Moléculas de Superficie de Los LT

MOLCULAS DE
SUPERFICIE DE
LOS LINFOCITOS
T
Dr. Francisco Baca Dejo
INTRODUCCIN
Protenas de superficie de los linfocitos T implicadas
en la deteccin de antgenos y en la transmisin de la
seal al interior de dicha clula, haciendo especial
hincapi en el receptor clonotpico (especfico).
El receptor clonotpico para antgeno de las clulas T
(TCR) no existe versin secretada, sino que siempre
va unido a membrana, reconoce al antgeno de modo
restringido por el haplotipo MHC propio.
Su organizacin genmica y su modo de generar
diversidad son muy parecidos a los de los genes de
las inmunoglobulinas.
INTRODUCCIN
El receptor de los linfocitos T se presenta como
heterodmeros, que pueden ser de dos tipos:
el TCR-2 est compuesto por una cadena y
otra
el TCR-1 est compuesto por una cadena y
otra .
En ambos casos, el TCR est asociado a un
complejo de protenas de membrana,
denominado CD3 que es el encargado de
transducir la seal al interior celular.
Glicoprotena Bsica o Neutra

40-45 kDa
Glicoprotena Acida
40-50 kDa
ESTRUCTURA DEL TCR

An no se han logrado anlisis
cristalogrficos por rayos X del TCR
completo (aunque s de la cadena
b), por lo que slo se "sospecha" su
estructura en funcin de la
secuencia de aminocidos y su
parecido con las inmunoglobulinas.
ESTRUCTURA DEL TCR
El TCR-2 ( )
Formado por dos cadenas
polipeptdicas distintas, asociadas con
cadenas polisacardicas.
Cada polipptido posee dos dominios
globulares de tipo inmunoglobulina (es
decir, unos 110 aminocidos cada
dominio, con el caracterstico bucle de
Ig formado por la unin por puentes
disulfuro de dos cistenas separadas
60-70 aminocidos):
El TCR-2 ( )
Cadena (49 kDa): Consta de un dominio
amino-terminal variable (Va ), un dominio
proximal constante (Ca ), un segmento
transmembranal de unos 20 aminocidos, con
abundantes cargas positivas, y una cola
citoplsmica en el extremo carboxi-terminal.
Cadena (43 kDa): dominio amino-terminal
distal, variable (Vb ), dominio proximal
constante (Cb ), segmento transmembranal
cargado positivamente, de unos 20
aminocidos, y cola citoplsmica en el extremo
carboxi-terminal.
El TCR-2 ( )
Las dos cadenas estn unidas por
puentes disulfuro, en una secuencia
cercana a la membrana.
Sus respectivos segmentos
transmembranales contienen
aminocidos cargados positivamente.
Las cadenas no son inestables debido a
las cargas negativas de las cadenas
asociadas del CD3.
El TCR-2 ( )
En cada dominio variable (V , V )
existen tres regiones hipervariables
que tambin reciben el nombre (como
en el caso de las Ig) de regiones
determinantes de complementariedad
(CDR).
El TCR se parece, pues, a un brazo Fab de
anticuerpo que estuviera unido a membrana, si
bien diferencias entre las respectivas zonas de
transicin entre los dominios V y C sugieren que el
TCR es una estructura ms rgida.
El TCR-1 ()
Parecido al TCR-2, aunque se han
detectado varias formas diferentes,
algunas unidas intercaternariamente
por puentes disulfuro, y otras no.
En humanos, las clulas T dotadas de
TCR de tipo son poco abundantes
en circulacin, pero en cambio son las
predominantes en el epitelio intestinal.
En el ratn se encuentran clulas
en la piel (no as en humanos), en tero
y en la lengua.
EL COMPLEJO RECEPTOR
TCR-CD3
El TCR se asocia no covalentemente a una serie de

protenas que constituyen el marcador de clulas T
conocido como CD3, y que est implicado en la
transduccin de seal al interior del linfocito T.
El CD3 es un complejo de cinco tipos de cadenas
polipeptdicas invariantes, que se asocian de dos
en dos, formando tres clases de dmeros:
heterodmero
heterodmero
homodmero (a veces sustituido por el
heterodmero o el homodmero ).
TCR-CD3
El complejo TCR-CD3 se puede considerar formado

por cuatro tipos de dmeros:
el heterodmero TCR clonotpico ( o ), que es el
que reconoce el pptido procesado junto con el MHC
tres tipos de dmeros invariantes del CD3, que se
requieren para:
a. La expresin adecuada del TCR (se necesitan para
que TCR llegue a la membrana citoplsmica).
b. Estabilizar al TCR: las cargas negativas de la
porcin transmembranal de cadenas del CD3
equilibran las cargas positivas de las cadenas del
TCR, estabilizando el complejo.
c. Para la transduccin intracelular de la seal que
supone la unin TCR-pptido-MHC.
TCR-CD3
Las cadenas , y del CD3

pertenecen a la superfamilia de las
inmunoglobulinas, y cada una de ellas
posee un solo dominio extracelular
globular de tipo Ig estabilizado por un
puente disulfuro.
A ello sigue un segmento
transmembrana con carga neta
negativa, y finalmente un dominio
citoplsmico de unos 40 aminocidos.
TCR-CD3
Las cadenas y son distintas a

las anteriores; poseen un
segmento extracelular muy corto
(slo 9 aminocidos), una regin
transmembrana con carga neta
negativa y una cola citoplsmica
larga (de 113 aa. en el caso de y
de 155 aa. en el caso de ).
MOLCULAS DE MEMBRANA
ACCESORIAS
La clula T madura cuenta con varias
molculas accesorias de membrana,
con funciones de:
adhesin a la clula presentadora
de antgeno o a la clula diana,
reforzando la interaccin;
(varias de ellas) transduccin de
seales desde el TCR al citoplasma.
ACCESORIAS
CD4: glucoprotena monomrica de 55
kDa, con 4 dominios extracelulares de
tipo Ig (D1, D2, D3 Y D4), regin
transmembrana y larga cola
citoplsmica en la que existen tres
serinas fosforilables. Cumple funciones
de adhesin y co-sealizacin: se une
al dominio proximal 2 del MHC-II de
las clulas presentadoras de antgeno.
Su presencia suele conferir al linfocito T
papeles de clula coadyuvante (T H).
ACCESORIAS
CD8: heterodmero las dos cadenas
unidas por puente disulfuro. Cada cadena
tiene de 30 a 38 kDa y un solo dominio
extracelular de tipo Ig, una regin
transmembrana y cola citoplsmica de 25
a 27 aa, varios de ellos susceptibles de
ser fosforilados. Cumple papeles de
adhesin y co-sealizacin al unirse al
dominio 3 de la MHC-I de las clulas
diana. Su existencia en los linfocitos suele
caracterizar a las clulas T matadoras
(citotxicas, TC).
ACCESORIAS
En su papel como molculas de adhesin,
las CD4 y CD8 incrementan unas 100
veces la avidez de la interaccin entre el
TCR y el complejo {pptido-MHC}.
En su papel como correceptores (cosealizadores) se piensa que actan
detectando el cambio del TCR cuando se
une al complejo pptido: MHC, y
facilitando una seal al interior celular, a
travs de sus dominios citoplsmicos, que
estn asociados a Lck, una proten-quinasa
de tirosina.
ACCESORIAS
CD2: se une a LFA-3 (tambin
conocida como CD58).
LFA-1 (=CD11a/CD18): se une a
ICAM-1
CD45R: se une a CD22
CD28 (de TH) se une a la molcula B7
de la clula presentadora de
antgeno, suministrando una segunda
seal que se requiere para la
activacin del linfocito T coadyuvante
INTERACCIN TCRANTGENO
Se piensa que en principio, el primer contacto entre la
clula T y la clula presentadora o clula diana se
produce por molculas de adhesin mutuamente
interactuantes, y entonces el TCR del linfocito T puede
"rastrear" la superficie de la membrana de la clula
que tiene enfrente en busca de complejos especficos
{pptido-MHC}. A su vez, cuando se ha efectuado el
contacto ternario TCR-pptido-MHC se induce un
incremento transitorio en las molculas de adhesin
(CD2, LFA-1) que permite un contacto ms estrecho y
ms prolongado, durante el cual la clula T ejecuta su
papel (liberar ciertas citoquinas en el caso de la T H y
excretar sustancias citolticas en el de la T C).
Finalmente, la clula T se desliga de la clula
presentadora o de la clula diana.
Modelo hipottico de
interaccin TCR-pptido-MHC
Se sospecha que CDR1 y CDR2
deben contactar con MHC,
probablemente interactuando con
las dos hlices en , y CDR3 debe
hacerlo con la porcin hidrfila de
los pptidos.
Es decir, la variabilidad del TCR
complementa la variabilidad del
complejo MHC-pptido.
Modelo hipottico de
interaccin TCR-pptido-MHC
En cuanto al MHC, el sitio de unin
al antgeno (que algunos llaman
desetopo) reside en el surco que
queda entre las dos -hlices.
El pptido (que como estudiamos,
suele ser anfiptico), mostrara su
lado hidrfobo (el agretopo) al
surco del MHC, mientras que por su
porcin hidrfila (epitopo) se unira
con el paratopo del TCR.
MADURACIN DE LAS
CLULAS T
MADURACIN DE LAS
CLULAS T
SELECCIN POSITIVA Y
NEGATIVA
SELECCIN POSITIVA Y
NEGATIVA
SELECCIN POSITIVA Y
NEGATIVA
Rutas de sealizacin
intracelular
La seal coestimulatoria
La seal coestimulatoria
Anergia Clonal
La anergia clonal es la incapacidad
proliferativa de un linfocito tras un
contacto con el complejo pptidoMHC, y se debe a la carencia de la
seal coestimulatoria proporcionada
por la interaccin entre CD28 del
linfocito TH y B7 de la APC. No se
trata de una mera no-respuesta
pasiva, sino que la anergia es un
estado activo de no proliferacin
Anergia Clonal
Clulas T vrgenes
Linfocitos T efectores
Linfocitos T de memoria
Linfocitos T de memoria
Glicoprotena Bsica o Neutra

40-45 kDa
Glicoprotena Acida
40-50 kDa
Estructura esquemtica del receptor linfocitario T. El receptor TCR est formado por
dos cadenas polipeptdicas covalentemente unidas entre s por puentes disulfuro. Los
receptores TCR2 presentan cadenas y, los TCR1 cadenas y . En cada una de las cadenas
y (o /), existe un dominio variable aminoterminal y un dominio constante carboxiterminal, de
manera similar a lo que ocurre en las cadenas pesadas y livianas del receptor linfocitario B (BCR).

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ESTRUCTURA DEL TCR

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El complejo TCR-CD3 se puede considerar formado

Las cadenas , y del CD3

Las cadenas y son distintas a

Glicoprotena Bsica o Neutra

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