ZGRF1

šablon Wikimedia

ZGRF1 jest protein koji je kod ljudi kodiran genom ZGRF1 od 236.6 kDa sa hromosoma 4.[5] ZGRF1 genski proizvod nalazi se na ćelijskom jedrru i podstiče popravak DNK, stimulirajući homolognu rekombinaciju.[6] Ovaj gen pokazuje relativno nisku ekspresiju u većini ljudskih tkiva, sa povećanom ekspresijom u situacijama hemijske zavisnosti. ZGRF1 je ortologan za skoro sva carstva eukariota. Funkcionalni domeni ovog proteina povezuju ga sa nizom helikaza, od kojih su najznačajniji domeni AAA_12 i AAA_11.

ZGRF1
Identifikatori
AliasiZGRF1
Vanjski ID-jeviMGI: 1918893 HomoloGene: 34708 GeneCards: ZGRF1
Lokacija gena (čovjek)
Hromosom 4 (čovjek)
Hrom.Hromosom 4 (čovjek)[1]
Hromosom 4 (čovjek)
Genomska lokacija za ZGRF1
Genomska lokacija za ZGRF1
Bend4q25Početak112,539,333 bp[1]
Kraj112,636,995 bp[1]
Lokacija gena (miš)
Hromosom 3 (miš)
Hrom.Hromosom 3 (miš)[2]
Hromosom 3 (miš)
Genomska lokacija za ZGRF1
Genomska lokacija za ZGRF1
Bend3|3 G2Početak127,347,138 bp[2]
Kraj127,411,672 bp[2]
Ortolozi
VrsteČovjekMiš
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNK)

NM_001099776
NM_018392
NM_138698
NM_001350397

NM_197997

RefSeq (bjelančevina)

NP_060862
NP_001337326

NP_932114

Lokacija (UCSC)Chr 4: 112.54 – 112.64 MbChr 3: 127.35 – 127.41 Mb
PubMed pretraga[3][4]
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjekPogledaj/uredi – miš

Aminokiselinska sekvenca

uredi

Dužina polipeptidnog lanca je 2.104 aminokiseline, a molekulska težina 236.602 Da.[7]

1020304050
MESQEFIVLYTHQKMKKSKVWQDGILKITHLGNKAILYDDKGACLESLFL
KCLEVKPGDDLESDRYLITVEEVKVAGAIGIVKQNVNKEAPELNSRTFIS
SGRSLGCQPSGLKRKFTGFQGPRQVPKKMVIMESGESAASHEAKKTGPTI
FSPFCSMPPLFPTVGKKDVNNILADPENIVTYKNRERNAMDFSSVFSPSF
QINPEVLCEENYFCSPVNSGNKLSDSLLTNEPVKRDSLASHYSGVSQNIR
SKAQILALLKSESSSSCEELNSEMTEHFPQKQPQGSLKIATKPKYLIQQE
ECAEMKSTENLYYQHQSENTMRNKSRWAMYLSSQSSPIHSSTVDGNDTER
KPKAQEDDVNSNLKDLSLQKIIQFVETYAEERKKYNVDQSVGNNDPSWNQ
EVKLEIPSFNESSSLQVTCSSAENDGILSESDIQEDNKIPFNQNDKGCIK
GSVLIKENAQEVNTCGTLEKEYEQSESSLPELKHLQIESSNNSRISDDIT
DMISESKMDNESLNSIHESLSNVTQPFLEVTFNLNNFETSDTEEESQESN
KISQDSESWVKDILVNDGNSCFQKRSENTNCEEIEGEHLPFLTSVSDKPT
VTFPVKETLPSQFCDKTYVGFDMGICKTENTGKEIEEYSDTLSNFESFKW
TDAVYGDNKEDANKPIQEVRINYDFALPPNKSKGINMNLHIPHIQNQIAE
NSNLFSEDAQPQPFILGSDLDKNDEHVLPSTSSSDNSVQLLNTNQNHYEC
IALDKSNTHISNSLFYPLGKKHLISKDTEAHISEPEDLGKIRSPPPDHVE
VETAREGKQYWNPRNSSELSGLVNTISILKSLCEHSTALDSLEILKKKNT
VFQQGTQQTYEPDSPPEVRKPFITVVSPKSPHLHKDSQQILKEDEVELSE
PLQSVQFSSSGSKEETAFQAVIPKQIERKTCDPKPVEFQGHQVKGSATSG
VMVRGHSSQLGCSQFPDSTEYENFMTETPELPSTCMQIDFLQVTSPEENI
STLSPVSTFSLNSRDEDFMVEFSETSLKARTLPDDLHFLNLEGMKKSRSL
ENENLQRLSLLSRTQVPLITLPRTDGPPDLDSHSYMINSNTYESSGSPML
NLCEKSAVLSFSIEPEDQNETFFSEESREVNPGDVSLNNISTQSKWLKYQ
NTSQCNVATPNRVDKRITDGFFAEAVSGMHFRDTSERQSDAVNESSLDSV
HLQMIKGMLYQQRQDFSSQDSVSRKKVLSLNLKQTSKTEEIKNVLGGSTC
YNYSVKDLQEISGSELCFPSGQKIKSAYLPQRQIHIPAVFQSPAHYKQTF
TSCLIEHLNILLFGLAQNLQKALSKVDISFYTSLKGEKLKNAENNVPSCH
HSQPAKLVMVKKEGPNKGRLFYTCDGPKADRCKFFKWLEDVTPGYSTQEG
ARPGMVLSDIKSIGLYLRSQKIPLYEECQLLVRKGFDFQRKQYGKLKKFT
TVNPEFYNEPKTKLYLKLSRKERSSAYSKNDLWVVSKTLDFELDTFIACS
AFFGPSSINEIEILPLKGYFPSNWPTNMVVHALLVCNASTELTTLKNIQD
YFNPATLPLTQYLLTTSSPTIVSNKRVSKRKFIPPAFTNVSTKFELLSLG
ATLKLASELIQVHKLNKDQATALIQIAQMMASHESIEEVKELQTHTFPIT
IIHGVFGAGKSYLLAVVILFFVQLFEKSEAPTIGNARPWKLLISSSTNVA
VDRVLLGLLSLGFENFIRVGSVRKIAKPILPYSLHAGSENESEQLKELHA
LMKEDLTPTERVYVRKSIEQHKLGTNRTLLKQVRVVGVTCAACPFPCMND
LKFPVVVLDECSQITEPASLLPIARFECEKLILVGDPKQLPPTIQGSDAA
HENGLEQTLFDRLCLMGHKPILLRTQYRCHPAISAIANDLFYKGALMNGV
TEIERSPLLEWLPTLCFYNVKGLEQIERDNSFHNVAEATFTLKLIQSLIA
SGIAGSMIGVITLYKSQMYKLCHLLSAVDFHHPDIKTVQVSTVDAFQGAE
KEIIILSCVRTRQVGFIDSEKRMNVALTRGKRHLLIVGNLACLRKNQLWG
RVIQHCEGREDGLQHANQYEPQLNHLLKDYFEKQVEEKQKKKSEKEKSKD
KSHS

Cijeli gen je dug 97.663 parova baza i ima neprerađenu iRNK dužine 6.740 nukleotida. Sastoji se od 28 egzona koji kodiraju protein od 2.104 aminokiseline. Za C4orf21.12 postoji 12 varijanti transkripta.

 
Položaj ljudskiog gena c4orf21 na dugom kraku hromozoma 4

Lokus

uredi

ZGRF1 nalazi se na poziciji 4q25 hromosoma 4, u blizini gena LARP7. Kodiran je na minus sekvenci.

Homologija i evolucija

uredi

Homologni domeni

uredi

ZGRF1 sadrži domen DUF2439 (domen nepoznate funkcije), zf-GRF domain Arhivirano 1. 8. 2013. na Wayback Machine, i AAA_11 I AAA_12 domen (ATPaza vezana za razne ćelijske aktivnosti). Domeni DUF uključeni su u održavanje telomere i mejotsku segregaciju. AAA_11 and AAA_12 Arhivirano 29. 1. 2014. na Wayback Machine Aadrže motiv P-petlje koji je uključen u konjugativne prijenosne proteine. Drugi domeni helikaza su također prisutni u ortolozima c4orf21.

Paralozi

uredi

Postoji 9 umjereno povezanih proteina kod ljudi koji su paralogni domenima koji sadrže ATP-ovisnu helikazu na C-kraju c4orf21 nakon 1612. aminokiseline. Većina ovih proteina pripada porodici RNK-helikaza. Nisu poznati paralozi za veliki N-terminalni dio proteina.

Identitet sekvence u helikaznom domenu paraloga
Paralog Protein Identitet aminokiselina Sličnost aminokiselia
UPF1 Regulator nonsens transkripata 1 32% 51%
IGHMBP2 Helikazni imunoglobulin μ-vezujućeg proteina 2 30% 47%
MOV10 Virus 10 Moloneyeve leukemije 30% 47%
SETX Senataksin 29% 43%
ZNFX1-AS1 Protein 1 tipa cinkovog prsta sa NFX1 28% 47%
DNA2 Helikazno/nukleazna replikacija DNK ovisna o ATP 26% 44%
PPARG Peroksisomni proliferatorski receptor gama 26% 43%
HELZ2 Helikaza sa domenom cinkovog prsta 25% 42%
AQR Intron-vezujući protein akarijus 24% 48%
 
Neukorijenjeno filogenetsko stablo proteina koji su paralogni helikaznom domenu koji sadrži dio c4orf21

Ortolozi

uredi

Potpuni ortolozi gena c4orf21 nalaze se kod sisara. Domen helikaze koji sadrži dio gena na C-terminalu je konzericat širom eukariota.

Protein

uredi

Primarna sekvenca

uredi

ZGRF1 je težak 236,6 kDa.

 
Aminokiselinski sastav c4orf21

Za ZGRF1 eksperimentalno su određena mjesta fosforilacija na pozicijama Y38, S137, S140, S325 i S864.

 
Eksperimentalno određena mjesta posttranslacijskih modifikacija u c4orf21

Sekundarna struktura

uredi

U TMHMM serveru, predviđa se slab transmembranski domen sa jednom petljom na C-terminal proteina prije helikaznog jezgra. Ovaj proteinski domen ima oba kraja izvan membrane.

Tercijarni domeni i kvarternarna struktura

uredi

ZGRF1 ima povezane strukture sa paralogom Upf1. Ove strukture imaju sposobnost da vežu ione cinka i iRNK.

 
Struktura C4ORF21 zasnovana na UPF1 modelu. Slika obojena u dugu od N– do C-kraja. Ova struktura je zasnovana na kristalnoj strukturi kompleksa između dva faktora raspadanja posredovania judskim nonsensima, upf1 i upf2, ortorombski oblik.

Funkcija i biohemija

uredi

ZGRF1 je 5' do 3' DNK-helikaza koja promovira stabilnost genoma, stimulirajući popravak DNK homolognom rekombinacijom.[6] Konkretno, ZGRF1 olakšava popravak lezija DNK koje blokiraju replikaciju. izazvanih agensima kao što su mitomicin C i kamptotecin. Mehanički, ZGRF1 fizički stupa u interakciju s RAD51-rekombinazom i stimulira razmjenu lanaca pomoću RAD51-RAD54.

ZGRF1 dijeli homologiju u svom domenu domen nepoznate funkcije 39 (DUF2439) sa Mte1 Saccharomyces cerevisiae [8][9][10] i Dbl2 Schizosaccharomyces pombe,[11][12] koji imaju slične uloge u rekombinacionoj popravci DNK.

Ljudski paralozi helikaznog jezgra gena ZGRF1 povezani su s translacijom, transkripcijom, nonsens posredovanimm raspadanjeiRNK, prerađenom iRNK, preradom miRNK, RISC sklopa i preradom pre-iRNK.[13] Ovi paralozi djeluju pod motivom SPF1 RNK-helikaza.[14]

Mov10, paralog, i vjerovatna RNK-helikaza potrebni su za utišavanje gena posredovano RNK pomoću RNK-induciranog kompleksa utišavanja (RISC). Također je potreban i za translacijsku represiju posredovanu putem miRNK i za cijepanje komplementarnih mRNK putem RISC-a posredovano miRNK, kao i za transkripciju i replikaciju delta virusa (HDV) ljudskog hepatitisa, usmjerenu na RNK. Mov10 stupa u interakciju s HDV RNK s malim kapicama koje su izvedene iz genomskih struktura ukosnica koje označavaju mjesta inicijacije RNK zavisne o HDV transkripcije RNK.

Ekspresija

uredi

Ekspresija je relativno niska za c4orf21 u odnosu na druge proteine. |Blago je povišena u poređenju sa njegovom prosečnom ekspresijom u tkivu u hematopoetskom i limfnom sistemu, a također je iznad prosjeka u mozgu. Niži proseci postoje u tkivu jetre, ždrijela i kože.[15]

Interakcije transcripcijskog faktora

uredi

Početno mjesto transkripcije za ZGRF1 najbolje se poravnava aktiviranjem transkripcijskih faktora 2 (ATF), CREB, deltaCREB, E2F i E2F-1, mjestima vezanja transkripcijskih faktora.

Interaktivni proteini

uredi

C4orf21 eksprimira predviđenu interakciju proteina sa svojim AQR, DNA2, IGHMBP2, LOC91431 i SETX paralozima.[16]

Klinički značaj

uredi

Nakon ispitivanja varijabilnih GEO profila, bilo je mnogo povezanih s hepatitisom i drugim poremećajima jetre. Najbolje korelativne studije bile su one u vezi sa neuspjehpm transplantacija jetre.[17][18] GRF1 je pokazao značajno povećanu ekspresiju kod onih koji su bili ovisni o nikotinu u odnosu na kontrolnu grupu nepušača.[18][19]

Utvrđeno je da paralog ZGRF1 inhibira samoreplikaciju HIV-1, u više faza. Mov10 je uključen u biološke procese utišavanja gena posredovanog RNK, transkripcije, regulacije transkripcije i ima aktivnost hidrolaza i helikaza, putem vezivanja ATP-a i RNK.[20]

Reference

uredi
  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000138658 - Ensembl, maj 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000051278 - Ensembl, maj 2017
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ "Entrez Gene: Chromosome 4 open reading frame 21".
  6. ^ a b Brannvoll A, Xue X, Kwon Y, Kompocholi S, Simonsen AK, Viswalingam KS, et al. (juli 2020). "The ZGRF1 Helicase Promotes Recombinational Repair of Replication-Blocking DNA Damage in Human Cells". Cell Reports. 32 (1): 107849. doi:10.1016/j.celrep.2020.107849. PMC 7473174. PMID 32640219.
  7. ^ "UniProt, Q86YA3" (jezik: engleski). Pristupljeno 25. 10. 2021.
  8. ^ Silva S, Altmannova V, Luke-Glaser S, Henriksen P, Gallina I, Yang X, et al. (mart 2016). "Mte1 interacts with Mph1 and promotes crossover recombination and telomere maintenance". Genes & Development. 30 (6): 700–17. doi:10.1101/gad.276204.115. PMC 4803055. PMID 26966248.
  9. ^ Xue X, Papusha A, Choi K, Bonner JN, Kumar S, Niu H, et al. (mart 2016). "Differential regulation of the anti-crossover and replication fork regression activities of Mph1 by Mte1". Genes & Development. 30 (6): 687–99. doi:10.1101/gad.276139.115. PMC 4803054. PMID 26966246.
  10. ^ Yimit A, Kim T, Anand RP, Meister S, Ou J, Haber JE, et al. (maj 2016). "MTE1 Functions with MPH1 in Double-Strand Break Repair". Genetics. 203 (1): 147–57. doi:10.1534/genetics.115.185454. PMC 4858770. PMID 26920759.
  11. ^ Yu Y, Ren JY, Zhang JM, Suo F, Fang XF, Wu F, Du LL (juni 2013). "A proteome-wide visual screen identifies fission yeast proteins localizing to DNA double-strand breaks". DNA Repair. 12 (6): 433–43. doi:10.1016/j.dnarep.2013.04.001. PMID 23628481.
  12. ^ Polakova S, Molnarova L, Hyppa RW, Benko Z, Misova I, Schleiffer A, et al. (juni 2016). Lichten M (ured.). "Dbl2 Regulates Rad51 and DNA Joint Molecule Metabolism to Ensure Proper Meiotic Chromosome Segregation". PLOS Genetics. 12 (6): e1006102. doi:10.1371/journal.pgen.1006102. PMC 4909299. PMID 27304859.
  13. ^ Jankowsky E (Jan 2011). "RNA helicases at work: binding and rearranging". Trends in Biochemical Sciences. 36 (1): 19–29. doi:10.1016/j.tibs.2010.07.008. PMC 3017212. PMID 20813532.
  14. ^ Fairman-Williams ME, Guenther UP, Jankowsky E (Jun 2010). "SF1 and SF2 helicases: family matters". Current Opinion in Structural Biology. 20 (3): 313–24. doi:10.1016/j.sbi.2010.03.011. PMC 2916977. PMID 20456941.
  15. ^ "c4orf21". Expression Atlas. Arhivirano s originala, 6. 7. 2013. Pristupljeno 16. 5. 2013.
  16. ^ Anon. "Predicted protein interactions between paralogs and c4orf21". C4orf21 Gene - GeneCards. Pristupljeno 16. 5. 2013.
  17. ^ Nissim O, Melis M, Diaz G, Kleiner DE, Tice A, Fantola G, Zamboni F, Mishra L, Farci P (2012). "Liver regeneration signature in hepatitis B virus (HBV)-associated acute liver failure identified by gene expression profiling". PLOS ONE. 7 (11): e49611. doi:10.1371/journal.pone.0049611. PMC 3504149. PMID 23185381.
  18. ^ a b Barrett T, Wilhite SE, Ledoux P, Evangelista C, Kim IF, Tomashevsky M, Marshall KA, Phillippy KH, Sherman PM, Holko M, Yefanov A, Lee H, Zhang N, Robertson CL, Serova N, Davis S, Soboleva A (Jan 2013). "NCBI GEO: archive for functional genomics data sets--update". Nucleic Acids Research. 41 (Database issue): D991–5. doi:10.1093/nar/gks1193. PMC 3531084. PMID 23193258.
  19. ^ Philibert RA, Ryu GY, Yoon JG, Sandhu H, Hollenbeck N, Gunter T, Barkhurst A, Adams W, Madan A (Jul 2007). "Transcriptional profiling of subjects from the Iowa adoption studies". American Journal of Medical Genetics Part B. 144B (5): 683–90. doi:10.1002/ajmg.b.30512. PMID 17342724. S2CID 6002286.
  20. ^ Burdick R, Smith JL, Chaipan C, Friew Y, Chen J, Venkatachari NJ, Delviks-Frankenberry KA, Hu WS, Pathak VK (Oct 2010). "P body-associated protein Mov10 inhibits HIV-1 replication at multiple stages". Journal of Virology. 84 (19): 10241–53. doi:10.1128/JVI.00585-10. PMC 2937795. PMID 20668078.

Dopunska literatura

uredi

Vanjski linkovi

uredi