O expossoma humano desvendando o

impacto do ambiente sobre a saúde:

promessa ou realidade?

RESUMO
Levando em consideração a natureza inovadora da abordagem do expossoma humano,
apresentamos o estado da arte dos estudos sobre expossoma, e discutimos os desafios e
perspectivas atuais nessa área. Foram realizadas diversas atividades de leitura e discussão pelo
grupo eXsat (Expossoma e Saúde do Trabalhador), com sistematização da literatura da área
publicada entre janeiro de 2005 e janeiro de 2017, disponíveis nas bases de dados PubMed e Web of
Science. O presente comentário traz uma análise da temática de forma a incentivar a disseminação
da abordagem do expossoma nos estudos da área de Saúde Pública.

DESCRITORES:
Poluentes Ambientais, efeitos adversos; Medição de Risco; Epidemiologia; Toxicologia; Saúde
Ambiental; Ciência da Exposição

ABSTRACT
Considering the innovative nature of the approach to human exposome, we present the state of the art
of studies on exposome, and discuss current challenges and perspectives in this area. Several reading
and discussion activities were conducted by the Expossoma e Saúde do Trabalhador (eXsat – Group
Exposome and Worker's Health), with systematization of the literature in the area published between
January 2005 and January 2017, available in the databases PubMed and Web of Science. This
comment brings a thematic analysis to encourage the dissemination of the exposome approach for
studies in the Public Health area.

DESCRIPTORS:
Environmental Pollutants, adverse effects; Risk Assessment; Epidemiology; Toxicology; Environmental
Health; Exposure Science

INTRODUÇÃO
O progresso no estudo da ciência da exposição iniciou-se com o interesse nas origens ambientais das
doenças humanas, o que trouxe avanços relevantes para a saúde pública e ocupacional 1 , 2 . Na
primeira metade do século 20, cientistas e engenheiros da área da saúde já possuíam instrumentos
de medição da exposição disponíveis, o que possibilitou iniciar a construção mais aprimorada das
relações de exposição-resposta para doenças ocupacionais. Como descreve Rappaport 1 (2011),
os trabalhos científicos nessa temática foram desenvolvidos primeiro em minas e fábricas e visavam
medir a poeira e os compostos químicos transportados pelo ar. Entre as décadas de 50 e 70,
iniciaram-se os estudos sobre poluentes urbanos, incluindo contaminantes da água e do ar. Enquanto
as primeiras técnicas de amostragem pessoal eram realizadas em locais de trabalho nos anos 60, na
década de 70, as primeiras leis americanas associadas à exposição foram criadas. Essas leis
estabeleceram a OSHA (Occupational Safety and Health Administration), para fixar e obrigar o
cumprimento dos limites de exposição no local de trabalho, e a EPA (Environmental Protection
Agency), para avaliar riscos e regular contaminantes na água e no ar. Apesar do imensurável
progresso que a criação dessas agências representou para a ciência da exposição, a criação dessas
duas agências resultou em uma separação entre os profissionais da área de exposição, e dividiu a
formação profissional e o delineamento de estudos dependendo da fonte de exposição, se
ocupacional ou ambiental 1 .

Considerando esse breve histórico, apesar dos avanços, a toxicologia ambiental e a ocupacional
começaram a ser tratadas como áreas independentes no que diz respeito ao direcionamento de
projetos e formação profissional e científica. Essa separação fomentou a realização de pesquisas que
envolviam, majoritariamente, químicos de importância regulatória, enquanto desencorajou a
descoberta de outras fontes de exposições que podem ser responsáveis pela maioria das doenças
1 . Muitas pesquisas existentes na área de epidemiologia ambiental lidam com dados secundários e

concentram investigações em exposições particulares que avaliam os efeitos da contaminação da

água, ar, dieta, estresse, diferentes estilos de vida ou tipos de infecção sobre desfechos em saúde.
Essas informações refletem a maneira histórica de se fazer ciência, como uma torta, na qual cada
grupo de pesquisadores trata de um pedaço. Essa divisão limitada da torta da ciência leva à
separação científica e confunde a definição de exposições ambientais.

A toxicologia moderna investiga uma grande variedade de perigos, tanto os antigos que continuam
necessitando de enfrentamento, quanto aqueles emergentes 3 . Para alcançar seus objetivos e
avançar no conhecimento, a área tem se apoiado em ferramentas ligadas ao genoma e à
toxicogenômica. A grande complexidade de rotas metabólicas, considerando a biologia da exposição,
deve ser estudada quando são investigadas as interações entre genes e meio ambiente. Durante o
ciclo de vida, os indivíduos estão expostos simultaneamente a uma grande variedade de fatores.
Todas as categorias desses fatores de exposição (exposição externa geral, exposição externa
específica e exposição interna) podem contribuir para o estabelecimento de doenças crônicas; por
isso, todos os fatores de risco de interesse deveriam ser investigados coletivamente, e não
individualmente 4 .

Para melhor conduzir os estudos nesta era de complexidade de realidades e avalanche de

informações, a toxicologia precisa de uma ligação mais próxima com muitas outras disciplinas, como a
epidemiologia e a bioinformática. É necessário atentar-se ao fato de que velhos perigos continuam na
lista de prioridades a serem estudadas e discutidas, como exposição a chumbo; todavia, diariamente,
moléculas são produzidas para satisfazer o conforto da sociedade moderna. Essas moléculas também
possuem um efeito biológico. Entre a descoberta de uma molécula e o estudo de sua toxicidade há
uma lacuna de tempo. Nesse período, a população pode apresentar desfechos em saúde antes que a
toxicidade da molécula seja comprovada e sua regulação, realizada.

A compreensão da extensão da diversidade genômica entre os seres humanos, o reconhecimento da

ligação entre fenótipos e doenças e a descoberta das exposições ambientais prejudiciais para a nossa
saúde são questões que continuam a ser enfrentadas pela ciência 5 . Nesse sentido, a
fragmentação da pesquisa epidemiológica simboliza um obstáculo na identificação das principais
exposições 4 . A utilização de modelos de risco inapropriados e a limitação atual nos instrumentos
de mensuração podem colaborar para que os principais fatores de risco ambientais permaneçam
desconhecidos, subestimados ou limitados, visto que as exposições que mais impactam na saúde
podem estar em sinergia com outras exposições ou fatores biológicos ou comportamentais 6 . Por
este motivo, os estudos baseados em epidemiologia molecular traduzem-se em uma importante
ferramenta para investigar os efeitos à saúde em várias circunstâncias de exposição em humanos. Os
bancos de bioespécimes são de extrema relevância para os estudos de marcadores biológicos
específicos de determinadas doenças. Já no campo da toxicogenômica, enzimas e seus genes
codificantes e o metabolismo de agentes exógenos são usados para investigar fatores ambientais da
exposição ao efeito, e a identificação do polimorfismo desses genes indica potenciais modificadores
da patogênese de doenças ambientais 3 .

O Conceito e o Método do Expossoma

Neste contexto, a necessidade de considerar diferentes exposições no mesmo delineamento

epidemiológico levou ao surgimento do conceito de expossoma. Esse termo foi desenvolvido por Wild
7
em 2005 e compreende a totalidade das exposições humanas durante toda a vida, desde o
momento da concepção até a morte. Miller e Jones 8 refinaram o conceito de expossoma como a
medida cumulativa de influências ambientais e respostas biológicas associadas, incluindo exposições
do ambiente, dieta, comportamento e processos endógenos, ao longo da vida. O expossoma está
alicerçado concomitantemente em três domínios. Os fatores internos são aqueles únicos dos
indivíduos, como fisiologia, idade, morfologia corporal e o genoma do indivíduo; os fatores externos
gerais incluem condição socioeconômica, fatores sociodemográficos e o local de residência; e os
fatores externos específicos englobam dieta, exposições ambientais e ocupacionais e estilo de vida,
entre outros 1 , 4 .

Uma visão coerente da exposição ambiental reconhece que os efeitos tóxicos são mediados por
químicos que alteram moléculas críticas, células e processos fisiológicos dentro do corpo. Portanto,
podemos considerar o ambiente como o ambiente químico interno do corpo e as exposições como as
quantidades de químicos biologicamente ativos neste ambiente interno 4 . Sob esse ponto de vista,
as exposições podem ter origem a partir de químicos (toxicantes) provenientes do ar, da água ou dos
alimentos, mas também inclui químicos produzidos por inflamação, estresse oxidativo, peroxidação
lipídica, inflamações, flora intestinal e outros processos naturais 4 , 9 , 10 . Esse ambiente
químico interno é dinâmico por causa de mudanças em fontes internas e externas, envelhecimento,
infecções, estilo de vida, estresse, fatores psicológicos e doenças preexistentes 10 , 11 .

Catalogações recentes mostram que humanos estão expostos a muitos estressores químicos ao
longo da vida. Por exemplo, por meio do US Toxic Substances Control Act, a EPA compilou 84.000
químicos aos quais existe risco de exposição. Foram identificados 3.600 toxicantes na Toxic
Exposome Database e outros 13.000 na Comparative Toxigenomics Database 12 . Rappaport et al.
13 relacionaram o risco de doenças crônicas com a concentração de 1.561 químicos no sangue,

derivados de dieta, poluentes, drogas ou endógenos. Desses químicos, apenas 300 têm sido
avaliados em estudos clínicos e epidemiológicos, o que indica a importância de expandir as pesquisas
para além do metabolismo endógeno, incluindo a atividade de vários químicos ativos. O estudo do
expossoma inclui análises de pequenas moléculas, produtos do metabolismo (exposições
endógenas); estressores não químicos, como radiação e clima; e exposição a misturas complexas,
como poluição do ar e da água. Fatores endógenos como estresse oxidativo, interação entre agentes
exógenos e o metabolismo, mecanismos de reparação do DNA e mutações também devem ser
considerados quando se pretende estudar o expossoma humano 14 - 16 .

Avaliar muitas exposições simultaneamente pode providenciar uma análise mais precisa do impacto
do ambiente sobre a saúde humana 6 . Para isso, a caracterização do expossoma pode seguir duas
estratégias: bottom-up e top-down. Na primeira, químicos de cada fonte externa de uma exposição
individual são selecionados e medidos em cada ponto do tempo. Na segunda, todos os químicos e
seus metabólitos são avaliados de acordo com o perfil e classes de toxicantes que causam doenças:
metais, eletrófilos reativos, disruptores endócrinos, moduladores de respostas imune e agentes que se
ligam a receptores celulares 4 , 10 , 17 , 18 . Considerando essas estratégias, Rappaport 1
propõe a aplicação de uma abordagem top-down baseada em biomonitoramento com amostragem de
sangue. Nesse caso, devido ao fato de as fontes e os níveis de exposição mudarem ao longo do
tempo, o expossoma pode ser caracterizado por análise das amostras de sangue obtidas em estágios
críticos da vida. Mais recentemente, o grupo de pesquisa do mesmo autor tem proposto esta
biomonitorização com a coleta de saliva total 19 .

A fim de sequenciar o expossoma, métodos de análises de dados de alta performance podem ser
usados para descobrir relações entre exposição, genoma e doenças de interesse, principalmente as
doenças crônicas de causas desconhecidas. Há evidências de que as variantes genéticas explicam
uma fração limitada – 10% a 30% – da variabilidade do risco de doenças crônicas 1 , 4 , o que
indica o papel expressivo das exposições ambientais e da interação entre fatores ambientais e
genéticos 20 . No contexto de doenças alérgicas, por exemplo, as pesquisas genéticas providenciam
insights sobre os mecanismos envolvidos em sua ocorrência. O mesmo raciocínio pode ser aplicado
em outros casos, como no da diabetes tipo II ou no da obesidade. Diversos fatores de risco
ambientais e de estilo de vida (urbanização, poluição do ar, exposição ocupacional, infecções virais,
fumo, dieta etc.) têm sido associados com o desenvolvimento de asma e doenças alérgicas, o que
revela a relevância de se considerar o conjunto das exposições na etiologia das doenças 6 .

Ao discutir e avaliar o conceito, é importante fazer a distinção entre a metodologia expossômica e o

fenômeno subjacente a ser medido 11 . O expossoma é uma compilação de exposições não
genéticas que influenciam a saúde humana. Seu estudo se dá pela metodologia expossômica, a qual
envolve a medição simultânea de uma série de biomarcadores 21 , possível pelos avanços ocorridos
nas ciências laboratoriais. Atualmente, a interpretação simultânea de milhares de compostos
individuais, como metabólitos, proteínas, lipídios e transcritos, é uma realidade. As tecnologias de alto
desempenho como as omics (metabolômica, proteômica, adutômica, transcriptômica, lipidômica etc.),
aliadas aos dispositivos de avaliação de exposição a poluentes, e os questionários de avaliação de
exposição passada e estilo de vida compõem a mensuração das três dimensões anteriormente
descritas do expossoma: interna, externa geral e externa específica. O uso dessas tecnologias em
delineamentos epidemiológicos longitudinais e com processamento potente de grandes bancos de
dados pode levar a conclusões de forma mais rápida que nos estudos de grupos isolados 22 .
Modelos estatísticos que permitam a integração das informações obtidas poderão aprimorar os
estudos de avaliação de risco, contribuir com a prevenção de doenças e gerar diagnósticos precisos e
personalizados para a medicina 23 .

O que tem sido Desenvolvido nos Estudos do Expossoma?

Alguns leitores podem considerar o conceito de expossoma desanimador, principalmente pela ideia de
medir todas as exposições às quais um indivíduo tenha sido submetido ao longo da vida e predizer
seu impacto na saúde; todavia, grandes estudos de coorte já têm sido conduzidos no mundo
considerando os princípios do expossoma. Tais estudos têm aumentado a acurácia de associações
estimadas entre exposições, efeitos e condições à saúde 24 . O National Institute of Environmental
Health Sciences (NIEHS) tem financiado o conceito de expossoma, suportando estudos que têm sido
definidos como exposomic in nature 18 . O instituto traçou o objetivo de transformar a ciência da
exposição e tem identificado a aplicação do conceito de expossoma em seus estudos como uma
estratégia. Ele planeja avançar na caracterização da avaliação da exposição ambiental, tanto em
níveis individuais, quanto populacionais, por meio de ferramentas e tecnologias de medições em
multiescala. O instituto fundou o projeto Hercules (Health and Exposome Research Center:
Understanding Lifetime Exposures), com o objetivo de entender as exposições ao longo da vida, com
sede na Emory University (Atlanta, EUA) e colaboração de universidades como Berkeley e Harvard
6 , 18
.

Na Europa, diversos projetos que consideram abordagens expossômicas estão em andamento. O

EXPOsOMICS é um projeto de pesquisa, liderado pelo Imperial College (Londres); o HELIX (The
Human Early-Life Exposome) está principalmente alocado no Instituto de Salud Global de Barcelona;
e o HEALS (Health and Environment-wide Associations based on Large population Surveys) tem
coordenação conjunta de pesquisadores da França e da Grécia. Todos são fortemente financiados
pela União Europeia e compostos por institutos de pesquisas de vários países.

CONSIDERAÇÕES FINAIS
Em resumo, o expossoma é uma realidade em pleno curso e não mais uma promessa. O uso conjunto
de ferramentas de epidemiologia, bioinformática e toxicologia pode promover o avanço do
conhecimento das causas de desfechos em saúde pública para as quais o sequenciamento genômico
não esclareceu por completo. Pesquisas da área de saúde pública deverão, cada vez mais, incluir tais
ferramentas nos estudos de suas coortes populacionais. Havendo sucesso na caracterização do
expossoma, determinantes genéticos e ambientais de doenças poderão ser avaliados
concomitantemente no mesmo estudo, em que interações entre gene e ambiente são examinadas 6
, 18 . Por isso, o expossoma representa uma mudança de paradigma do conceito de fazer ciência,
saindo do binômio exposição única – desfecho para o reconhecimento definitivo de que a saúde é
impactada por múltiplas exposições. Com a metodologia expossômica disponível, tal reconhecimento
pode ser concretizado em novos delineamentos de estudos 12 . Essa proposta poderá resolver o
impasse antigo do que é nature (herdado) e do que é nurture (adquirido) 4 .

Devemos considerar que o conceito do expossoma encontra-se em plena adolescência, com 13 anos
de idade, desde que Christopher Wild o cunhou, em 2005. Assim, para o avanço das pesquisas
expossômicas, as quais integram múltiplas áreas científicas, há os desafios da obtenção de vultuosos
financiamentos; da integração de conhecimento, o que determina o trabalho de grandes grupos de
pesquisa; e da análise de grandes bancos de dados, assunto transversal a diversas áreas do saber,
como a estatística, ciência da computação, biomedicina, epidemiologia e saúde pública 3 , 12 ,
25 . As dificuldades no campo da bioinformática são muitas porque as variáveis podem estar

altamente correlacionadas e sempre há riscos de correlações espúrias 12 . Não basta obter os

dados e realizar as correlações. Os dados precisam tornar-se informação confiável e a epidemiologia
tem papel fundamental nesse ponto. Apesar de todos os desafios discutidos, as pesquisas sobre
expossoma são uma realidade em andamento, e deverão incluir o treinamento de um novo corpo de
cientistas, os quais deverão estar conscientes da necessidade de uma formação transdisciplinar 12 .
Tais líderes na área do expossoma humano deverão servir de ponte entre os múltiplos campos da
investigação e trabalhar em consórcios ou times com capacidades científicas que se complementam
e, consequentemente, avançam nas respostas que a ciência busca. Com isso, espera-se uma nova
geração de pesquisadores, principalmente biomédicos, epidemiologistas e cientistas da exposição e
da computação, além de programas de pesquisa inovadores e transcontinentais. O expossoma abre
uma nova era para pensar e trabalhar a ciência.

Financiamento: Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp – Processos

2014/20945-2, 2015/21253-0, 2016/11087-8, 2016/07457-4, 2017/14392-9, 2017/15797-2) e
Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (Capes – Processo 441996/2014-0).

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Datas de Publicação
» Publicação nesta coleção » Data do Fascículo
31 Jan 2019 2019

Histórico
» Recebido » Aceito
05 Jan 2018 21 Fev 2018

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