Inmunodeficiencias

primarias y secundarias
¿Qué es?

• La inmunodeficiencia constituye un heterogéneo

síndrome condicionado por el desarrollo
patológico de la función defensiva del sistema
inmune
PRIMARIAS

Representan un conjunto de enfermedades asociadas a defectos

genéticos congénitos.

Estos defectos moleculares son los causantes de un anormal

comportamiento de nuestro sistema inmune, produciéndose
infecciones repetitivas por bacterias extracelulares, intracelulares,
virus, hongos e incluso una alta incidencia de neoplasias.
SECUNDARIAS

Enfermedades como la diabetes, la

cirrosis o la insuficiencia renal
Condiciones fisiológicas como la avanzada presentan alteraciones en
edad, el estrés y el embarazo la función neutrofílica, en el
conllevan cierto grado de complemento o en la inmunidad
inmunodeficiencia asociada. celular o humoral, objetivándose en
estos pacientes mayor incidencia de
infecciones.
IDP

Congénitas y hereditarias, y
se definen como un defecto
o conjunto de defectos
moleculares que provocan la
incapacidad de respuesta de
nuestro sistema defensivo
ante la presencia de
microorganismos patógenos.

Clásicamente se las
clasificaba en simples o
combinadas para definir si
este defecto molecular era
único o múltiple.
 Clasificación de inmunodeficiencias

1. Inmunodeficiencias combinadas
de células T y de células B
• Se definen en este grupo aquellas
alteraciones que presentan defectos
moleculares que afectan a los linfocitos T,
a los linfocitos B o a ambos.
Inmunodeficiencias combinadas severas.

Representan un conjunto de b) Deficiencias de linfocitos T y linfocitos B. En el

defectos moleculares que a) Deficiencia de linfocitos T. En las
primeras fases de la diferenciación
segundo grupo de defectos dentro de las SCID se
incluyen los defectos en la enzima adenosín

impiden la correcta
deaminasa (ADA), defectos en las recombinasas
aparecen alteraciones en la cadena γ del (RAG1 y RAG2) y en el gen Artemis y la disgénesis
receptor de IL-2 y en la enzima quinasa reticular. El defecto en ADA se debe a una mutación
diferenciación de las células Jak3. En una segunda fase de esta
diferenciación existen deficiencias en el
en un gen que se encuentra en el cromosoma 20. Es
una de las más frecuentes, constituyendo cerca del
del sistema inmunológico en receptor de IL-7, con alteraciones en 10-15% de las SCID. La ausencia de esta enzima
provoca la acumulación de productos tóxicos
estadios de maduración más terminal, en
sus órganos primarios, como la expresión del CD45 y del CD3.
metabólicos (metil-adenosina, adenosina) dentro de
los linfocitos, lo que ocasiona su muerte o la

son el timo y la médula ósea

incapacidad de proliferar ante señales de activación.
2. Deficiencias predominantemente de
anticuerpos

Se definen por la ausencia

parcial o total de uno o más
tipos de inmunoglobulinas
(hipogammaglobulinemias y
agammaglobulinemias de los • Agammaglobulinemia de Bruton
diferentes isotipos). • Los enfermos carecen de células B en sangre, médula ósea o ganglios
linfáticos, manifiestan hipogammaglobulinemia severa de todas las
inmunoglobulinas, estando los linfocitos T normales. Se manifiesta por
infecciones recurrentes por bacterias piógenas (Streptococcus
pneumoniae, Haemophilus influenzae).
6 grupos las 23
inmunodeficiencias que
componen este apartado.
Inmunodeficiencia común variable.

• El segundo grupo está compuesto por la inmunodeficiencia común

variable (CVID), las deficiencias en ICOS, CD19 y el síndrome
linfoproliferativo asociado al cromosoma X, estando también este
último incluido en el grupo de enfermedades con disregulación
inmune
• hipogammaglobulinemia adquirida debido a que en su génesis intervienen
factores ambientales y genéticos. Los tratamientos con sales de oro o
hidantoína, y la infección por algunos virus puede contribuir a su aparición
en individuos con un fondo genético permisivo.

• Genes implicados: (TACI, BAFFR, Msh5)

 Deficiencias de IgG e IgA.
Síndrome de hiper-IgM.

Deficiencias con reducción en

IgG e IgA, con o sin hiper-IgM,
pero con un número normal de
células B en sangre

• la mitad de los pacientes presentan anticuerpos IgG anti-IgA. Esto provoca una ausencia
total de IgA en sangre y mucosas, produciéndose como consecuencia infecciones de los
tractos respiratorio, gastrointestinal y genitourinario. Esta enfermedad también presenta
un aumento en la incidencia de neoplasias, y con frecuencia, de enfermedades
autoinmunes
Deficiencia de IgA. El cuarto
grupo lo constituyen las
deficiencias en isotipo o en
cadena ligera con números
normales de linfocitos B.
 Los dos últimos grupos
incluirían la deficiencia
específica de anticuerpos
con concentraciones
normales de
inmunoglobulinas y números
normales de linfocitos B, y
la hipogammaglobulinemia
transicional de los niños,
con números normales de
linfocitos B. Ambas son de
herencia y mecanismo
desconocidos
SÍNDROMES

• Síndrome de Wiskott-Aldrich. Se debe a diferentes mutaciones

encontradas en el gen WASP, que codifica una proteína
imprescindible para el adecuado funcionamiento de los linfocitos y
las plaquetas.
• Defectos en la reparación del ADN. Dentro de los defectos en la
reparación del ADN tenemos la ataxia telangiectasia, la
enfermedad ataxia telangiectasia like, el síndrome de Nijmegen y
el síndrome de Bloom
SÍNDROME DE NIJMEGEN

• Es parecido a la ataxia telangiectasia, pero los enfermos no

manifiestan ni ataxias ni telangiectasias; es más grave y suele
llevar asociada la aparición de linfomas. Los pacientes pueden
presentar microcefalia progresiva con pérdida de las habilidades
cognoscitivas e infecciones pulmonares recurrentes
SÍNDROME DE BLOOM

• Se debe a la alteración en una helicasa (gen BLM) necesaria para

la separación de las hebras de ADN, por cuya consecuencia no se
produce la replicación. Lo enfermos manifiestan rostros
particularmente alargados, nariz prominente y eritema, con
placas eritematosas con descamación fina en las mejillas. Tienen
retraso en el crecimiento, con estatura baja, delgadez y huesos
finos.
Síndrome de Di George

Este defecto provoca

una aplasia o hipoplasia
se produce una
severa del desarrollo
mutación del factor de
del timo y de las
transcripción TBX1 que
glándulas paratiroides,
conlleva una alteración
de tal manera que se
en el desarrollo
manifiesta una
embrionario de la
depleción de linfocitos
tercera y cuarta bolsas
T en sangre, mientras
faríngeas.
los B permanecen
normales.
ENFERMEDADES DISREGULADORAS INMUNES

• Se definen como inmunodeficiencias secundarias a alteraciones en

la regulación del sistema inmune. En este grupo se incluyen las IDP
que presentan como rasgo dominante manifestaciones
autoinmunes6,22.
• Las enfermedades inmunodisreguladoras se han clasificado en 4
grupos principales
Inmunodeficiencias con hipopigmentación.

• Inmunodeficiencias con hipopigmentación.

• El síndrome de Chediak, quizás el más conocido, es también la deficiencia

de Lyst, gen que codifica para una proteína que provoca una alteración en
el tráfico lisosomal. Afecta a neutrófilos y a melanocitos, en los cuales se
producen gránulos lisosomales grandes, incapaces de fusionarse con los
fagosomas
Síndrome linfoproliferativo ligado al
cromosoma X.

Síndrome Las alteraciones de ambas están

linfoproliferativo ligadas al cromosoma X, y se

diferencian en el gen afectado:
XLP1 presenta un defecto en
Los portadores de esta
ligado al SH2D1A, una proteína adaptadora
que regula señales intracelulares,
inmunodeficiencia presentan una
respuesta inmune inadecuada a la

cromosoma X
infección por el VEB.
y el XLP2 afecta al gen XIAP, que
codifica para un inhibidor de la

(XLP1 y XLP2) apoptosis.

Síndromes con autoinmunidad.

Las ALPS son una de las IDP de este grupo más estudiadas,
ya que se caracterizan por una disregulación del
funcionamiento del sistema que provoca la ejecución
efectiva de la apoptosis (muerte celular programada).
Síndrome hemofagocítico familiar con
linfohistiocitosis.

Incluye tres
deficiencias
autosómicas
recesivas: la
deficiencia en
perforina, la
deficiencia en Munc
13 y la deficiencia
en sintaxina 11.
DEFECTOS CONGÉNITOS EN EL NÚMERO O FUNCIÓN
DE LOS FAGOCITOS O AMBAS ANOMALÍAS

En este grupo se incluyen pacientes

que presentan alteraciones en la
adecuada capacidad por parte de los
granulocitos, macrófagos y fagocitos
en general de adherirse, extravasarse,
migrar a los tejidos inflamados y
atacar los patógenos, tanto
intracelulares como extracelulares.
 Son trastornos raros que
presentan infecciones graves en
piel, pulmones, hígado y
huesos. Como consecuencia
presentan esplenomegalia,
hepatomegalia y
linfadenopatías, con aumento
del sistema retículo-endotelial
y de los ganglios linfoides
Enfermedad granulomatosa crónica

Está causada por mutaciones en los

genes que codifican para cualquiera
incapacidad de producir especies de las 4 subunidades que conforman a
oxidantes por parte de neutrófilos y la enzima NADPH oxidasa. Esta
macrófagos. mutación genética se presenta tanto
ligada al cromosoma X, como
autosómica recesiva.

Estas células son incapaces

de eliminar los
microorganismos
fagocitados, acumulándose
en el citoplasma formando
granulomas cutáneos
 El tratamiento más
sencillo consiste en
antibióticos de amplio
espectro para mejorar la
vida de los enfermos.

En casos muy graves

se están utilizando
El trasplante
terapias con IFNγ
alogénico de
intentando
medula ósea podría
restablecer el
ser la cura para esta
citocromo
inmunodeficiencia
citoplasmástico y su
función oxidativa.
Defectos en las moléculas de adhesión.

• Se caracterizan porque se produce la incapacidad por parte de los

leucocitos de adherirse y extravasarse a través de endotelios
inflamados hacia los focos de infección.
• En estos pacientes se producen infecciones por bacterias piógenas y hongos
• Casos severos: la enfermedad se manifiesta en los primeros meses
de vida, con retraso en la caída del cordón umbilical. Además,
estos enfermos tienen con frecuencia celulitis, periodontitis,
neumonías y sepsis
Tipo 1

• presenta mutaciones que afectan al gen que codifica para la

integrina CD18 (β2)
• interviene en las interacciones de leucocitos con el endotelio y en la
opsonización de inmunocomplejos
• La función de células fagocíticas y linfocitos citotóxicos (T y NK)
está alterada
Tipo 2

Se debe a la alteración alteración en el proceso de

en los neutrófilos en la rodamiento, imprescindible para
su extravasación a los tejidos
expresión de la inflamados, y es consecuencia de
la alteración molecular en las
molécula sialilLewis X, enzimas involucradas en la síntesis
de GDP-mucosa (fucosilación)
ligando de la E-selectina mediante el transportador
del endotelio vascular específico GDP-mucosa
Tipo 3

Es una alteración
en la cascada de
transducción
para la
activación de las
integrinas (β1-3)
en leucocitos.
6. Defectos en la inmunidad innata

Deficiencia
en IRAK-4

Displasia
ectodérmica
anhidrótica.
DESÓRDENES AUTOINFLAMATORIOS

Mutaciones genéticas que

provocan fiebres recurrentes
y urticarias hereditarias, con
alteraciones que afectan
principalmente a los
polimorfonucleados,
monocitos y, en el caso de la
enfermedad inflamatoria
multisistémica en neonatos,
afectaba también a los
condrocitos
Fiebre mediterránea familiar

• enfermedad genética caracterizada por episodios recurrentes de

fiebre que se pueden acompañar de dolor abdominal y torácico,
así como de dolor e inflamación articular.
• Afecta a personas con ancestros procedentes de la cuenca del Mediterráneo
y de Oriente Medio, incluyendo judíos (especialmente sefardíes), turcos,
árabes y armenios.
DEFICIENCIAS EN EL COMPLEMENTO

• Son bastante infrecuentes, representando el 1-2% de las IDP. En la

última revisión se incluyeron nuevas deficiencias sumando ya 23
IDP del complemento conocidas. Son todas autosómicas recesivas,
excepto el defecto en properdina, que está ligada al cromosoma
X.
• Se han descrito tres grandes grupos: el primero incluiría los
déficits genéticos de los componentes de la vía clásica y/o
alternativa, el segundo los déficits de los componentes terminales
y el tercero los déficits de las proteínas reguladoras del
complemento, solubles y unidas a las membranas.
Inmunodeficiencias
secundarias
• Existen múltiples condiciones que de forma secundaria afectan al
funcionamiento del sistema inmune, produciendo, de forma
similar al de las IDP, un cuadro clínico caracterizado por aumento
de la incidencia y gravedad de las infecciones
Condiciones fisiológicas

Diversos factores coexisten favoreciendo

cierto grado de inmunodepresión en los
ancianos: con la edad disminuyen y se
deterioran los mecanismos inespecíficos de
defensa (tales como la piel o la secreción de
las mucosas), disminuye la función
fagocítica, la capacidad funcional de las
células T y el título de anticuerpos
específicos
Diversos estados cotidianos
de estrés se relacionan
típicamente con mayor
incidencia de infecciones
respiratorias o
reactivaciones herpéticas,
habiéndose demostrado en
estas situaciones
disminución de la actividad
NK, así como de la
respuesta linfocítica a
mitógenos
Condiciones patológicas

• Enfermedades endocrinológicas
• pacientes diabéticos los niveles elevados de glucemia se correlacionan con la
disfunción neutrofílica encontrada
• Alteraciones inmunológicas
• han sido descritas en los estados de malnutrición: disminución de células T,
aumento de NK, niveles de inmunoglobulinas normales, o incluso elevados, con
respuestas serológicas específicas disminuidas disminución de IL-2, etc.
• Enfermedades digestivas
• La patogenia es compleja con factores físicos como el shunt portal, que reduce
la capacidad de las células de Kupffer para eliminar partículas opsonizadas,
añadiéndose la hipocomplementemia presente en estos pacientes y la
traslocación bacteriana, manteniendo e intensificando un estado inflamatorio
sistémico
• Enfermedades renales
• La uremia se asocia a la inducción de alteraciones del sistema
inmunológico, así como la introducción del tratamiento sustitutivo con
exposición a membranas de diálisis.
• relacionado con los altos niveles de glucocorticoides endógenos existentes
• Alteraciones hematológicas
• bazo constituye aproximadamente el 25% de toda la capacidad fagocítica
del organismo (lugar de interacción entre células presentadoras de
antígeno, células T y células B y aclaramiento de partículas pobremente
opsonizadas)
Enfermedades autoinmunes La autoinmunidad conlleva la existencia de una
• descenso en la producción de interleuquinas (IL-2 e IFNγ), alteración del sistema inmunitario que
linfopenia CD4, disminución de células NK, neutropenia y constituye una inmunodeficiencia. Además, los
disfunción fagocítica, existencia de autoanticuerpos IgM
contra células T y déficit de complemento, entre otras tratamientos empleados alteran todavía más las
respuestas inmunes frente a microorganismos.
Tumores Pacientes afectos de leucemia
• En los linfomas Hodgkin existe una linfática crónica se observa una
alteración generalizada de la inmunidad marcada hipogammaglobulinemia,
dependiente de células T41, que puede
persistir hasta 10 años después de la
autoanticuerpos anticélulas B,
remisión, lo cual apoya la teoría de la disminución de actividad del
existencia de una inmunodepresión previa al complemento y disfunción de
desarrollo de la enfermedad. células NK, así como de la
citotoxicidad dependiente de
anticuerpos
• Infecciones
• VIH
• Inmunidad celular inducida por el virus de la gripe, que infecta
directamente las células T y las células dendríticas.
• Infección por citomegalovirus produce una disminución de la secreción de
INFγ durante la fase aguda de la enfermedad
FÁRMACOS

Los tratamientos Cocorticoides: su

farmacológicos tienen la administración produce
intención expresa de disminución de la
disminuir la actividad capacidad fagocítica de
inmunitaria, como es el neutrófilos y monocitos,
caso de los descenso de los
inmunosupresores en el leucocitos totales,
tratamiento de las inhibición de la
enfermedades activación linfocitaria
autoinmunes, o los dosis-dependiente, así
inmunomoduladores en como supresión de la
el tratamiento y producción de
prevención de los anticuerpos por las
rechazos postrasplante. células B
 Otros fármacos de La alteración del sistema
marcado efecto inmunológico producida
inmunosupresor son por el empleo de
metotrexato, inmunosupresores
ciclosporina, azatioprina también se ha asociado a
o ciclofosfamida, de uso la mayor incidencia de
extendido para el neoplasias en los
control de numerosas enfermos
enfermedades inmunosuprimidos, como
autoinmunes como por ejemplo los tumores
lupus, artritis de la piel en pacientes
reumatoide o vasculitis trasplantados de
sistémicas corazón.
Traumatismos

Se observan distintas alteraciones

inmunológicas, probablemente
derivadas de la secreción masiva de
citoquinas inflamatorias (IL-1, TNF)
y la activación del sistema
monocito-macrófago por los
productos de necrosis tisular:

linfopenia, disminución de CD4 e

inversión de la ratio CD4/CD8,
disminución de actividad NK, menor
expresión de receptores MHC II,
aumento PgE2, disminución de
quimiotaxis y fagocitosis, así como
de la expresión de integrinas.
Exposiciones ambientales

• Las radiaciones ionizantes (rayos X y radiación gamma) afectan a

las células del sistema inmune
• impidiendo la división celular, y por lo tanto, produciendo un descenso de
linfocitos circulantes en sangre
• El tracto gastrointestinal y la piel se ven afectados por la radiotoxicidad,
favoreciendo las infecciones al romperse las barreras naturales de defensa.
Productos químicos nocivos (funcionamiento
sistema Inmune)

• Hidrocarburos policíclicos aromáticos (disminuyen la citotoxicidad

T y la producción de anticuerpos), pesticidas (producen
linfopenia, atrofia tímica, reducen la citotoxicidad y la producción
de anticuerpos), metales pesados (producen mielosupresión y
linfopenia, reducen la actividad NK), etanol (reduce la
quimiotaxis, la producción de anticuerpos y la citotoxicidad) y
dióxido de nitrógeno ambiental (disminuye la actividad
macrofágica alveolar).