İçeriğe atla

Çiçek hastalığı

Bağlantıları değiştir
Vikipedi, özgür ansiklopedi
Çiçek hastalığı
Diğer adlarvariola[1] variola vera,[2] pox,[3] kızıl veba[4]
1973'te Bangladeş'te çiçek hastalığı olan bir çocuk. Koyu sıvıyla dolu şişlikler ve şişliklerin ortasında bir çöküntü veya çukur bulunması hastalığın karakteristik özellikleridir.
Olağan başlangıcıMaruziyetten 1 ila 3 hafta sonra[5]
UzmanlıkEnfeksiyon hastalıkları
Belirtiler
  • Erken: Ateş, kusma, ağız yaraları[5]
  • Geç: Kabuk bağlayan içi sıvı dolu kabarcıklar[5]
KomplikasyonCiltte yara izi, körlük[6]
SüreYaklaşık 4 hafta[5]
Nedenlerivariola majör virüsü, variola minör virüsü (insanlar arasında yayılma)[6][7]
TanıSemptomlara dayanarak ve PCR ile doğrulanarak[8]
Ayırıcı tanıSuçiçeği, impetigo, molluscum contagiosum, maymun çiçeği[8]
KorunmaÇiçek aşısı[9]
TedaviDestekleyici bakım[10]
İlaçBrincidofovir
Prognoz%30 ölüm riski[5]
SıklıkEradike edildi (son vahşi vaka 1977'de)

Çiçek hastalığı veya smallpox Orthopoxvirus cinsine ait olan variola virüsünün (genellikle çiçek virüsü olarak adlandırılır) neden olduğu bulaşıcı bir hastalıktır.[7][11] Doğal olarak ortaya çıkan son vaka Ekim 1977'de teşhis edilmiş ve Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) 1980 yılında hastalığın küresel olarak yok edildiğini onaylayarak çiçek hastalığını yok edilen tek insan hastalığı haline getirmiştir.[10][12]

Hastalığın ilk belirtileri arasında ateş ve kusma yer almaktadır.[5] Bunu ağızda ülser oluşumu ve deri döküntüsü takip eder.[5] Birkaç gün içinde deri döküntüsü, ortasında bir çukur bulunan, içi sıvı dolu karakteristik kabarcıklara dönüşür.[5] Kabarcıklar daha sonra kabuk bağlayıp düşer ve yara izleri bırakır.[5] Hastalık bir kişiden diğerine öncelikle enfekte bir kişiyle uzun süreli yüz yüze temas veya (nadiren) kontamine nesneler yoluyla bulaşır.[6][13][14] Korunma esas olarak çiçek aşısı ile sağlanır.[9] Hastalık geliştikten sonra, bazı antiviral ilaçlar potansiyel olarak yardımcı olabilirdi, ancak bu tür ilaçlar hastalık ortadan kaldırılıncaya kadar mevcut değildi.[9] Ölüm riski yaklaşık %30'du ve bebekler arasında bu oran daha yüksekti.[6][15] Hayatta kalanların derilerinde genellikle geniş yaralar oluşuyor ve bazıları kör kalıyordu.[6]

Hastalığa dair en eski kanıtlar Mısır mumyalarında MÖ 1500'lere kadar uzanmaktadır.[16][17] Hastalık tarihsel olarak salgınlar halinde ortaya çıkmıştır.[10] 18. yüzyıl Avrupa'sında yılda 400.000 kişinin hastalıktan öldüğü ve tüm körlük vakalarının üçte birinin çiçek hastalığına bağlı olduğu tahmin edilmektedir.[10][18] Çiçek hastalığının 20. yüzyılda 300 milyon,[19][20] varlığının son 100 yılında ise yaklaşık 500 milyon insanın ölümüne yol açtığı tahmin edilmektedir.[21] Daha önceki ölümler arasında altı Avrupa hükümdarı da bulunmaktadır.[10][18] 1967 gibi yakın bir tarihte yılda 15 milyon vaka görülmekteydi.[10]

Çiçek hastalığı için inokülasyonun 1500'lü yıllarda Çin'de başladığı görülmektedir.[22][23] Avrupa bu uygulamayı 18. yüzyılın ilk yarısında Asya'dan almıştır.[24] Edward Jenner 1796 yılında modern çiçek aşısını tanıtmıştır.[25][26] 1967'de DSÖ hastalığı ortadan kaldırmak için çabalarını yoğunlaştırdı.[10] Çiçek hastalığı, eradike edilen iki bulaşıcı hastalıktan biridir, diğeri ise 2011 yılında rinderpest (çift toynaklı hayvanların bir hastalığı) olmuştur.[27][28] "Çiçek hastalığı" terimi ilk kez 16. yüzyılda İngiltere'de, hastalığı o zamanlar "büyük çiçek hastalığı" olarak bilinen sifilizden ayırmak için kullanılmıştır.[29][30] Hastalığın diğer tarihsel isimleri arasında çiçek, benekli canavar ve kırmızı veba bulunmaktadır.[3][4][30]

Sınıflandırma

[değiştir | kaynağı değiştir]
Rao vaka çalışmasına göre çiçek hastalığının türüne ve aşılanma durumuna göre vaka ölüm oranı ve sıklığı[31]
Hastalığın türü Vaka ölüm oranı (%) Sıklık (%)
Aşılanmamış Aşılanmış Aşılanmamış Aşılanmış
Sıradan diskret 9,3 0,7 42,1 58,4
Sıradan birleşik 62 26,3 22,8 4,6
Sıradan yarı birleşim 37 8,4 23,9 7
Modifiye olmuş 0 0 2,1 25,3
Malign (düz) 96,5 66,7 6,7 1,3
Erken hemorajik 100 100 0,7 1,4
Geç hemorajik 96,8 89,8 1,7 2

Çiçek hastalığının iki formu vardır. Variola majör, daha yaygın bir döküntü ve daha yüksek ateşle seyreden şiddetli ve en yaygın formdur. Variola minör ise daha az görülen, daha az şiddetli hastalığa neden olan, tipik olarak ayrık çiçek hastalığıdır ve tarihsel ölüm oranları %1 veya daha azdır.[32] Variola virüsü ile subklinik (asemptomatik) enfeksiyonlar kaydedilmiştir ancak yaygın değildir.[33] Buna ek olarak, variola sine eruptione (döküntüsüz çiçek hastalığı) adı verilen bir form genellikle aşılanmış kişilerde görülmüştür. Bu form, olağan kuluçka döneminden sonra ortaya çıkan ve yalnızca antikor çalışmaları veya nadiren viral kültür ile doğrulanabilen bir ateş ile belirgindir.[33] Buna ek olarak, genellikle ölümcül olan malign (düz) ve hemorajik formlar olmak üzere iki çok nadir ve fulminan çiçek hastalığı türü vardır.

Belirtiler ve semptomlar

[değiştir | kaynağı değiştir]
Harici video
YouTube'da Çiçek hastalığı (ABD Ordusu, 1967)

Başlangıç semptomları, grip ve soğuk algınlığı gibi halen mevcut olan diğer viral hastalıklara benzer: en az 38,3 °C ateş, kas ağrısı, halsizlik, baş ağrısı ve yorgunluk. Sindirim sistemi sıklıkla etkilendiğinden, bulantı, kusma ve sırt ağrısı sıklıkla görülür. Erken prodromal evre genellikle 2-4 gün sürer. 12-15. günlerde, ağız, dil, damak ve boğaz mukozalarında enantem adı verilen küçük kırmızımsı lekelerden oluşan ilk görünür lezyonlar ortaya çıkar ve ateş normale yakın bir seviyeye düşer. Bu lezyonlar hızla büyüyüp yırtılır ve tükürüğe büyük miktarlarda virüs salgılar.[34]

Variola virüsü cilt hücrelerine saldırarak hastalıkla ilişkili karakteristik sivilce veya maküllere neden olma eğilimindedir. Mukoza zarlarındaki lezyonların ortaya çıkmasından 24 ila 48 saat sonra ciltte döküntü gelişir. Tipik olarak maküller önce alında ortaya çıkar, daha sonra hızla tüm yüze, ekstremitelerin proksimal kısımlarına, gövdeye ve son olarak ekstremitelerin distal kısımlarına yayılır. Bu süreç 24 ila 36 saatten fazla sürmez ve sonrasında yeni lezyonlar ortaya çıkmaz.[34] Bu noktada, variola majör hastalığı çok farklı seyredebilir ve bu da Rao sınıflandırmasına göre dört tür çiçek hastalığı ile sonuçlanır:[35] sıradan, modifiye, malign (veya düz) ve hemorajik çiçek hastalığı. Tarihsel olarak, sıradan çiçek hastalığının genel ölüm oranı yaklaşık %30'dur ve kötü huylu ve hemorajik formlar genellikle ölümcüldür. Modifiye form neredeyse hiçbir zaman ölümcül değildir. Erken hemorajik vakalarda, herhangi bir deri lezyonu gelişmeden önce kanamalar meydana gelir.[36] Hastalığa yakalanma ile hastalığın ilk belirgin semptomları arasındaki kuluçka süresi 7-14 gündür.[37]

Sıradan

[değiştir | kaynağı değiştir]
Sıradan tip çiçek hastalığına (variola majör) bağlı döküntü gösteren bir çocuk

Aşılanmamış kişiler arasında görülen çiçek hastalığı vakalarının en az %90'ı normal tiptedir.[33] Hastalığın bu türünde, döküntünün ikinci gününde maküller kabarık papüllere dönüşür. Üçüncü ya da dördüncü günde papüller opalesan bir sıvıyla dolarak veziküllere dönüşür. Bu sıvı 24-48 saat içinde opak ve bulanık bir hal alarak püstüllere dönüşür.

Altıncı veya yedinci günde tüm deri lezyonları püstül haline gelir. Yedi ila on gün arasında püstüller olgunlaşır ve maksimum boyutlarına ulaşır. Püstüller keskin bir şekilde kabarık, tipik olarak yuvarlak, gergin ve dokunulduğunda serttir. Püstüller dermise derinlemesine gömülüdür ve deride küçük bir boncuk hissi verir. Püstüllerden yavaşça sıvı sızar ve ikinci haftanın sonunda püstüller söner ve kurumaya başlayarak kabuk veya yara kabuğu oluşturur. 16-20. günlerde tüm lezyonların üzerinde kabuklar oluşur ve bunlar pul pul dökülmeye başlayarak depigmente yara izleri bırakır.[38]

Sıradan çiçek hastalığı genellikle püstüllerin deri üzerinde ayrı ayrı durduğu ayrı bir döküntü oluşturur. Döküntünün dağılımı en yoğun yüzde, ekstremitelerde gövdeye göre daha yoğun ve ekstremitelerin distal kısımlarında proksimale göre daha yoğundur. Çoğu vakada avuç içleri ve ayak tabanları tutulur.[33]

Birleşik

[değiştir | kaynağı değiştir]

Bazen kabarcıklar tabakalar halinde birleşerek birleşik bir döküntü oluşturur ve bu da cildin dış katmanlarını alttaki etten ayırmaya başlar. Yapışık çiçek hastalığı olan hastalar genellikle tüm lezyonların üzerinde kabuklar oluştuktan sonra bile hasta kalmaya devam etmiştir. Bir vaka serisinde, birleşik çiçek hastalığında vaka ölüm oranı %62 idi.[33]

Modifiye olmuş

[değiştir | kaynağı değiştir]
Cardiff, Galler'de aşılanmış 4 yaşındaki bir çocukta modifiye çiçek hastalığı, 1962

Püskürmenin karakterine ve gelişiminin hızına atıfta bulunarak, modifiye çiçek hastalığı çoğunlukla daha önce aşılanmış kişilerde görülmüştür. Aşılanmamış kişilerde nadir görülmekle birlikte, bir vaka çalışmasında aşılanmış kişilerde yaklaşık %25'e karşılık modifiye vakaların %1-2 oranında görüldüğü belirtilmiştir. Bu formda, prodromal hastalık hala meydana gelmekteydi ancak normal tipe göre daha az şiddetli olabilirdi.

Döküntünün gelişimi sırasında genellikle ateş görülmemiştir. Deri lezyonları daha az olma eğilimindeydi ve daha hızlı gelişiyordu, daha yüzeyseldi ve daha tipik çiçek hastalığının tek tip özelliğini göstermiyor olabilirdi.[38] Modifiye çiçek hastalığı nadiren ölümcüldür. Variola majörün bu formu suçiçeği ile daha kolay karıştırılırdı.[33]

Malign

[değiştir | kaynağı değiştir]
İngiltere'nin Gloucester kentinde 1896 yılında yaşanan bir salgın sırasında bir fırıncıda görülen malign hemorajik çiçek hastalığı. Hasta, hastaneye yattıktan 8 gün sonra ölmüştür.

Malign çiçek hastalığında (düz çiçek hastalığı da denir) lezyonlar, normal tipte kabarık veziküllerin oluşması gereken zamanda neredeyse deri ile aynı hizada kalır. Bazı insanlarda neden bu tipin geliştiği bilinmemektedir. Tarihsel olarak, vakaların %5-10'unu oluşturuyordu ve çoğu (%72) çocuktu.[3]

Malign çiçek hastalığına 3-4 gün süren şiddetli bir prodromal evre, uzun süreli yüksek ateş ve şiddetli viremi semptomları eşlik eder. Prodromal semptomlar döküntü başladıktan sonra bile devam eder.[3]

Mukoz membranlardaki döküntü (enantem) yaygındı. Deri lezyonları yavaşça olgunlaşmış, tipik olarak konfluent veya yarı konfluent olmuş ve yedinci veya sekizinci günde düzleşerek deriye gömülmüş gibi görünür. Sıradan çiçek hastalığının aksine, veziküller çok az sıvı içeriyordu, dokunulduğunda yumuşak ve kadifemsiydi ve kanama içerebilir.

Kötü huylu çiçek hastalığı neredeyse her zaman ölümcüldür ve ölüm genellikle hastalığın 8. ve 12. günleri arasında gerçekleşir. Genellikle ölümden bir ya da iki gün önce lezyonlar kül grisine döner ve bu da karın şişliğiyle birlikte kötü bir prognostik işarettir.[3]

Bu formun çiçek hastalığına karşı yetersiz hücre aracılı bağışıklıktan kaynaklandığı düşünülmektedir. Kişi iyileşirse, lezyonlar yavaş yavaş solar ve yara izi ya da kabuk oluşturmaz.[39]

Hemorajik

[değiştir | kaynağı değiştir]

Hemorajik çiçek hastalığı, deri, mukoza zarları, gastrointestinal sistem ve iç organlarda yoğun kanamanın eşlik ettiği ciddi bir formdur. Bu form enfeksiyonların yaklaşık %2'sinde gelişir ve çoğunlukla yetişkinlerde görülür.[33] Hemorajik çiçek hastalığında tipik olarak püstüller oluşmaz. Bunun yerine, deri altında kanama meydana gelir, bu da derinin kömürleşmiş ve siyah görünmesine neden olur,[33] bu nedenle hastalığın bu formu variola nigra veya "kara çiçek" olarak da adlandırılır.[40]

Hemorajik çiçek hastalığına çok nadiren variola minör virüsü neden olur.[41] Hafif vakalarda kanama meydana gelebilir ve sonuçları etkilemezken,[42] hemorajik çiçek hastalığı tipik olarak ölümcüldür.[43] Aşılamanın hemorajik çiçek hastalığının her iki türüne karşı da bağışıklık sağladığı görülmemektedir ve hatta bazı vakalar kısa bir süre önce yeniden aşılanmış kişiler arasında da görülmüştür. İki formu vardır.[3]

Erken

[değiştir | kaynağı değiştir]
1925'teki Milwaukee, Wisconsin salgınında olası hemorajik çiçek hastalığına yakalanan aşılanmamış bir kişi. Daha sonra hastalıktan ölmüştür.

Hemorajik çiçek hastalığının erken veya fulminan formu (purpura variolosa olarak adlandırılır) yüksek ateş, şiddetli baş ağrısı ve karın ağrısı ile karakterize prodromal bir faz ile başlar.[39] Deri soluk ve eritemli bir hal alır ve bunu hızla peteşi gelişimi ve deri, konjonktiva ve mukoz membranlarda kanama izler. Ölüm genellikle hastalığın beşinci ve yedinci günleri arasında, sadece birkaç önemsiz deri lezyonu mevcutken aniden gerçekleşir. Bazı insanlar birkaç gün daha hayatta kalır, bu süre zarfında deri ayrılır ve altında sıvı birikir, en ufak bir yaralanmada yırtılır.[43]

İnsanlar genellikle ölene kadar ya da kısa bir süre öncesine kadar bilinçlidir. Otopside dalak, böbrek, seröz membranlar, iskelet kasları, perikard, karaciğer, gonadlar ve mesanede peteşi ve kanama görülür.[41] Geçmişte bu durum sıklıkla yanlış teşhis edilmiş ve doğru teşhis ancak otopside konulabilmiştir.[41] Bu formun hamile kadınlarda görülme olasılığı genel nüfusa göre daha yüksektir (aşılanmamış hamile kadınlarda vakaların yaklaşık %16'sı erken hemorajik çiçek hastalığı iken, hamile olmayan kadınlarda ve yetişkin erkeklerde bu oran yaklaşık %1'dir).[43] Erken hemorajik çiçek hastalığının vaka ölüm oranı %100'e yaklaşmaktadır.[43]

Geç

[değiştir | kaynağı değiştir]

Hemorajik çiçek hastalığının daha geç bir formu da vardır (geç hemorajik çiçek hastalığı veya variolosa pustula hemorrhagica olarak adlandırılır). Prodrom şiddetlidir ve erken hemorajik çiçek hastalığında gözlenene benzer ve ateş hastalığın seyri boyunca devam eder.[3] Kanama erken erüptif dönemde (ancak purpura variolosa'da görülenden daha geç) ortaya çıkar ve döküntü genellikle düzdür ve veziküler aşamadan öteye geçmez. Mukoz membranlardaki kanamalar erken hemorajik formdan daha az sıklıkta görülür.[33] Bazen döküntü, tabanında kanama olan püstüller oluşturur ve daha sonra normal çiçek hastalığında olduğu gibi aynı süreçten geçer. Hastalığın bu formu, pıhtılaşma kaskadının tüm unsurlarında azalma ve dolaşımdaki antitrombinde artış ile karakterize edilir.[34] Çiçek hastalığının bu formu, çiçek hastalığı suşunun virülansına bağlı olarak ölümcül vakaların %3 ila %25'inde görülür.[36] Geç evre formuna sahip kişilerin çoğu hastalıktan sonraki sekiz ila 10 gün içinde ölür. İyileşen az sayıdaki kişide ise hemorajik lezyonlar uzun bir nekahat döneminden sonra yavaş yavaş kaybolur.[3] Geç hemorajik çiçek hastalığı için vaka ölüm oranı %90-95 civarındadır.[35] Hamile kadınların erken hemorajik çiçek hastalığı kadar olmasa da hastalığın bu formunu yaşama olasılığı biraz daha yüksektir.[3]

Neden

[değiştir | kaynağı değiştir]
Bu bölüm maddesinden bir pasajdır Çiçek virüsü.[değiştir]
Variola virus
Bu transmisyon elektron mikrografı bir dizi çiçek virionunu göstermektedir. Virionun içindeki "dambıl şeklindeki" yapı, viral DNA'yı içeren viral çekirdektir; Mag. = ~370.000×
Virüs sınıflandırması Bu sınıflandırmayı düzenle
(sırasız): Virus
Âlem: Bamfordvirae
Şube: Nucleocytoviricota
Sınıf: Pokkesviricetes
Takım: Chitovirales
Familya: Poxviridae
Cins: Orthopoxvirus
Tür: †Variola virus
[44]
Çiçek virüsü veya Variola virus Poxviridae familyasına, Chordopoxvirinae alt familyasına, Orthopoxvirus cinsine ait olan bir DNA virüsüdür ve çiçek hastalığına sebep olur.

Mekanizma

[değiştir | kaynağı değiştir]

Variola virüsü solunduğunda ağız, boğaz ve solunum yollarının mukus zarlarını istila eder. Buradan bölgesel lenf düğümlerine göç eder ve çoğalmaya başlar. İlk büyüme aşamasında, virüs hücreden hücreye hareket ediyor gibi görünür, ancak yaklaşık 12. günde, enfekte olmuş hücrelerin yaygın olarak parçalanması meydana gelir ve virüs, viremi olarak bilinen bir durum olarak kan dolaşımında çok sayıda bulunabilir. Bu da dalak, kemik iliği ve lenf düğümlerinde ikinci çoğalma dalgasına yol açar.

Tanı

[değiştir | kaynağı değiştir]

Sıradan çiçek hastalığının klinik tanımı, 38,3 °C'ye eşit veya daha yüksek akut ateş başlangıcı ve ardından başka belirgin bir neden olmaksızın aynı gelişim evresinde sert, derin yerleşimli veziküller veya püstüllerle karakterize bir döküntü ile seyreden bir hastalıktır.[33] Klinik bir vaka gözlemlendiğinde, çiçek hastalığı laboratuvar testleri kullanılarak doğrulanır.

Mikroskobik olarak, poxvirusler, en önemlileri Guarnieri cisimcikleri olarak bilinen ve viral replikasyon bölgeleri olan karakteristik sitoplazmik inklüzyon cisimcikleri üretir. Guarnieri cisimcikleri hematoksilen ve eozin ile boyanmış deri biyopsilerinde kolayca tanımlanır ve pembe lekeler olarak görünür. Neredeyse tüm poxvirus enfeksiyonlarında bulunurlar ancak Guarnieri cisimciklerinin yokluğu çiçek hastalığını ekarte etmek için kullanılamaz.[45]

Ortopoksvirus enfeksiyonu tanısı, püstüler sıvı veya kabukların elektron mikroskobik incelemesiyle de hızlı bir şekilde konulabilir. Tüm ortopoksvirüsler elektron mikroskobu ile aynı tuğla şekilli viryonları sergiler.[34] Eğer herpesvirüslerin karakteristik morfolojisine sahip partiküller görülürse bu çiçek hastalığı ve diğer orthopoxvirus enfeksiyonlarını eleyecektir.

Variola virüsünün kesin laboratuvar tanımlaması, virüsün koryoallantoik zar (tavuk embriyosunun bir parçası) üzerinde büyütülmesini ve ortaya çıkan çukur lezyonların tanımlanmış sıcaklık koşulları altında incelenmesini içeriyordu.[46] Suşlar polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ve restriksiyon fragment uzunluk polimorfizmi (RFLP) analizi ile karakterize edilmiştir. Enfeksiyonun teşhisine yardımcı olmak için variola virüsüne özgü immünoglobulin ve antijeni ölçen serolojik testler ve enzime bağlı immünosorbent analizleri (ELISA) de geliştirilmiştir.[47]

Suçiçeği, eradikasyon sonrası dönemde yaygın olarak çiçek hastalığı ile karıştırılmaktaydı. Suçiçeği ve çiçek hastalığı çeşitli yöntemlerle ayırt edilebilmektedir. Çiçek hastalığının aksine, suçiçeği genellikle avuç içlerini ve ayak tabanlarını etkilemez. Buna ek olarak, suçiçeği püstülleri, püstül patlamasının zamanlamasındaki farklılıklar nedeniyle farklı boyutlardadır: çiçek püstüllerinin hepsi neredeyse aynı boyuttadır çünkü viral etki daha homojen bir şekilde ilerler. Şüpheli çiçek vakalarının değerlendirilmesinde su çiçeğini tespit etmek için çeşitli laboratuvar yöntemleri mevcuttur.[33]

  • Gelişmekte olan bir civcivin koryoallantoik membranında çiçek virüsü lezyonları.
    Gelişmekte olan bir civcivin koryoallantoik membranında çiçek virüsü lezyonları.
  • Çiçek hastalığındaki döküntünün aksine, suçiçeğindeki döküntü çoğunlukla gövdede meydana gelir ve uzuvlara daha az yayılır.
    Çiçek hastalığındaki döküntünün aksine, suçiçeğindeki döküntü çoğunlukla gövdede meydana gelir ve uzuvlara daha az yayılır.
  • Cildi geç evre konfluent makülopapüler skar özellikleri gösteren İtalyan bir kadın çiçek hastası, 1965.
    Cildi geç evre konfluent makülopapüler skar özellikleri gösteren İtalyan bir kadın çiçek hastası, 1965.

Korunma

[değiştir | kaynağı değiştir]
Ana madde: Çiçek aşısı
Seyreltici, bir şişe Dryvax vaccinia aşısı ve bir adet çatallı iğne içeren modern bir çiçek aşısı kitinin bileşenleri.

Çiçek hastalığını önlemek için kullanılan en eski yöntem variola minör virüsü ile inokülasyondur (bu yöntem daha sonra olası karışıklığı önlemek için çiçek aşısının kullanılmaya başlanmasından sonra variolasyon olarak anılmaya başlanmıştır) ve muhtemelen bu uygulama Avrupa'ya gelmeden çok önce Hindistan, Afrika ve Çin'de uygulanmıştır.[15]

İnokülasyonun Hindistan'da ortaya çıktığı fikrine karşı çıkılmıştır çünkü eski Sanskrit tıp metinlerinin çok azında inokülasyon süreci anlatılmaktadır.[48] Çin'de çiçek hastalığına karşı inokülasyon yapıldığına dair kayıtlar 10. yüzyılın sonlarına kadar gitmektedir ve bu işlem 16. yüzyılda Ming Hanedanı döneminde yaygın olarak uygulanmıştır.[49]

Eğer başarılı olursa, inokülasyon çiçek hastalığına karşı kalıcı bir bağışıklık sağlıyordu. Kişi variola virüsü ile enfekte olduğu için ciddi bir enfeksiyon ortaya çıkabilir ve kişi çiçek hastalığını başkalarına bulaştırabilirdi. Variolasyonun ölüm oranı yüzde 0,5-2'ydi ve bu oran hastalığın yüzde 20-30'luk ölüm oranından çok daha düşüktü.[33]

Çin'deki inokülasyon uygulamasına ilişkin iki rapor 1700 yılında Londra'daki Royal Society'ye ulaştı; biri Çin'de görev yapan East India Company'nin bir çalışanından rapor alan Dr. Martin Lister tarafından, diğeri ise Clopton Havers tarafından.[50]

Mary Wortley Montagu, Osmanlı İmparatorluğu'nda kaldığı süre boyunca çiçek inokülasyonunnu gözlemlemiş, mektuplarında bu uygulamayla ilgili ayrıntılı bilgiler yazmış ve 1718'de ülkesine döndüğünde İngiltere'de bu uygulamayı coşkuyla desteklemiştir.[51]

Voltaire'e (1742) göre Türkler inokülasyon uygulamasını komşu Çerkesya'dan almışlardır. Voltaire, Çerkeslerin bu tekniği nereden aldıkları konusunda spekülasyon yapmaz, ancak Çinlilerin "bu yüzyıldır" uyguladıklarını bildirir.[52]

1721 yılında Cotton Mather ve meslektaşları Boston'da yüzlerce kişiyi inoküle ederek tartışmalara yol açmıştır. Dr. Thomas Dimsdale, 1767 yılında The present method of inoculating for the small-pox adlı kitabını yayınladıktan sonra Rusya İmparatoriçesi Büyük Katerina ve oğlu Grandük Pavel'i inoküle etmek üzere Rusya'ya davet edilmiş ve 1768 yılında bunu başarıyla gerçekleştirmiştir.

1796'da İngiltere'nin kırsal kesimindeki Berkeley, Gloucestershire'da bir doktor olan Edward Jenner, çiçek hastalığına karşı bağışıklığın, bir kişiye inek çiçeği lezyonundan alınan materyalin inoküle üretilebileceğini keşfetti. İnek çiçeği, variola ile aynı aileden bir poxvirüstür. Jenner, inokülasyon için kullanılan materyale Latince inek anlamına gelen vacca kökünden gelen vaccine (Türkçe: Aşı) adını verdi.

Prosedür variolasyondan çok daha güvenliydi ve çiçek hastalığı bulaşma riski içermiyordu. Çiçek hastalığını önlemek için aşılama kısa sürede tüm dünyada uygulanmaya başlandı. 19. yüzyılda çiçek aşısı için kullanılan sığır çiçeği virüsünün yerini vaccinia virüsü aldı. Vaccinia, sığır çiçeği ve variola virüsü ile aynı ailedendir ancak genetik olarak her ikisinden de farklıdır.[33]

James Gillray'in 1802 tarihli, Edward Jenner'ın aşılama yöntemini çevreleyen ilk tartışmaları konu alan karikatüründe, Jenner'ın inek çiçeği türevi çiçek aşısı kullanılarak hastalardan sığır çıktığını gösteriyor.

Çiçek aşısının mevcut formülasyonu, bulaşıcı vaccinia virüsünün canlı bir virüs preparatıdır. Aşı, aşı solüsyonuna batırılan çatallı (iki uçlu) bir iğne kullanılarak yapılır. İğne cilde (genellikle üst kola) birkaç saniye içinde birkaç kez batırmak için kullanılır. Başarılı olursa, aşı yerinde üç veya dört gün içinde kırmızı ve kaşıntılı bir şişlik oluşur. İlk hafta içinde bu şişlik büyük bir kabarcığa dönüşür ("Jennerian vezikülü" olarak adlandırılır) ve içi irinle dolup akmaya başlar. İkinci hafta boyunca kabarcık kurumaya başlar ve bir kabuk oluşur. Kabuk üçüncü haftada küçük bir yara izi bırakarak düşer.[53]

Aşinia aşısı tarafından indüklenen antikorlar maymun çiçeği, inek çiçeği ve variola (çiçek) virüsleri gibi diğer ortopoxvirüsler için çapraz koruyucudur. Nötralize edici antikorlar ilk kez aşılamadan 10 gün sonra ve yeniden aşılamadan yedi gün sonra tespit edilebilir. Tarihsel olarak aşı, aşılananların yüzde 95'inde çiçek hastalığı enfeksiyonunu önlemede etkili olmuştur.[54]

Çiçek aşısı, üç ila beş yıl boyunca yüksek düzeyde bağışıklık ve sonrasında azalan bağışıklık sağlar. Bir kişi daha sonra tekrar aşılanırsa, bağışıklık daha da uzun sürer. 1950'lerde ve 1960'larda Avrupa'da çiçek hastalığı vakaları üzerinde yapılan çalışmalar, hastalığa yakalanmadan 10 yıldan daha kısa bir süre önce aşılanmış kişiler arasında ölüm oranının yüzde 1,3; 11 ila 20 yıl önce aşılanmış kişiler arasında yüzde 7 ve enfeksiyondan 20 veya daha fazla yıl önce aşılanmış kişiler arasında yüzde 11 olduğunu göstermiştir. Buna karşın, aşılanmamış kişilerin yüzde 52'si ölmüştür.[55]

Çiçek aşısını uygulamak için çatallı iğne kullanımı konusunda sağlık personeli tarafından yapılan bir gösteri, 2002.

Çiçek aşısı ile ilişkili yan etkiler ve riskler vardır. Geçmişte, ilk kez aşılanan 1.000 kişiden yaklaşık 1'i, aşı yerinde toksik veya alerjik reaksiyon (eritema multiforme), aşı virüsünün vücudun diğer bölgelerine yayılması ve diğer bireylere yayılması gibi ciddi ancak yaşamı tehdit etmeyen reaksiyonlar yaşamıştır. İlk kez aşılanan her 1 milyon kişiden 14 ila 500'ünde potansiyel olarak yaşamı tehdit eden reaksiyonlar meydana gelmiştir. Geçmiş deneyimlere dayanarak, aşı olan 1 milyon kişide 1 veya 2 kişinin (yüzde 0,000198), çoğunlukla aşı sonrası ensefalit veya aşı bölgesinde şiddetli nekroz (progresif vaccinia olarak adlandırılır) sonucu ölebileceği tahmin edilmektedir.[54]

Bu riskler göz önüne alındığında, çiçek hastalığı etkin bir şekilde ortadan kaldırıldıkça ve doğal olarak ortaya çıkan vakaların sayısı aşı kaynaklı hastalık ve ölümlerin sayısının altına düştükçe, rutin çocukluk aşılaması 1972'de Amerika Birleşik Devletleri'nde durduruldu ve 1970'lerin başında çoğu Avrupa ülkesinde terk edildi.[10][56] Sağlık çalışanlarının rutin aşılanmasına ABD'de 1976'da, askerlerin aşılanmasına ise 1990'da son verilmiştir (ancak Orta Doğu ve Kore'ye giden askerî personele hala aşı yapılmaktadır).[57] 1986 yılına gelindiğinde rutin aşılama tüm ülkelerde durdurulmuştur.[10] Artık öncelikle mesleki maruziyet riski taşıyan laboratuvar çalışanları için önerilmektedir.[33] Bununla birlikte, variola virüsünün biyolojik bir silah olarak kullanılma olasılığı, yeni aşıların geliştirilmesine olan ilgiyi yeniden canlandırmıştır.[58] Çiçek aşısı aynı zamanda maymun çiçeğinin önlenmesinde de etkilidir ve bu nedenle uygulanmaktadır.[59]

Tedavi

[değiştir | kaynağı değiştir]

Maruziyetten sonraki üç gün içinde çiçek aşısı yapılması, insanların büyük çoğunluğunda çiçek hastalığı semptomlarını önleyecek veya şiddetini önemli ölçüde azaltacaktır. Maruziyetten dört ila yedi gün sonra aşılama, hastalıktan bir miktar koruma sağlayabilir veya hastalığın şiddetini değiştirebilir.[54]

Aşılama dışında çiçek hastalığının tedavisi öncelikle yara bakımı ve enfeksiyon kontrolü, sıvı tedavisi ve olası ventilatör yardımı gibi destekleyici tedavilerdir. Çiçek hastalığının düz ve hemorajik tipleri, sıvı resüsitasyonu gibi şok tedavisinde kullanılan aynı tedavilerle tedavi edilir. Yarı konfluent ve konfluent çiçek hastalığı olan kişilerde, geniş cilt yanıkları olan hastalara benzer tedavi sorunları olabilir.[60]

Temmuz 2018'de Gıda ve İlaç İdaresi, çiçek hastalığının tedavisi için onaylanan ilk ilaç olan tecovirimatı onayladı.[61] Antiviral tedaviler son büyük çiçek salgınlarından bu yana gelişmiştir ve çalışmalar antiviral ilaç cidofovirin terapötik bir ajan olarak yararlı olabileceğini düşündürmektedir. İlaç intravenöz olarak uygulanmalıdır ve ciddi böbrek toksisitesine neden olabilir.[62]

ACAM2000, Acambis tarafından geliştirilen bir çiçek aşısıdır. FDA tarafından 31 Ağustos 2007 tarihinde Amerika Birleşik Devletleri'nde kullanım için onaylanmıştır. Daha önceki bir aşı olan Dryvax'ta kullanılan aynı türden klonlanmış canlı vaccinia virüsü içerir. Dryvax virüsü buzağı derisinde kültüre edilip dondurularak kurutulurken, ACAM2000s virüsü Afrika yeşil maymunundan alınan böbrek epitel hücrelerinde (Vero hücreleri) kültüre edilmiştir.[58] Etkinlik ve advers reaksiyon insidansı Dryvax ile benzerdir. Aşı ABD halkı için rutin olarak mevcut değildir; ancak orduda kullanılmaktadır ve Stratejik Ulusal Stokta muhafaza edilmektedir.[63]

Haziran 2021'de brincidofovir, variola virüsünün neden olduğu insan çiçek hastalığının tedavisi için Amerika Birleşik Devletleri'nde tıbbi kullanım için onaylanmıştır.[64][65]

Prognoz

[değiştir | kaynağı değiştir]
Yüzünde yara izi, körlük ve sol gözünde beyaz kornea izi olan çiçek hastalığından kurtulan bir kişi, 1972

Variola minörden ölüm oranı yaklaşık %1 iken, variola majörden ölüm oranı yaklaşık %30'dur.[66]

Sıradan tip-konfluent zamanın yaklaşık %50-75'inde, sıradan tip yarı-konfluent zamanın yaklaşık %25-50'sinde ölümcüldür, döküntünün ayrık olduğu durumlarda vaka ölüm oranı %10'dan azdır. Bir yaşından küçük çocuklar için genel ölüm oranı %40-50'dir. Hemorajik ve düz tipler en yüksek ölüm oranlarına sahiptir. Düz veya geç hemorajik tip çiçek hastalığı için ölüm oranı %90 veya daha fazladır ve erken hemorajik çiçek hastalığı vakalarında neredeyse %100 görülür.[43]

Variola minör için vaka ölüm oranı %1 veya daha azdır.[38] Variola virüsü ile kronik veya tekrarlayan enfeksiyona dair bir kanıt yoktur.[38] Aşılanmış kişilerde düz çiçek hastalığı vakalarında durum son derece nadir olmakla birlikte daha az ölümcüldür ve bir vaka serisinde ölüm oranı %66,7'dir.[30]

Ölümcül sıradan çiçek hastalığı vakalarında ölüm genellikle hastalığın 10-16. günleri arasında gerçekleşir. Çiçek hastalığından ölümün nedeni net değildir, ancak enfeksiyonun artık birden fazla organı tuttuğu bilinmektedir. Dolaşımdaki bağışıklık kompleksleri, aşırı viremi veya kontrolsüz bir bağışıklık tepkisi katkıda bulunan faktörler olabilir.[33]

Erken hemorajik çiçek hastalığında ölüm, ateş geliştikten yaklaşık altı gün sonra aniden ortaya çıkar. Erken hemorajik vakalarda ölüm nedeni genellikle kalp yetmezliği ve akciğer ödemidir. Geç hemorajik vakalarda, yüksek ve sürekli viremi, ciddi trombosit kaybı ve zayıf bağışıklık yanıtı sıklıkla ölüm nedenleri olarak gösterilmiştir.[3] Düz çiçek hastalığında ölüm şekilleri sıvı, protein ve elektrolit kaybı ve fulminan sepsis ile yanıklardakine benzerdir.[60]

Komplikasyonlar

[değiştir | kaynağı değiştir]

Çiçek hastalığının komplikasyonları en sık solunum sisteminde ortaya çıkar ve basit bronşitten ölümcül pnömoniye kadar değişir. Solunum komplikasyonları hastalığın yaklaşık sekizinci gününde ortaya çıkma eğilimindedir ve viral ya da bakteriyel kaynaklı olabilir. Deride ikincil bakteriyel enfeksiyon çiçek hastalığının nispeten nadir görülen bir komplikasyonudur. Bu durum ortaya çıktığında ateş genellikle yüksek kalır.[33]

Diğer komplikasyonlar arasında yetişkinlerde daha sık görülen ve geçici sakatlığa neden olabilen ensefalit (500 hastada 1); özellikle yüzde olmak üzere kalıcı çukurlu yara izleri; ve gözleri ilgilendiren komplikasyonlar (tüm vakaların %2'si) yer almaktadır. Göz kapağı, konjonktiva ve korneada püstüller oluşabilir ve konjonktivit, keratit, kornea ülseri, üveit, iridosiklit ve optik sinir atrofisi gibi komplikasyonlara yol açabilir.

Keratit ve kornea ülserinden etkilenen gözlerin yaklaşık %35-40'ında körlük meydana gelir. Hemorajik çiçek hastalığı subkonjonktival ve retinal hemorajilere neden olabilir. Çiçek hastalığı olan küçük çocukların %2-5'inde viryonlar eklemlere ve kemiğe ulaşarak osteomiyelit variolosa'ya neden olur. Kemik lezyonları simetriktir, en sık dirseklerde ve bacaklarda görülür ve karakteristik olarak kemik ucunda ayrılmaya ve belirgin periost reaksiyonlarına neden olur. Şişmiş eklemler hareketi kısıtlar ve artrit uzuv deformitelerine, ankiloza, hatalı biçimlendirilmiş kemiklere, sallanan eklemlere ve güdük parmaklara yol açabilir.[34]

Hayatta kalanların %65 ila 80'inde, en çok yüzde belirgin olmak üzere derin çukurlu yara izleri (pockmark) görülür.

Tarihçe

[değiştir | kaynağı değiştir]
Ana madde: Çiçek hastalığının tarihçesi

Hastalığın ortaya çıkışı

[değiştir | kaynağı değiştir]
Ayrıca bakınız: Kızılderili hastalıkları ve salgınları, Meksika'da çiçek hastalığının tarihi ve Salgınlar listesi
Hastalığa neden olduğu düşünülen Yoruba tanrısı Sopona'nın heykeli

Çiçek hastalığına dair en eski güvenilir klinik kanıtlar, eski Hindistan (MÖ 1500 gibi erken bir tarihte)[67][68] ve Çin'deki (MÖ 1122)[69] tıbbi yazılarda çiçek hastalığı benzeri hastalık tanımlarında ve 3000 yıldan daha uzun bir süre önce (MÖ 1145) ölen V. Ramses'in Mısır mumyası üzerinde yapılan bir çalışmada bulunmaktadır.[68][70]

Mısırlı tüccarların çiçek hastalığını MÖ 1. binyılda Hindistan'a getirdikleri ve burada en az 2000 yıl boyunca endemik bir insan hastalığı olarak kaldığı tahmin edilmektedir. Çiçek hastalığı muhtemelen MS 1. yüzyılda güneybatıdan Çin'e girmiş ve 6. yüzyılda Çin'den Japonya'ya taşınmıştır.[3]

Japonya'da 735-737 yılları arasında görülen salgının nüfusun üçte birini öldürdüğüne inanılmaktadır.[18][71] Batı Afrika'daki Yoruba dinindeki tanrı Sopona gibi en az yedi dini tanrı özellikle çiçek hastalığına adanmıştır. Hindistan'da Hindu çiçek hastalığı tanrıçası Shitala'ya ülkenin dört bir yanındaki tapınaklarda tapılmıştır.[72]

Farklı bir bakış açısı ise çiçek hastalığının MS 1588'de ortaya çıktığı ve daha önce bildirilen vakaların yanlışlıkla çiçek hastalığı olarak tanımlandığı yönündedir.[73][74]

Çiçek hastalığının Avrupa ve güneybatı Asya'ya geliş zamanlaması daha az nettir. Çiçek hastalığı ne Kitab-ı Mukaddes'in Eski ya da Yeni Ahit'inde ne de Yunanların ya da Romalıların literatüründe açıkça tanımlanmamıştır.

Bazıları "Etiyopya" ve Mısır'dan kaynaklandığı söylenen Atina Vebası'nı ya da Kartaca'nın M.Ö. 396'daki Siraküza Kuşatması'nı kaldıran vebayı çiçek hastalığıyla özdeşleştirmiş olsa da[3] pek çok bilim insanı variola majör gibi ciddi bir hastalığın Hipokrat'ın yaşadığı dönemde Akdeniz bölgesinde var olması halinde onun tarafından tanımlanmaktan kaçmasının pek olası olmadığı konusunda hemfikirdir.[42]

MS 165-180 yılları arasında Roma İmparatorluğu'nu kasıp kavuran Antoninus vebası çiçek hastalığından kaynaklanmış olsa da[75] Rheims'li Aziz Nicasius 450 yılındaki bir salgından sağ kurtulduğu için çiçek hastalığı kurbanlarının koruyucu azizi olmuş[3] ve Tourslu Aziz Gregorius 580 yılında Fransa ve İtalya'da benzer bir salgını kaydetmiştir ki bu da variola teriminin ilk kullanımıdır.[3]

Diğer tarihçiler, Arap ordularının çiçek hastalığını ilk olarak 7. ve 8. yüzyıllarda Afrika'dan Güneybatı Avrupa'ya taşıdığını tahmin etmektedir. 9. yüzyılda İranlı hekim Razi, çiçek hastalığının en kesin tanımlarından birini yapmış ve Kitab fi el-cadari va-el-hasbah (Çiçek ve Kızamık Kitabı) adlı eserinde çiçek hastalığını kızamık ve suçiçeğinden ayıran ilk kişi olmuştur.[76]

Orta Çağ boyunca Avrupa'da birçok çiçek hastalığı salgını meydana gelmiştir. Ancak çiçek hastalığı, Haçlı Seferleri'nin işaret ettiği nüfus artışı ve hareketlilik bunu yapmasına izin verene kadar orada yerleşik hale gelmemişti.[3] 16. yüzyıla gelindiğinde çiçek hastalığı, ölüm oranının yüzde 30'a kadar yükseldiği Avrupa'nın büyük bölümünde yerleşik hale gelmişti.

Çiçek hastalığının Avrupa'da endemik olarak görülmesi, Avrupalıların birbirini izleyen keşifleri ve kolonileşmeleri hastalığı diğer uluslara yayma eğiliminde olduğu için özellikle tarihsel bir öneme sahiptir. 16. yüzyıla gelindiğinde çiçek hastalığı dünyanın büyük bir bölümünde hastalık ve ölümlerin başlıca nedeni haline gelmiştir.[3]

16'ncı yüzyıl Florentine Codex'in (1555-1576 yılları arasında derlenmiştir) XII. kitabında metne eşlik eden çizim, fetih dönemi Orta Meksika Nahualarını çiçek hastalığı ile göstermektedir.

MS 15. yüzyılda Avrupalılar tarafından batıya doğru yapılan keşiflerden önce Amerika kıtasında çiçek hastalığı benzeri bir hastalığa dair güvenilir bir tanımlama bulunmamaktadır.[77] Çiçek hastalığı Karayipler'deki Hispanyola Adası'na 1507'de, anakaraya ise 1520'de Hispanyola'dan gelen İspanyol yerleşimcilerin yanlışlıkla çiçek hastalığını da beraberlerinde taşıyarak Meksika'ya ulaşmalarıyla girmiştir.

Yerli Kızılderili nüfusun bu yeni hastalığa karşı kazanılmış bir bağışıklığı olmadığından, halkları salgın hastalıklarla yok edildi. Bu tür karışıklıklar ve nüfus kayıpları İspanyolların Aztekleri ve İnkaları fethetmeyi başarmalarında önemli bir etken oldu. Benzer şekilde, 1633 yılında Kuzey Amerika'nın doğu kıyısındaki Plymouth, Massachusetts'e yerleşen İngilizlere, Amerikan yerlileri arasında[78] ve daha sonra yerli doğumlu kolonistler arasında yıkıcı çiçek hastalığı salgınları eşlik etmiştir.[79] Kızılderili nüfusundaki salgınlar sırasında vaka ölüm oranları %90'a kadar çıkmıştır.[80]

Çiçek hastalığı Avustralya'ya önce 1789'da ve sonra 1829'da girmiştir.[3] 1829'da çiçek hastalığı ile suçiçeğini (Aborjinler için neredeyse aynı derecede ölümcül olabilen) birbirinden ayırmaya çalışan sömürge cerrahları, 1829-1830 salgınının suçiçeği mi yoksa çiçek hastalığı mı olduğu konusunda ikiye bölünmüştür.[81] Çiçek hastalığı kıtada hiçbir zaman endemik olmamasına rağmen,[3] 1780 ve 1870 yılları arasında Aborijin popülasyonlarında başlıca ölüm nedeni olarak tanımlanmıştır.[82]

1920'den 2016'ya kadar bildirilen çiçek hastalığı vakalarının küresel sayısı.

18. yüzyılın ortalarına gelindiğinde çiçek hastalığı, Avustralya ve dışarıdan keşfedilmemiş küçük adalar dışında dünyanın her yerinde önemli bir endemik hastalıktı. 18. yüzyıl Avrupa'sında çiçek hastalığı önde gelen ölüm nedenlerinden biriydi ve her yıl tahminen 400.000 Avrupalının ölümüne neden oluyordu.[83]

İsveçli bebeklerin yüzde 10'u her yıl çiçek hastalığından ölüyordu[18] ve Rusya'daki bebeklerin ölüm oranı daha da yüksek olabilirdi.[69] Başta Büyük Britanya, Kuzey Amerika kolonileri ve Çin olmak üzere birkaç ülkede variolasyonun yaygın olarak kullanılması, 18. yüzyılın ikinci yarısında çiçek hastalığının varlıklı sınıflar arasındaki etkisini bir miktar azalttı, ancak aşılama 19. yüzyılın sonlarına doğru yaygın bir uygulama haline gelene kadar görülme sıklığında gerçek bir azalma meydana gelmedi.

Geliştirilmiş aşılar ve yeniden aşılama uygulaması Avrupa ve Kuzey Amerika'daki vakalarda önemli bir azalma sağladı, ancak çiçek hastalığı dünyanın diğer her yerinde neredeyse kontrolsüz kaldı. 20. yüzyılın ortalarına gelindiğinde variola minör, Afrika'nın birçok bölgesinde değişen oranlarda variola majör ile birlikte görülmekteydi.

Variola minör hastaları sadece hafif bir sistemik hastalık geçirir, hastalık boyunca genellikle ayakta kalabilir ve bu nedenle hastalığı daha kolay yayabilirler. Variola minör virüsü ile enfeksiyon, daha ölümcül olan variola majör formuna karşı bağışıklık kazandırır. Böylece variola minör tüm ABD'ye, Kanada'ya, Güney Amerika ülkelerine ve Büyük Britanya'ya yayıldıkça çiçek hastalığının baskın formu haline gelmiş ve ölüm oranlarını daha da azaltmıştır.[3]

Eradikasyon

[değiştir | kaynağı değiştir]
Ayrıca bakınız: Çiçek aşısı ve İnokülasyon
Ülkelere göre çiçek hastalığının endemik olmaktan çıktığı on yıl

Çiçek inokülasyonuna ilk açık atıf Çinli yazar Wan Quan (1499-1582) tarafından 1549 yılında yayınlanan Dòuzhěn xīnfǎ (痘疹心法, "Çiçek Hastalığı Öğretileri") adlı eserinde yapılmıştır[84] ve Çin'deki uygulamanın ilk ipuçları 10. yüzyılda verilmiştir.[85] Çin'de toz haline getirilmiş çiçek hastalığı kabukları sağlıklı kişilerin burunlarına üflenirdi. İnsanlar daha sonra hafif bir hastalık vakası geliştiriyor ve o andan itibaren hastalığa karşı bağışıklık kazanıyorlardı. Bu teknik %0,5-2 ölüm oranına sahipti, ancak bu oran hastalığın kendisinin %20-30 ölüm oranından oldukça düşüktü.

Çin'deki inokülasyon uygulamasına ilişkin iki rapor 1700 yılında Londra'daki Royal Society'ye ulaştı: Biri Çin'de görev yapan East India Company'nin bir çalışanından rapor alan Martin Lister tarafından, diğeri ise Clopton Havers tarafından.[86]

Voltaire (1742) Çinlilerin "bu yüz yıl boyunca" çiçek inokülasyonu uyguladıklarını bildirmektedir.[52] Daha sonra İngiltere'de de uygulanacak olan variolasyon, Mary Wortley Montagu tarafından Osmanlı İmparatorluğu'nda da görülmüştür.[87]

Çiçek hastalığının ortadan kaldırılabileceğine dair ilk sözlerden biri, İskoçya'nın Shetland bölgesinde kendi kendini yetiştirmiş bir inokülasyoncu olan Johnnie Notions'ın çalışmalarına atıfta bulunarak söylenmiştir. Notions, resmi bir tıp geçmişi olmamasına rağmen kendi geliştirdiği bir yöntemle en azından 1780'lerin sonlarından itibaren insanları tedavi etmede başarılı oldu.[88][89]

Yöntemi, çiçek hastalığı irinini torf dumanına maruz bırakmayı, 8 yıla kadar kafurla birlikte toprağa gömmeyi ve ardından maddeyi bir bıçak kullanarak kişinin derisine yerleştirmeyi ve kesiyi bir lahana yaprağıyla örtmeyi içeriyordu.[90] Tek bir hastasını bile kaybetmediği söylenir.[90] Arthur Edmondston, Notions'un tekniği üzerine 1809'da yayınlanan yazılarında şöyle demiştir: "Eğer her uygulayıcı hastalıkta onun kadar başarılı olsaydı, çiçek hastalığı sisteme zarar vermeden ya da bu konuda herhangi bir şüpheye yer bırakmadan yeryüzünden silinebilirdi."[91]

Nijer'de Çiçek Eradikasyonu ve Kızamık Kontrol Programı sırasında aşılama, 1969

İngiliz doktor Edward Jenner, 1796 yılında inek çiçeğinin insanları çiçek hastalığından korumadaki etkinliğini göstermiş, ardından çiçek hastalığını bölgesel ölçekte ortadan kaldırmak için çeşitli girişimlerde bulunulmuştur. Rusya'da 1796'da bu tedaviyi alan ilk çocuğa Büyük Katerina tarafından "Vaccinov" adı verildi ve masrafları ulusa ait olmak üzere eğitildi.[92]

Aşının Yeni Dünya'ya tanıtılması, Jenner'ın çocukluk arkadaşı ve tıbbi meslektaşı Dr. John Clinch tarafından 1800 yılında Trinity, Newfoundland'da gerçekleştirilmiştir.[93] İspanyol Kraliyeti, 1803 gibi erken bir tarihte, aşıyı Amerika ve Filipinler'deki İspanyol kolonilerine taşımak ve buralarda kitlesel aşılama programları oluşturmak için Balmis seferini düzenledi.[94] ABD Kongresi, güvenli çiçek aşısının Amerikan halkına sunulmasını sağlamak için 1813 Aşı Yasası'nı kabul etti. Yaklaşık 1817'de Hollanda Doğu Hint Adaları'nda güçlü bir devlet aşılama programı mevcuttu.[95]

26 Ağustos 1807'de Bavyera, dünyada zorunlu aşı uygulamasını başlatan ilk ülke oldu. Bunu 1809'da Baden, 1815'te Prusya, 1818'de Württemberg, 1816'da İsveç ve 1874'te Reichs Aşılama Yasası ile Alman İmparatorluğu takip etti.[96][97]

Lüterci İsveç'te Protestan din adamları 1800 gibi erken bir tarihte gönüllü çiçek aşılamasında öncü bir rol oynamıştır.[98] İlk aşılama 1801 yılında Lihtenştayn'da gerçekleştirilmiş ve 1812 yılından itibaren aşılama zorunlu hale getirilmiştir.[99]

İngiliz Hindistanı'nda, Avrupalı yetkililerin gözetiminde Hint aşıcılar aracılığıyla çiçek aşısını yaygınlaştırmak için bir program başlatıldı.[100] Bununla birlikte, Hindistan'daki ve özellikle Burma'daki İngiliz aşılama çabaları, zorlu yasalara, aşının ve aşı koruyucusunun yerel etkinliğindeki gelişmelere ve eğitim çabalarına rağmen, yerli halkın aşılamayı tercih etmesi ve aşılamaya güvensizliği nedeniyle engellenmiştir.[101]

1832 yılına gelindiğinde, Amerika Birleşik Devletleri federal hükûmeti Amerikan yerlileri için bir çiçek aşısı programı oluşturdu.[102] 1842'de Birleşik Krallık inokülasyonu yasakladı ve daha sonra zorunlu aşılamaya geçti. İngiliz hükûmeti 1853 yılında bir Parlamento Yasası ile zorunlu çiçek aşısı uygulamasını başlatmıştır.[103]

Amerika Birleşik Devletleri'nde 1843'ten 1855'e kadar önce Massachusetts, ardından da diğer eyaletler çiçek aşısını zorunlu kıldı. Bazıları bu önlemlerden hoşlanmasa da[69] çiçek hastalığına karşı koordineli çabalar devam etti ve hastalık zengin ülkelerde azalmaya devam etti. Kuzey Avrupa'da bazı ülkeler 1900 yılına kadar çiçek hastalığını ortadan kaldırmış ve 1914 yılına gelindiğinde sanayileşmiş ülkelerin çoğunda görülme sıklığı nispeten düşük seviyelere inmiştir.

Aşılama, sanayileşmiş ülkelerde 1970'lerin ortalarından sonlarına kadar yeniden salgına karşı koruma olarak devam etmiştir. Avustralya ve Yeni Zelanda iki önemli istisnadır; ikisi de çiçek hastalığını endemik olarak yaşamamış ve hiçbir zaman yaygın olarak aşılanmamış, bunun yerine mesafe ve sıkı karantinalarla korunmaya güvenmişlerdir.[104]

Çiçek hastalığı karantina emri, Kaliforniya, 1910 civarı

Çiçek hastalığının ortadan kaldırılmasına yönelik batı yarımküre çapındaki çaba 1950 yılında Pan Amerikan Sağlık Örgütü tarafından gerçekleştirilmiştir.[105] Kampanya, Arjantin, Brezilya, Kolombiya ve Ekvador hariç tüm Amerika kıtası ülkelerinde çiçek hastalığının ortadan kaldırılmasında başarılı oldu.[104]

1958 yılında SSCB Sağlık Bakan Yardımcısı Profesör Viktor Jidanov, Dünya Sağlık Asamblesini çiçek hastalığını ortadan kaldırmak için küresel bir girişimde bulunmaya çağırdı.[106] Öneri (Karar WHA11.54) 1959 yılında kabul edildi.[106] Bu noktada, her yıl 2 milyon insan çiçek hastalığından ölüyordu. Genel olarak, özellikle Afrika'da ve Hint alt kıtasında eradikasyon yönünde kaydedilen ilerleme hayal kırıklığı yaratıyordu.

1966 yılında Amerikalı Donald Henderson liderliğinde uluslararası bir ekip olan Çiçek Hastalığını Yok Etme Birimi kuruldu.[107] 1967'de Dünya Sağlık Örgütü, bu çabaya yıllık 2,4 milyon dolar katkıda bulunarak küresel çiçek hastalığının eradikasyonunu yoğunlaştırdı ve Çek epidemiyolog Karel Raška tarafından teşvik edilen yeni hastalık gözetim yöntemini benimsedi.[108]

Bangladeşli üç yaşındaki Rahima Banu (resimde), 1975 yılında doğal olarak ortaya çıkan variola majör hastalığına yakalanan son kişiydi.

1950'lerin başında dünyada her yıl tahminen 50 milyon çiçek hastalığı vakası görülüyordu.[10] Çiçek hastalığını ortadan kaldırmak için her salgının, vakaların izole edilmesi ve yakın çevrede yaşayan herkesin aşılanması yoluyla yayılmasının önlenmesi gerekiyordu.[109] Bu süreç "halka aşılama" olarak bilinmektedir. Bu stratejinin anahtarı, bir topluluktaki vakaların izlenmesi (sürveyans olarak bilinir) ve kontrol altına alınmasıydı.

DSÖ ekibinin karşılaştığı ilk sorun, çiçek vakalarının yetersiz raporlanmasıydı, çünkü birçok vaka yetkililerin dikkatini çekmemişti. İnsanların çiçek hastalığı enfeksiyonu için tek rezervuar olması ve asemptomatik taşıyıcıların bulunmaması çiçek hastalığının ortadan kaldırılmasında önemli bir rol oynamıştır.

DSÖ, ülkelere gözetim ve kontrol altına alma faaliyetlerinin oluşturulmasında yardımcı olan bir danışmanlar ağı kurmuştur. Başlangıçta, aşı bağışları öncelikle Sovyetler Birliği ve Amerika Birleşik Devletleri tarafından sağlandı, ancak 1973 yılına gelindiğinde tüm aşıların yüzde 80'inden fazlası gelişmekte olan ülkelerde üretildi.[104] Sovyetler Birliği 1958 ve 1979 yılları arasında bir buçuk milyar doz aşının yanı sıra tıbbi personel de sağlamıştır.[110]

Avrupa'daki son büyük çiçek hastalığı salgını 1972 yılında Yugoslavya'da, Kosovalı bir hacının virüsü kaptığı Orta Doğu'dan dönmesinin ardından ortaya çıkmıştır. Salgın 175 kişiye bulaşmış ve 35 kişinin ölümüne neden olmuştur. Yetkililer sıkıyönetim ilan etti, karantina uyguladı ve DSÖ'nün de yardımını alarak halkın geniş çaplı yeniden aşılanmasını üstlendi. İki ay içinde salgın sona erdi.[111]

Bundan önce Mayıs-Temmuz 1963'te İsveç'in Stockholm kentinde İsveçli bir denizci tarafından Uzak Doğu'dan getirilen bir çiçek hastalığı salgını yaşanmış ve bu salgın karantina tedbirleri ve yerel halkın aşılanması yoluyla kontrol altına alınmıştı.[112]

1975'in sonunda çiçek hastalığı sadece Afrika Boynuzu'nda varlığını sürdürüyordu. Çok az yolun bulunduğu Etiyopya ve Somali'de koşullar çok zordu. İç savaş, kıtlık ve mülteciler işi daha da zorlaştırıyordu.

Avustralyalı mikrobiyolog Frank Fenner'ın yönetiminde, 1977'nin başlarında ve ortalarında bu ülkelerde yoğun bir gözetim, kontrol altına alma ve aşılama programı yürütüldü. Kampanya hedefine yaklaşırken, Fenner ve ekibi eradikasyonun doğrulanmasında önemli bir rol oynadı.[113]

Doğal olarak ortaya çıkan son yerli çiçek hastalığı (variola minör) vakası 26 Ekim 1977'de Somali'nin Merca kentinde bir hastane aşçısı olan Ali Maow Maalin'de teşhis edildi.[33] Daha ölümcül olan variola majörün doğal yollarla ortaya çıkan son vakası ise Ekim 1975'te üç yaşındaki Bangladeşli bir kız çocuğu olan Rahima Banu'da tespit edilmişti.[40]

Çiçek hastalığının küresel ölçekte ortadan kaldırıldığı, yoğun doğrulama faaliyetleri sonucunda 9 Aralık 1979 tarihinde seçkin bilim adamlarından oluşan bir komisyon tarafından onaylanmış ve ardından 8 Mayıs 1980 tarihinde Dünya Sağlık Asamblesi tarafından kabul edilmiştir.[10][114] Kararın ilk iki cümlesi şöyledir:

DSÖ tarafından 1958'de başlatılan ve 1967'den bu yana yoğunlaştırılan çiçek hastalığının ortadan kaldırılmasına yönelik küresel programın gelişimini ve sonuçlarını göz önünde bulundurarak ... Dünyanın ve halklarının, en eski zamanlardan beri birçok ülkeyi salgın şeklinde kasıp kavuran, ardında ölüm, körlük ve şekil bozukluğu bırakan ve sadece on yıl önce Afrika, Asya ve Güney Amerika'da yaygın olan en yıkıcı hastalık olan çiçek hastalığından kurtulduğunu ciddiyetle ilan eder.[115]

Maliyetler ve faydalar

[değiştir | kaynağı değiştir]

1967'den 1979'a kadar süren eradikasyon çabasının maliyeti yaklaşık 300 milyon ABD dolarıydı. Bunun kabaca üçte biri, on yıllar önce çiçek hastalığını büyük ölçüde ortadan kaldırmış olan gelişmiş dünyadan gelmiştir. Programa en büyük katkıyı yapan Amerika Birleşik Devletleri'nin bu yatırımı, aşılara harcanmayan para ve insidans maliyetleriyle her 26 günde bir telafi ettiği bildiriliyor.[116]

Eradikasyon sonrası

[değiştir | kaynağı değiştir]
Daha fazla bilgi: Çiçek virüsünün saklanması tartışması
Küresel Çiçek Hastalığı Eradikasyon Programı'nın üç eski yöneticisi, 1980 yılında çiçek hastalığının küresel olarak ortadan kaldırıldığı haberini okurken.

Dünyadaki son çiçek hastalığı vakası 1978 yılında Birleşik Krallık'ta meydana gelen bir salgında görülmüştür.[117] Tıbbi fotoğrafçı Janet Parker, Birmingham Üniversitesi Tıp Fakültesinde hastalığa yakalanmış ve 11 Eylül 1978'de hayatını kaybetmiştir. Parker'ın nasıl enfekte olduğu belirsizliğini korusa da enfeksiyonun kaynağının Tıp Fakültesi laboratuvarında araştırma amacıyla yetiştirilen variola virüsü olduğu tespit edilmiştir.[118][119]

Dünya çapında bilinen tüm çiçek hastalığı stokları daha sonra imha edilmiş veya BSL-4 tesislerine sahip DSÖ tarafından belirlenmiş iki referans laboratuvarına aktarılmıştır - Amerika Birleşik Devletleri'nin Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri (CDC) ve Sovyetler Birliği'nin (şimdi Rusya'nın) Devlet Viroloji ve Biyoteknoloji Araştırma Merkezi VECTOR.[120]

DSÖ ilk olarak 1986 yılında virüsün imha edilmesini tavsiye etmiş ve daha sonra imha tarihini 30 Aralık 1993 olarak belirlemiştir. Bu tarih 30 Haziran 1999'a ertelenmiştir.[121] ABD ve Rusya'nın direnişi nedeniyle, 2002 yılında Dünya Sağlık Asamblesi, virüs stoklarının belirli araştırma amaçları için geçici olarak tutulmasına izin vermeyi kabul etti.[122] Mevcut stokların imha edilmesi devam eden çiçek hastalığı araştırmalarıyla ilgili riski azaltacaktır; stoklara bir çiçek hastalığı salgınına müdahale etmek için ihtiyaç duyulmamaktadır.[123]

Bazı bilim insanları stokların yeni aşıların, antiviral ilaçların ve teşhis testlerinin geliştirilmesinde faydalı olabileceğini savunmuştur;[124] DSÖ tarafından atanan halk sağlığı uzmanlarından oluşan bir ekip tarafından 2010 yılında yapılan bir inceleme, ABD ve Rusya'nın virüs stoklarını tutmaya devam etmesinin temel bir halk sağlığı amacına hizmet etmediği sonucuna varmıştır.[125] İkinci görüş bilim çevrelerinde, özellikle de DSÖ Çiçek Eradikasyon Programı'nın emektarları arasında sıklıkla desteklenmektedir.[126]

31 Mart 2003 tarihinde Santa Fe, New Mexico'da Amerikan İç Savaşı tıbbına ilişkin 1888 tarihli bir kitapta yer alan bir zarfın içinde çiçek hastalığı kabukları bulundu.[127] Zarfın üzerinde bir aşıya ait kabuklar olduğu yazılıydı ve CDC'deki bilim adamlarına ABD'deki çiçek aşısı tarihini inceleme fırsatı verdi.

1 Temmuz 2014 tarihinde, Bethesda, Maryland'deki Ulusal Sağlık Enstitülerinde bulunan FDA laboratuvarındaki bir soğuk hava deposunda, diğer patojenlerin örnek şişeleriyle birlikte 1954 tarihli altı adet mühürlü cam çiçek hastalığı şişesi bulunmuştur. Çiçek hastalığı şişeleri daha sonra Atlanta'daki CDC'nin gözetimine devredilmiş ve burada en az iki şişeden alınan virüsün kültürde canlı olduğu kanıtlanmıştır.[128][129] Çalışmalar yapıldıktan sonra CDC virüsü 24 Şubat 2015 tarihinde DSÖ gözlemi altında imha etmiştir.[130]

2017 yılında Alberta Üniversitesindeki bilim insanları, variola virüsünün uzmanlık bilgisi olmayan bir bilim insanı ekibi tarafından küçük bir laboratuvarda yaklaşık 100.000 $ maliyetle yeniden yaratılabileceğini göstermek için soyu tükenmiş bir at çiçeği virüsünü yeniden yarattı.[131] Tüm örnekler imha edilse bile virüs kolayca yeniden yaratılabildiğinden, bu durum virüsün saklanması tartışmasını önemsiz hale getirmektedir. Bilim insanları araştırmayı yeni aşıların geliştirilmesine yardımcı olmak ve çiçek hastalığının geçmişinin izini sürmek amacıyla gerçekleştirmiş olsalar da tekniklerin kötü amaçlarla kullanılma olasılığı hemen fark edilmiş ve çift kullanımlı araştırma ve düzenlemelerle ilgili soruları gündeme getirmiştir.[132][133]

Eylül 2019'da çiçek hastalığı örneklerinin saklandığı Rus laboratuvarında bir çalışanın yaralanmasına yol açan bir gaz patlaması meydana geldi. Patlama virüs depolama alanının yakınında meydana gelmedi ve hiçbir numune tehlikeye girmedi, ancak olay, muhafazaya yönelik risklerin gözden geçirilmesine neden oldu.[134]

Toplum ve kültür

[değiştir | kaynağı değiştir]

Biyolojik savaş

[değiştir | kaynağı değiştir]

1763 yılında, Pontiac liderliğindeki bir Kızılderili konfederasyonunun Büyük Göller bölgesi üzerindeki İngiliz kontrolüne karşı koymaya çalışmasıyla Pontiac Savaşı patlak verdi.[135][136][137] Bir grup Kızılderili savaşçı 22 Haziran'da İngilizlerin elindeki Fort Pitt'i kuşattı.[138] Buna karşılık kalenin komutanı Henry Bouquet, astı Simeon Ecuyer'e revirdeki çiçek hastalığına yakalanmış battaniyeleri kalenin dışındaki bir Delaware heyetine vermesini emretti. Bouquet bu konuyu amiri Sir Jeffrey Amherst ile görüşmüş, Amherst de Bouquet'e şöyle yazmıştı: "Çiçek hastalığını hoşnutsuz Kızılderili kabileleri arasına göndermek mümkün değil mi? Bu vesileyle onları azaltmak için elimizden gelen her türlü hileyi kullanmalıyız." Bouquet bu öneriyi kabul ederek, "Kızılderililerin eline geçebilecek battaniyeler aracılığıyla onları inoküle etmeye çalışacağım" diye cevap yazdı.[139]

24 Haziran 1763'te yerel bir tüccar ve Fort Pitt milislerinin komutanı olan William Trent şöyle yazıyordu: "Onlara duyduğumuz saygıdan dolayı Çiçek Hastalığı Hastanesinden iki battaniye ve bir mendil verdik. Umarım istenen etkiyi yaratır."[135][140] Hastalığı yaymaya yönelik bu çabanın ne kadar etkili olduğu bilinmemektedir. Çiçek hastalığının Amerikan Devrimi Savaşı (1775-1783) sırasında bir silah olarak kullanıldığına dair rivayetler de vardır.[141][142]

Bağımsız araştırmacı Christopher Warren tarafından Journal of Australian Studies'de (JAS) ortaya atılan bir teoriye göre, Kraliyet Deniz Piyadeleri 1789 yılında Yeni Güney Galler'deki yerli kabilelere karşı çiçek hastalığı kullanmıştır.[143] Bu teori daha önce Bulletin of the History of Medicine'da[144] ve David Day[145] tarafından da ele alınmıştır. Bununla birlikte, 2010 yılında söz konusu salgının hızla yayılmasının daha bulaşıcı bir hastalık olan ve o dönemde cerrahlar tarafından bile çiçek hastalığıyla karıştırılan ve Aborjinler ve doğal bağışıklığı olmayan diğer halklar için benzer şekilde ölümcül olabilecek suçiçeğinin göstergesi olduğunu iddia eden Profesör Jack Carmody de dahil olmak üzere bazı tıp akademisyenleri tarafından tartışılmaktadır.[146]

Carmody, Birinci Filo'nun 8 aylık yolculuğu ve bunu takip eden 14 ay boyunca kolonistler arasında çiçek hastalığına dair herhangi bir rapor bulunmadığını ve çiçek hastalığının 10-12 günlük bir kuluçka dönemi olduğundan Birinci Filo'da bulunma ihtimalinin düşük olduğunu belirtmiştir; ancak Warren, JAS makalesinde muhtemel kaynağın Birinci Filo cerrahlarının sahip olduğu variola virüsü şişeleri olduğunu savunmuştur.

Ian ve Jennifer Glynn, The life and death of smallpox adlı kitaplarında, "variolous matter" şişelerinin aşı olarak kullanılmak üzere Avustralya'ya taşındığını doğrulamakta, ancak virüsün 1789'a kadar hayatta kalmasının mümkün olmadığını düşünmektedir.[82] 2007 yılında Christopher Warren, İngiliz çiçek hastalığının hala canlı olabileceğine dair kanıtlar sunmuştur.[147] Bununla birlikte, bu salgında öldüğü bildirilen tek yerli olmayan kişi, "Amerikan Kızılderilisi" kökenli olduğu kaydedilen Joseph Jeffries adlı bir denizciydi.[148]

Biyolojik silahlar konusunda uzman olan W. S. Carus, çiçek hastalığının Aborijin nüfusuna kasıtlı olarak bulaştırıldığına dair ikinci derece kanıtlar olduğunu yazmıştır.[149] Ancak Carmody ve Avustralya Ulusal Üniversitesinden Boyd Hunter suçiçeği hipotezini desteklemeye devam etmektedirler.[150] Carmody, 2013 yılında Avustralya Ulusal Üniversitesinde verdiği bir konferansta,[151] çiçek hastalığının aksine su çiçeğinin Sydney Cove kolonisinde mevcut olduğunun bilindiğine dikkat çekmiştir. Ayrıca 18. yüzyılda (ve öncesinde) çiçek hastalığı salgınlarına ilişkin yapılan tüm tanımlamaların şüpheli olduğunu çünkü "Cerrahlar... çiçek hastalığı ile suçiçeği arasındaki ayrımın farkında olmayabilirdi - ikincisi geleneksel olarak çiçek hastalığının daha hafif bir formu olarak kabul ediliyordu."[152]

II. Dünya Savaşı sırasında, Birleşik Krallık, Amerika Birleşik Devletleri ve Japonya'dan (Japon İmparatorluk Ordusunun 731. Birimi) bilim insanları çiçek hastalığından biyolojik bir silah üretme araştırmalarına katılmışlardır.[153] Büyük ölçekli üretim planları, aşının geniş ölçekli mevcudiyeti nedeniyle silahın çok etkili olmayacağı düşünüldüğünden hiçbir zaman gerçekleştirilmedi.[141]

1947 yılında Sovyetler Birliği, Moskova'nın 75 km kuzeydoğusundaki Zagorsk şehrinde bir çiçek hastalığı silah fabrikası kurdu.[154] Aral Denizi'ndeki bir adada bulunan tesiste 1971 yılında yapılan testler sırasında silahlandırılmış çiçek hastalığı salgını meydana geldi. Sovyet Ordusu eski Baş Sıhhiye Hekimi ve Sovyet biyolojik silah programında üst düzey bir araştırmacı olan General Prof. Peter Burgasov olayı şöyle anlattı:

Aral Denizi'ndeki Vozrozhdeniya Adası'nda çiçek hastalığının en güçlü reçeteleri test edildi. Birdenbire Aralsk'ta gizemli ölüm vakaları olduğu haberini aldım. Aral filosuna ait bir araştırma gemisi adanın 15 km yakınına kadar gelmişti (40 km'den fazla yaklaşmak yasaktı). Bu geminin laboratuar teknisyeni üst güverteden günde iki kez plankton örnekleri aldı. Çiçek hastalığı formülü - 400 gr. adada patlatılmıştı - onu "yakaladı" ve enfeksiyon kaptı. Aralsk'a döndükten sonra, aralarında çocukların da bulunduğu birkaç kişiye hastalığı bulaştırdı. Hepsi de öldü. Bunun nedeninden şüphelendim ve Savunma Bakanlığı Genelkurmay Başkanını arayarak Alma-Ata-Moskova treninin Aralsk'ta durdurulmasının yasaklanmasını talep ettim. Sonuç olarak ülke genelindeki salgın önlenmiş oldu. O sırada KGB Başkanı olan Andropov'u aradım ve Vozrazhdenie Adası'nda elde edilen özel çiçek hastalığı tarifi hakkında bilgilendirdim.[155][156]

Diğerleri ise ilk hastanın, geminin yanaştığı Uyaly veya Komsomolsk-on-Ustyurt şehirlerini ziyareti sırasında hastalığa yakalanmış olabileceğini iddia etmektedir.[157][158]

Uluslararası baskılara yanıt veren Sovyet hükûmeti 1991 yılında ABD-İngiliz ortak denetim ekibinin Biopreparat'taki dört ana silah tesisini gezmesine izin verdi. Denetçiler Sovyet bilim adamlarının kaçamak cevapları ve inkârlarıyla karşılaştılar ve sonunda tesisten çıkmaları emredildi.[159]

1992 yılında Sovyet sığınmacı Ken Alibek, Zagorsk'taki Sovyet biyolojik silah programının yirmi tona varan büyük bir stokta silah haline getirilmiş çiçek hastalığı (Alibek'in iddiasına göre muhtemelen aşılara direnç gösterecek şekilde tasarlanmıştı) ve bunu taşıyacak soğutmalı savaş başlıkları ürettiğini iddia etti. Alibek'in eski Sovyet programının çiçek hastalığı faaliyetlerine ilişkin anlattıkları hiçbir zaman bağımsız olarak doğrulanmadı.

1997 yılında Rus hükûmeti elinde kalan tüm çiçek hastalığı örneklerinin Koltsovo'daki Vector Enstitüsüne taşınacağını açıkladı.[159] Sovyetler Birliği'nin dağılması ve silah programındaki pek çok bilim adamının işsiz kalmasıyla birlikte, ABD hükûmet yetkilileri çiçek hastalığının ve onu silah haline getirecek uzmanlığın, virüsü biyolojik savaş aracı olarak kullanmak isteyebilecek diğer hükûmetlerin ya da terörist grupların eline geçmiş olabileceğine dair endişelerini dile getirmişlerdir.[160] Bu konuda Irak'a karşı yapılan spesifik iddiaların yanlış olduğu ortaya çıkmıştır.[161]

Bazıları[kim?] yapay gen sentezinin biyolojik savaşta kullanılmak üzere mevcut dijital genomlardan virüsü yeniden yaratmak için kullanılabileceğine dair endişelerini dile getirmiştir.[162] Sentezlenen çiçek hastalığı DNA'sının mevcut ilgili çiçek hastalığı virüslerine eklenmesi teorik olarak virüsü yeniden yaratmak için kullanılabilir.[162] Bu riski azaltmanın ilk adımının, virüsün bulundurulmasının kesin olarak suç sayılmasını sağlamak için kalan virüs stoklarını imha etmek olması gerektiği öne sürülmüştür.[163][kimin tarafından?]

Kayda değer vakalar

[değiştir | kaynağı değiştir]
1767 yılında 11 yaşındaki besteci Wolfgang Amadeus Mozart, Avusturya'da Kutsal Roma İmparatoru II. Joseph'in hastalıktan ölen ikinci eşi olan Kutsal Roma İmparatoriçesi Maria Josepha'nın ve Arşidüşes Maria Josepha'nın ölümüne neden olan çiçek salgınından sağ kurtuldu. (Bkz. Mozart ve çiçek hastalığı)

Çiçek hastalığına yakalanan ünlü tarihi şahsiyetler arasında Lakota Şefi Oturan Boğa, V. Ramses,[164] Çin İmparatoru Kangxi (hayatta kalmıştır), Shunzhi ve Tongzhi, Japonya İmparatoru Komei (1867'de çiçek hastalığından ölmüştür) ve Daimyo Date Masamune (hastalıktan bir gözünü kaybetmiştir) bulunmaktadır. Aztek şehri Tenoktitlan'ın 10. tlatoani'si (hükümdarı) Cuitláhuac, Amerika'ya girişinden kısa bir süre sonra 1520'de çiçek hastalığından ölmüş ve İnka imparatoru Huayna Capac 1527'de çiçek hastalığından ölmüştür (ölümü İnka İmparatorluğu'nda bir iç savaşa ve sonunda İspanyollar tarafından fethedilmesine neden olmuştur). Daha yakın zamanda yaşamış kişiler arasında 1664 yılında Sihlerin 8. Gurusu Guru Har Krishan, 1724 yılında İspanya Kralı I. Luis (öldü), 1730 yılında Rusya Kralı II. Petro (öldü),[165] George Washington (hayatta kaldı), 1774 yılında Fransa Kralı XV. Louis (öldü) ve 1777 yılında Bavyera Kralı III. Maximilian Joseph (öldü) bulunmaktadır.

Dünya çapında önde gelen ailelerde genellikle birkaç kişi hastalığa yakalanmış ve/veya hastalıktan ölmüştür. Örneğin, İngiltere Kralı VIII. Henry'nin birkaç akrabası hastalıktan kurtulmuş ancak hastalıktan yara izi kalmıştır. Bunlar arasında kız kardeşi Margaret, karısı Cleves'li Anne ve iki kızı bulunmaktadır: 1527'de I. Mary ve 1562'de I. Elizabeth. Elizabeth ağır bir makyajla yara izlerini gizlemeye çalışmıştır. İskoç Kraliçesi Mary, çocukken hastalığa yakalanmış ancak gözle görülür bir yara izi kalmamıştır.

Avrupa'da çiçek hastalığından ölümler hanedan verasetini sık sık değiştirmiştir. Fransa Kralı XV. Louis, büyük büyükbabası XIV. Louis'nin yerine, veraset çizgisinde daha üst sıralarda yer alanlar arasında çiçek hastalığı veya kızamıktan kaynaklanan bir dizi ölüm sebebiyle geçti. Kendisi de 1774 yılında hastalıktan ölmüştür.

Rusya Kralı II. Petro 14 yaşındayken hastalıktan ölmüştür. Ayrıca, imparator olmadan önce, III. Petro da virüse yakalandı ve bundan büyük acı çekti.[kaynak belirtilmeli] Yara bere içinde kaldı ve şekli bozuldu. Karısı Büyük Katerina kurtuldu ama virüs korkusunun onun üzerinde etkileri olduğu açıktı. Oğlu Pavel'in güvenliğinden o kadar çok korkuyordu ki, büyük kalabalıkların uzak tutulmasını sağladı ve onu izole etmeye çalıştı. Sonunda, İngiliz bir doktor olan Thomas Dimsdale tarafından inoküle edilmeye karar verdi. Bu o dönemde tartışmalı bir yöntem olarak görülse de başarılı oldu. Daha sonra Pavel'e de inokülasyon yapıldı. Katerina daha sonra imparatorluğunun her yerinde inokülasyon yaptırmaya çalıştı: "Amacım, örneğim aracılığıyla, bu tekniğin değerini bilmeyen ve ondan korkan tebaamın büyük bir kısmını ölümden kurtarmaktı." 1800 yılına gelindiğinde Rus İmparatorluğu'nda yaklaşık iki milyon inokülasyon yapılmıştı.[166]

Çin'de Çing Hanedanı, Mançuları Pekin'in endemik çiçek hastalığından korumak için kapsamlı protokoller uyguluyordu.

ABD Başkanları George Washington, Andrew Jackson ve Abraham Lincoln bu hastalığa yakalanmış ve iyileşmişlerdir. Washington 1751 yılında Barbados'a yaptığı bir ziyaret sırasında çiçek hastalığına yakalanmıştır.[167] Jackson, Amerikan Devrimi sırasında İngilizler tarafından esir alındıktan sonra hastalığa yakalandı ve kendisi iyileşmesine rağmen kardeşi Robert iyileşemedi.[167] Lincoln hastalığı başkanlığı sırasında, muhtemelen oğlu Tad'den kapmış ve 1863'te Gettysburg konuşmasını yaptıktan kısa bir süre sonra karantinaya alınmıştır.[167]

Ünlü ilahiyatçı Jonathan Edwards, 1758 yılında inokülasyonun ardından çiçek hastalığından ölmüştür.[168]

Sovyet lideri Joseph Stalin yedi yaşındayken çiçek hastalığına yakalandı. Hastalık yüzünden yüzünde kötü yaralar oluşmuştu. Daha sonra fotoğraflarına rötuş yaptırarak yara izlerini daha az belirgin hale getirmiştir.[169]

Macar milli marşını yazan Macar şair Ferenc Kölcsey, çiçek hastalığı nedeniyle sağ gözünü kaybetti.[170]

Gelenek ve din

[değiştir | kaynağı değiştir]
Hindu tanrıçası Shitala'ya çiçek hastalığını önlemek veya iyileştirmek için tapınılırdı.

Çiçek hastalığının yarattığı yıkım karşısında, Eski Dünya'nın bazı bölgelerinde, örneğin Çin ve Hindistan'da çeşitli çiçek hastalığı tanrı ve tanrıçalarına tapınılmıştır. Çin'de çiçek hastalığı tanrıçası T'ou-Shen Niang-Niang (Çince: 痘疹娘娘) olarak anılırdı.[171] Çinli inananlar tanrıçayı yatıştırmak ve merhameti için dua etmek için aktif olarak çalışmışlardır; örneğin çiçek hastalığı püstüllerinden "güzel çiçekler" olarak bahsetmek gibi önlemlerle tanrıçayı gücendirmekten kaçınmayı amaçlamışlardır (çiçek hastalığının Çincesi 天花'dır, kelimenin tam anlamıyla "cennet çiçeği").[172] Bununla ilgili bir Yeni Yıl Arifesi geleneğinde, evin çocuklarının uyurken çirkin maskeler takmaları, böylece herhangi bir güzelliği gizlemeleri ve böylece o gece bir ara oradan geçecek olan tanrıçayı cezbetmekten kaçınmaları emredilirdi.[172] Eğer bir çiçek hastalığı vakası ortaya çıkarsa, kurbanların evlerinde tapınaklar kurulur ve hastalık ilerledikçe tapınılır ve adaklar adanırdı. Kurban iyileşirse tapınaklar kaldırılır ve yakılmak üzere özel bir kağıt sandalye veya tekneyle taşınırdı. Eğer hasta iyileşmezse tanrıçayı evden kovmak için tapınak yıkılır ve lanetlenirdi.[171]

Yorubacada çiçek hastalığı ṣọpọná olarak bilinir, ancak shakpanna, shopona, ṣhapana ve ṣọpọnọ olarak da yazılmıştır. Bu kelime 3 kelimenin birleşiminden oluşur: ṣán fiili, örtmek veya sıvamak (çiçek hastalığının karakteristik püstüllerine atıfta bulunur), kpa veya pa, öldürmek ve enia, insan anlamına gelir. Kabaca tercüme edildiğinde, bir kişiyi püstüllerle kaplayarak öldüren kişi anlamına gelir.[173]

Batı Afrika'nın Yorùbá halkı arasında ve ayrıca Dahomean dininde, Trinidad'da ve Brezilya'da, Obaluaye olarak da bilinen Sopona tanrısı çiçek hastalığının ve diğer ölümcül hastalıkların (cüzzam, HIV/AIDS ve ateş gibi) tanrısıdır. Orişa panteonunun en korkulan tanrılarından biri olan çiçek hastalığı, Shopona'nın bir tür cezası olarak görülmüştür.[174]

Shopona'ya ibadet, rahipleri tarafından sıkı bir şekilde kontrol edilirdi ve rahiplerin de öfkelendiklerinde çiçek hastalığı yayabileceklerine inanılırdı.[174] Bununla birlikte, Shopona aynı zamanda yol açtığı hastalıkları iyileştirebilen bir şifacı olarak görülüyordu ve kurbanları tarafından sık sık onları iyileştirmesi için çağrılıyordu.[175] İngiliz hükûmeti tanrıya tapınmayı yasakladı çünkü rahiplerinin kasıtlı olarak muhaliflerine çiçek hastalığı yaydığına inanılıyordu.[174][175]

Hindistan'da çiçek hastalığına ilişkin ilk kayıtlar MS 400 yılına ait bir tıp kitabında yer almaktadır. Bu kitapta çiçek hastalığına son derece benzeyen bir hastalık tarif edilmektedir.[172] Çin ve Yorùbá gibi Hindistan da çiçek hastalığına maruz kalmasına tepki olarak bir tanrıça yaratmıştır. Hindu tanrıçası Shitala, hüküm sürdüğü dönemde hem tapınılan hem de korkulan bir tanrıçaydı. Bu tanrıçanın hem kötü hem de iyi kalpli olduğuna ve öfkelendiğinde kurbanlar verebileceğine ve halihazırda etkilenmiş olanların ateşlerini düşürebileceğine inanılıyordu.[176][177] Tanrıçanın portrelerinde sağ elinde hastalığı taşımak için bir süpürge, diğer elinde ise hastaları yatıştırmak için bir kap soğuk su tuttuğu görülür.[172] Hem sağlıklı hem de sağlıklı olmayan birçok Hint yerlisinin ibadet etmek ve kendilerini bu hastalıktan korumaya çalışmak için gittikleri tapınaklar oluşturuldu. Bazı Hint kadınlar Shitala'dan korunmak için evlerinin çatılarına serinletici yiyecek tabakları ve su kapları yerleştirmiştir.[178]

Çiçek hastalığı tanrısını tanımayan kültürlerde, yine de çiçek hastalığı şeytanlarına inanılır ve bu şeytanlar hastalıktan sorumlu tutulurdu. Bu tür inançlar Japonya, Avrupa, Afrika ve dünyanın diğer bölgelerinde öne çıkmaktaydı. Şeytana inanan kültürlerin neredeyse tamamı, onun kırmızı renkten korktuğuna da inanıyordu. Bu durum, hastaların ve odalarının kırmızı renkle dekore edildiği sözde kırmızı tedavinin icat edilmesine yol açtı. Bu uygulama 12. yüzyılda Avrupa'ya yayılmış ve (diğerlerinin yanı sıra) Fransa Kralı V. Charles ve İngiltere Kraliçesi I. Elizabeth tarafından uygulanmıştır.[3] Niels Ryberg Finsen'in kırmızı ışığın yara izlerini azalttığını gösteren çalışmalarıyla bilimsel bir güvenilirlik kazanan bu inanç 1930'lara kadar devam etti.[3]

Ayrıca bakınız

[değiştir | kaynağı değiştir]

Kaynakça

[değiştir | kaynağı değiştir]
  1. ^ Barton, Leslie L.; Friedman, Neil R. (2008). The Neurological Manifestations of Pediatric Infectious Diseases and Immunodeficiency Syndromes (İngilizce). Springer Science & Business Media. s. 151. ISBN 978-1-59745-391-2. 13 Mayıs 2024 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 4 Aralık 2023. 
  2. ^ Schaller, Karl F. (2012). Colour Atlas of Tropical Dermatology and Venerology (İngilizce). Springer Science & Business Media. s. Chapter 1. ISBN 978-3-642-76200-0. 13 Mayıs 2024 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 4 Aralık 2023. 
  3. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u Fenner F, Henderson DA, Arita I, Ježek Z, Ladnyi ID (1988). "The History of Smallpox and its Spread Around the World" (PDF). Smallpox and its eradication. History of International Public Health. 6. Cenevre: World Health Organization. ss. 209-44. hdl:10665/39485. ISBN 978-92-4-156110-5. 12 Aralık 2019 tarihinde kaynağından arşivlendi (PDF). Erişim tarihi: 14 Aralık 2017. 
  4. ^ a b Medicine: The Definitive Illustrated History. Pengui. 2016. s. 100. ISBN 978-1-4654-5893-3. 13 Mayıs 2024 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 4 Aralık 2023. 
  5. ^ a b c d e f g h i "Signs and Symptoms". CDC (İngilizce). 7 Haziran 2016. 7 Haziran 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 14 Aralık 2017. 
  6. ^ a b c d e "What is Smallpox?". CDC (İngilizce). 7 Haziran 2016. 7 Haziran 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 14 Aralık 2017. 
  7. ^ a b Ryan KJ, Ray CG, (Ed.) (2004). Sherris Medical Microbiology. 4th. McGraw Hill. ss. 525-28. ISBN 978-0-8385-8529-0. 
  8. ^ a b "Diagnosis & Evaluation". CDC (İngilizce). 25 Temmuz 2017. 9 Aralık 2017 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 14 Aralık 2017. 
  9. ^ a b c "Prevention and Treatment". CDC (İngilizce). 13 Aralık 2017. 15 Aralık 2017 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 14 Aralık 2017. 
  10. ^ a b c d e f g h i j k "Smallpox". WHO Factsheet. 21 Eylül 2007 tarihinde kaynağından arşivlendi. 
  11. ^ Babkin, I, Babkina, I (March 2015). "The Origin of the variola Virus". Viruses. 7 (3). ss. 1100-1112. doi:10.3390/v7031100. PMC 4379562 $2. PMID 25763864. 
  12. ^ "Smallpox - Symptoms and causes". Mayo Clinic (İngilizce). 20 Nisan 2022 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 27 Nisan 2022. 
  13. ^ Lebwohl, Mark G.; Heymann, Warren R.; Berth-Jones, John; Coulson, Ian (2013). Treatment of Skin Disease E-Book: Comprehensive Therapeutic Strategies (İngilizce). Elsevier Health Sciences. s. 89. ISBN 978-0-7020-5236-1. 13 Mayıs 2024 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 4 Aralık 2023. 
  14. ^ Donald K. Milton (29 Kasım 2012). "What was the primary mode of smallpox transmission? Implications for biodefense". Front Cell Infect Microbiol. 2 (150). s. 150. doi:10.3389/fcimb.2012.00150. PMC 3509329 $2. PMID 23226686. the rarity of smallpox transmission via fomites suggests that mucosal exposure was not the primary means of transmission and is consistent with a preference for infection via the lower respiratory tract. The rarity of transmission on crowded buses and trains could be evidence that airborne transmission was not important. However, Fenner et al. (1988) state that transmission on public transport was rare because patients seldom traveled after becoming ill. 
  15. ^ a b Riedel S (January 2005). "Edward Jenner and the history of smallpox and vaccination". Proceedings. 18 (1). ss. 21-25. doi:10.1080/08998280.2005.11928028. PMC 1200696 $2. PMID 16200144. 
  16. ^ "History of Smallpox". CDC (İngilizce). 25 Temmuz 2017. 14 Haziran 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 14 Aralık 2017. 
  17. ^ Thèves, Catherine; Crubézy, Eric; Biagini, Philippe (2016). "History of Smallpox and Its Spread in Human Populations". Microbiology Spectrum. 4 (4). doi:10.1128/microbiolspec.PoH-0004-2014. ISSN 2165-0497. PMID 27726788. 8 Ekim 2022 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 11 Eylül 2022. 
  18. ^ a b c d Hays JN (2005). Epidemics and Pandemics: Their Impacts on Human History (İngilizce). ABC-CLIO. ss. 151-52. ISBN 978-1-85109-658-9. 
  19. ^ Koprowski, Hilary; Oldstone, Michael B. A. (1996). Microbe hunters, then and now. Medi-Ed Press. s. 23. ISBN 978-0-936741-11-6. 
  20. ^ Henderson DA (December 2011). "The eradication of smallpox – an overview of the past, present, and future". Vaccine. 29 (Suppl 4). ss. D7-9. doi:10.1016/j.vaccine.2011.06.080. PMID 22188929. 
  21. ^ Henderson D (2009). Smallpox : the death of a disease. Prometheus Books. s. 12. ISBN 978-1-61592-230-7. 13 Mayıs 2024 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 4 Aralık 2023. 
  22. ^ Needham, Joseph (2000). Science and Civilisation in China: Volume 6, Biology and Biological Technology, Part 6, Medicine (İngilizce). Cambridge University Press. s. 134. ISBN 978-0-521-63262-1. 13 Mayıs 2024 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 30 Mart 2020. 
  23. ^ Silverstein, Arthur M. (2009). A History of Immunology. 2nd. Academic Press. s. 293. ISBN 978-0080919461. 13 Mayıs 2024 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 4 Aralık 2023. 
  24. ^ Strathern, Paul (2005). A Brief History of Medicine. Londra: Robinson. s. 179. ISBN 978-1-84529-155-6. 
  25. ^ Wolfe RM, Sharp LK (August 2002). "Anti-vaccinationists past and present". BMJ. 325 (7361). ss. 430-32. doi:10.1136/bmj.325.7361.430. PMC 1123944 $2. PMID 12193361. 
  26. ^ "Smallpox vaccines". WHO. 30 Eylül 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 27 Mart 2020. 
  27. ^ Guidotti, Tee L. (2015). Health and Sustainability: An Introduction (İngilizce). Oxford University Press. s. T290. ISBN 978-0-19-932568-9. 13 Mayıs 2024 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 4 Aralık 2023. 
  28. ^ Roossinck, Marilyn J. (2016). Virus: An Illustrated Guide to 101 Incredible Microbes (İngilizce). Princeton University Press. s. 126. ISBN 978-1-4008-8325-7. 
  29. ^ "smallpox | Etymology of smallpox by etymonline". www.etymonline.com (İngilizce). 9 Ekim 2022 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Aralık 2023. 
  30. ^ a b c Barquet N, Domingo P (October 1997). "Smallpox: the triumph over the most terrible of the ministers of death". Annals of Internal Medicine. 127 (8 Pt 1). ss. 635-42. CiteSeerX 10.1.1.695.883 $2. doi:10.7326/0003-4819-127-8_Part_1-199710150-00010. PMID 9341063. 
  31. ^ Fenner, Frank; Henderson, Donald A.; Arita, Isao; Jezek, Zdenek; Ladnyi, Ivan Danilovich; Organization, World Health (1988). Smallpox and its eradication (İngilizce). World Health Organization. ISBN 978-92-4-156110-5. 8 Aralık 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 13 Mayıs 2024. 
  32. ^ "CDC Smallpox". Smallpox Overview. 2 Nisan 2013 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 26 Aralık 2007. 
  33. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q Atkinson W, Hamborsky J, McIntyre L, Wolfe S, (Ed.) (2005). "Smallpox" (PDF). Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases (The Pink Book) (9. bas.). Washington DC: Public Health Foundation. ss. 281-306. 6 Mart 2010 tarihinde kaynağından (PDF) arşivlendi. 
  34. ^ a b c d e "Smallpox". Armed Forces Institute of Pathology: Department of Infectious and Parasitic Diseases. 9 Ekim 2007 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 28 Ekim 2008. 
  35. ^ a b Rao AR (1972). Smallpox. 1st. Bombay: Kothari Book Depot. OCLC 723806. 
  36. ^ a b Hogan CJ, Harchelroad F (22 Ağustos 2018). "CBRNE – Smallpox". EMedicine. 17 Ekim 2008 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 23 Eylül 2006. 
  37. ^ Payne DC, Parashar UD, Lopman BA (February 2015). "Developments in understanding acquired immunity and innate susceptibility to norovirus and rotavirus gastroenteritis in children". Current Opinion in Pediatrics. 27 (1). ss. 105-109. doi:10.1097/MOP.0000000000000166. PMC 4618547 $2. PMID 25490691. 
  38. ^ a b c d "Smallpox Disease and Its Clinical Management" (PDF). From the training course titled "Smallpox: Disease, Prevention, and Intervention" (www.bt.cdc.gov/agent/smallpox/training/overview). 10 Mayıs 2016 tarihinde kaynağından (PDF) arşivlendi. Erişim tarihi: 26 Aralık 2007. 
  39. ^ a b "Clinical Disease | Smallpox" (İngilizce). CDC. 15 Şubat 2019. 21 Aralık 2021 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 6 Şubat 2020. 
  40. ^ a b Preston, Richard (12 Temmuz 1999). "A reporter at large: Demon in the Freezer". The New Yorker. 7 Eylül 2014 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 3 Ocak 2008. 
  41. ^ a b c Downie AW, Fedson DS, Saint Vincent L, Rao AR, Kempe CH (December 1969). "Haemorrhagic smallpox". The Journal of Hygiene. 67 (4). ss. 619-629. doi:10.1017/S0022172400042078. PMC 2130761 $2. PMID 4311573. 
  42. ^ a b Dixon CW (1962). Smallpox. Londra: Churchill. 
  43. ^ a b c d e Lane JM (April 2011). "Remaining questions about clinical variola major". Emerging Infectious Diseases. 17 (4). ss. 676-680. doi:10.3201/eid1704.101960. PMC 3377426 $2. PMID 21470458. 
  44. ^ "Virus Taxonomy: 2018b Release". International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV) (İngilizce). March 2019. Erişim tarihi: 21 March 2019. 
  45. ^ Riedel S (January 2005). "Smallpox and biological warfare: a disease revisited". Proceedings. 18 (1). ss. 13-20. doi:10.1080/08998280.2005.11928026. PMC 1200695 $2. PMID 16200143. 
  46. ^ "Smallpox: Current, comprehensive information on pathogenesis, microbiology, epidemiology, diagnosis, treatment, and prophylaxis". Center for Infectious Disease Research & Policy. 4 Ocak 2008 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 27 Aralık 2007. 
  47. ^ LeDuc JW, Jahrling PB (2001). "Strengthening national preparedness for smallpox: an update". Emerging Infectious Diseases. 7 (1). ss. 155-57. doi:10.3201/eid0701.010125. PMC 2631676 $2. PMID 11266310. 
  48. ^ Wujastyk, Dominik (1995). "Medicine in India". Oriental Medicine: An Illustrated Guide to the Asian Arts of Healing. Londra: Serindia Publications. ss. 19-38, 29. ISBN 0-906026-36-9. 
  49. ^ Temple, Robert (1986). The Genius of China: 3,000 Years of Science, Discovery, and Invention. New York: Simon and Schuster, Inc. ss. 135-37. ISBN 0-671-62028-2. With a foreword by Joseph Needham 
  50. ^ Silverstein, Arthur M. (2009). A History of Immunology. 2nd. Academic Press. s. 293. ISBN 978-0-08-091946-1. 
  51. ^ "Modern History Sourcebook: Lady Mary Wortley Montagu (1689–1762): Smallpox Vaccination in Turkey". Fordham.edu. 4 Aralık 2010 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 15 Ekim 2010. 
  52. ^ a b Voltaire (1742). "Letter XI". Letters on the English. 16 Ekim 2018 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 6 Temmuz 2017. 
  53. ^ "Frequently Asked Questions About Smallpox Vaccine". Centers for Disease Control and Prevention. 7 Şubat 2007. 16 Kasım 2015 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 28 Aralık 2010. 
  54. ^ a b c "Vaccine Overview" (PDF). Smallpox Fact Sheet. 2 Ocak 2008 tarihinde kaynağından (PDF) arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Ocak 2008. 
  55. ^ Mack TM (February 1972). "Smallpox in Europe, 1950–1971". The Journal of Infectious Diseases. 125 (2). ss. 161-69. doi:10.1093/infdis/125.2.161. PMID 5007552. 
  56. ^ Pütz MM, Alberini I, Midgley CM, Manini I, Montomoli E, Smith GL (November 2005). "Prevalence of antibodies to Vaccinia virus after smallpox vaccination in Italy". The Journal of General Virology. 86 (Pt 11). ss. 2955-2960. doi:10.1099/vir.0.81265-0. PMID 16227216. 
  57. ^ "Questions and Answers". DoD Smallpox Vaccination Program (SVP). 16 Eylül 2008 tarihinde kaynağından arşivlendi. 
  58. ^ a b Metzger W, Mordmueller BG, ve diğerleri. (Cochrane Infectious Diseases Group) (July 2007). "Vaccines for preventing smallpox". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2007 (3). ss. CD004913. doi:10.1002/14651858.CD004913.pub2. PMC 6532594 $2. PMID 17636779. 
  59. ^ Aljabali AA, Obeid MA, Nusair MB, Hmedat A, Tambuwala MM (September 2022). "Monkeypox virus: An emerging epidemic". Microbial Pathogenesis. 173 (Pt A). s. 105794. doi:10.1016/j.micpath.2022.105794. PMC 9534103 $2. PMID 36179973. 
  60. ^ a b Fenner F, Henderson DA, Arita I, Ježek Z, Ladnyi ID (1988). "Chapter 9: Development of the Global Smallpox Eradication Programme, 1958–1966" (PDF). Smallpox and Its Eradication. History of International Public Health. 6. Cenevre: World Health Organization. ss. 31, 125. ISBN 978-92-4-156110-5. 15 January 2011 tarihinde kaynağından (PDF) arşivlendi. Erişim tarihi: 2 January 2008. 
  61. ^ Office of the Commissioner. "Press Announcements – FDA approves the first drug with an indication for treatment of smallpox". www.fda.gov (İngilizce). 23 Nisan 2019 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 28 Temmuz 2018. 
  62. ^ Bray M, Roy CJ (July 2004). "Antiviral prophylaxis of smallpox". The Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 54 (1). ss. 1-5. doi:10.1093/jac/dkh286. PMID 15163655. 
  63. ^ "Smallpox Preparedness and Response Updates from FDA". U.S. Food and Drug Administration. 4 Haziran 2021. 30 Temmuz 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 12 Nisan 2020. 
  64. ^ "FDA approves drug to treat smallpox". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 4 Haziran 2021. 8 Haziran 2021 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 7 Haziran 2021. 
  65. ^ "NDA Appoval – Animal Efficacy" (PDF). U.S. Food and Drug Administration (FDA). 4 Haziran 2021. 8 Haziran 2021 tarihinde kaynağından arşivlendi (PDF). Erişim tarihi: 7 Haziran 2021. 
  66. ^ "Smallpox". Biologicals:Vaccines and Immunization. Geneva, Switzerland: World Health Organization. 13 Ocak 2014. 25 Mart 2013 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 26 Aralık 2020. 
  67. ^ Shchelkunov SN (December 2011). "Emergence and reemergence of smallpox: the need for development of a new generation smallpox vaccine". Vaccine. 29 (Suppl 4). ss. D49-53. doi:10.1016/j.vaccine.2011.05.037. PMID 22185833. 
  68. ^ a b Vaccine and Serum Evils, by Herbert M. Shelton, p. 5
  69. ^ a b c Hopkins DR (2002). The Greatest Killer: Smallpox in history. University of Chicago Press. ISBN 978-0-226-35168-1. 
  70. ^ Hopkins, Donald. "Ramses V: Earliest known victim?" (PDF). WHO. 19 Eylül 2007 tarihinde kaynağından (PDF) arşivlendi. Erişim tarihi: 6 Temmuz 2010. 
  71. ^ Thieme HR (2003). Mathematics in population biology. Princeton University Press. s. 285. ISBN 0-691-09291-5. 13 Mayıs 2024 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 4 Aralık 2023. 
  72. ^ Henderson DA, Preston R (2009). Smallpox- the Death of a Disease: The Inside Story of Eradicating a Worldwide Killer. 1st. Prometheus Books. s. 334. ISBN 978-1-59102-722-5. 21 Temmuz 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 12 Eylül 2017. 
  73. ^ McKenna, Maryn (8 Aralık 2016). "Child Mummy Found With Oldest Known Smallpox Virus". National Geographic. National Geographic Society. 7 Kasım 2018 tarihinde kaynağından arşivlendi. 
  74. ^ Duggan AT, Perdomo MF, Piombino-Mascali D, Marciniak S, Poinar D, Emery MV, ve diğerleri. (December 2016). "th Century Variola Virus Reveals the Recent History of Smallpox". Current Biology. 26 (24). ss. 3407-12. doi:10.1016/j.cub.2016.10.061. PMC 5196022 $2. PMID 27939314. 
  75. ^ Murphy, Verity (7 Kasım 2005). "Past pandemics that ravaged Europe". BBC News. 7 Ekim 2017 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 22 Şubat 2009. 
  76. ^ Otri AM, Singh AD, Dua HS (October 2008). "Abu Bakr Razi". British Journal of Ophthalmology. 92 (10). s. 1324. 
  77. ^ Li Y, Carroll DS, Gardner SN, Walsh MC, Vitalis EA, Damon IK (October 2007). "On the origin of smallpox: correlating variola phylogenics with historical smallpox records". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 104 (40): 15787-92. Bibcode:2007PNAS..10415787L. doi:10.1073/pnas.0609268104 Özgürce erişilebilir. PMC 2000395 $2. PMID 17901212. 
  78. ^ Hoxie, Frederick E. (1996). Encyclopedia of North American Indians. s. 164. ISBN 0-395-66921-9. 
  79. ^ Koplow, David A. (2003). "Smallpox The Fight to Eradicate a Global Scourge". University of California Press. 7 Eylül 2008 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 22 Şubat 2009. 
  80. ^ Aufderheide, Arthur C.; Rodríguez-Martín, Conrado; Langsjoen, Odin (1998). The Cambridge Encyclopedia of Human Paleopathology. Cambridge University Press. s. 205. ISBN 0-521-55203-6. 13 Mayıs 2024 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 4 Aralık 2023. 
  81. ^ Peter J Dowling, "A Great Deal of Sickness": Introduced diseases among the Aboriginal People of colonial Southeast Australia 1788–1900 10 Haziran 2020 tarihinde Wayback Machine sitesinde arşivlendi., 1997 ANU PhD thesis.
  82. ^ a b Glynn, Ian; Glynn, Jenifer (2004). The life and death of smallpox. Cambridge University Press. s. 145. ISBN 978-0-521-84542-7. 
  83. ^ Plotkin, Stanley A; Orenstein, Walter A; Henderson, Donald A.; Moss, Bernard. "Smallpox and Vaccinia". 1 June 2009 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 15 October 2010. 
  84. ^ Needham J (1999). "Part 6, Medicine". Science and Civilization in China: Volume 6, Biology and Biological Technology. Cambridge: Cambridge University Press. s. 134. 
  85. ^ Needham, Joseph (2000). Science and Civilisation in China: Volume 6, Biology and Biological Technology, Part 6, Medicine (İngilizce). Cambridge University Press. s. 154. ISBN 978-0521632621. 
  86. ^ Silverstein, Arthur M. (2009). A History of Immunology. 2nd. Academic Press. s. 293. ISBN 978-0080919461. 
  87. ^ Montagu MW (1997). Grundy I (Ed.). Selected Letters. Penguin Books. ISBN 978-0-14-043490-3. 
  88. ^ Smith B (July 1998). "Camphor, cabbage leaves and vaccination: the career of Johnie "Notions" Williamson, of Hamnavoe, Eshaness, Shetland" (PDF). Proceedings of the Royal College of Physicians of Edinburgh. 28 (3). Royal College of Physicians of Edinburgh. ss. 395-406. doi:10.1177/147827159802800312. PMID 11620446. 31 Temmuz 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi (PDF). Erişim tarihi: 12 Ekim 2019. :400
  89. ^ Conacher ID (November 2001). "The enigma of Johnnie "Notions" Williamson". Journal of Medical Biography. 9 (4). ss. 208-12. doi:10.1177/096777200100900403. PMID 11595947. 
  90. ^ a b Dishington, Andrew (1999) [1792]. Sinclair, Sir John (Ed.). "United Parishes of Mid and South Yell". The Statistical Account of Scotland Drawn up from the Communications of the Ministers of the Different Parishes. 2 (50). University of Edinburgh, University of Glasgow: Edinburgh: William Creech. ss. 569-71. OCLC 1045293275. 29 Ağustos 2021 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 10 Ekim 2019 – The Statistical Accounts of Scotland online service vasıtasıyla. 
  91. ^ Edmondston, Arthur (1809). A view of the ancient and present state of the Zetland islands (İngilizce). II. Edinburgh: John Ballantyne and Co. ss. 83-91. OCLC 213599237. OL 23529045M – archive.org vasıtasıyla. 
  92. ^ Ben-Menahem A (2009). Historical Encyclopedia of Natural and Mathematical Sciences. Springer. s. 1497. Bibcode:2009henm.book.....B. ISBN 978-3-540-68831-0. 14 Ocak 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 31 Ocak 2017. 
  93. ^ Handcock, Gordon. The Story of Trinity. Trinity: The Trinity Historical Society. s. 1. ISBN 978-0-9810017-0-8. 
  94. ^ Ong, Willie T. "Dr. Francisco de Balmis and his Mission of Mercy". Society of Philippine Health History. 23 Aralık 2004 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 14 Temmuz 2015. 
  95. ^ Shino, Penelope (2007). "Against all odds: vanquishing smallpox in far-flung Japan" (PDF). IIAS News Letter. Cilt 48. The International Institute for Asian Studies (IIAS). 24 Eylül 2015 tarihinde kaynağından (PDF) arşivlendi. Erişim tarihi: 14 Temmuz 2015. 
  96. ^ C. Meyer, S. Reiter (1 Aralık 2004), Impfgegner und Impfskeptiker (Almanca), 47 (12), pp. 1182–1188, doi:10.1007/s00103-004-0953-x, ISSN 1437-1588, PMID 15583889, 20 Mayıs 2022 tarihinde kaynağından arşivlendi, erişim tarihi: 5 Kasım 2021 
  97. ^ Silvia Klein, Irene Schöneberg, Gérard Krause (21 Ekim 2012), Vom Zwang zur Pockenschutzimpfung zum Nationalen Impfplan (Almanca), 55, pp. 1512–1523, doi:10.25646/1620 
  98. ^ Anders Jarlert: Sveriges Kyrkohistoria.
  99. ^ "Jahrbuch des Historischen Vereins für das Fürstentum Liechtenstein: Jahrbuch des Historischen Vereins für das Fürstentum Liechtenstein". -: Jahrbuch des Historischen Vereins für das Fürstentum Liechtenstein, -: - -. (Almanca). 1976. ss. 337-343. 8 Ekim 2022 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 4 Aralık 2023. 
  100. ^ "The control and eradication of smallpox in South Asia". University of York. 2015. 14 Temmuz 2015 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 14 Temmuz 2015. 
  101. ^ Naono, Atsuko. "State of Vaccination: The Fight Against Smallpox in Colonial Burma". ABIM – An Annotated Bibliography of Indian Medicine. Hyderabad: Orient BlackSwan. 24 Temmuz 2011 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 15 Ekim 2010. 
  102. ^ "Chapter 3 – Indian Health Program". Indian Health Manual. Rockville, MD: Indian Health Service. 1976. 14 Temmuz 2015 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 8 Şubat 2012. 
  103. ^ Durbach, Nadja (2005). Bodily Matters: The Anti-Vaccination Movement in England, 1853–1907. Duke University Press. ISBN 978-0-8223-3423-1. 
  104. ^ a b c Orenstein, Walter A.; Plotkin, Stanley A. (1999). Vaccines (e–book). Philadelphia: W.B. Saunders Co. ISBN 978-0-7216-7443-8. 12 Şubat 2009 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 12 Eylül 2017. 
  105. ^ Rodrigues BA (1975). "Smallpox eradication in the Americas". Bulletin of the Pan American Health Organization. 9 (1). ss. 53-68. PMID 167890. 
  106. ^ a b Fenner F, Henderson DA, Arita I, Ježek Z, Ladnyi ID (1988). "Chapter 9: Development of the Global Smallpox Eradication Programme, 1958–1966" (PDF). Smallpox and Its Eradication. History of International Public Health. 6. Cenevre: World Health Organization. ss. 366-418. ISBN 978-92-4-156110-5. 19 Şubat 2015 tarihinde kaynağından arşivlendi (PDF). Erişim tarihi: 7 Eylül 2007. 
  107. ^ Fenner F, Henderson DA, Arita I, Ježek Z, Ladnyi ID (1988). "Chapter 10: The Intensified Smallpox Eradication Programme, 1967–1980" (PDF). Smallpox and Its Eradication. History of International Public Health. 6. Cenevre: World Health Organization. ss. 422-538. ISBN 978-92-4-156110-5. 19 Şubat 2015 tarihinde kaynağından arşivlendi (PDF). Erişim tarihi: 7 Eylül 2007. 
  108. ^ Zikmund V (March 2010). "Karel Raška: An active participant in the eradication program of smallpox" (PDF). Central European Journal of Public Health. 18 (1). ss. 55-56. PMID 20586232. 15 Temmuz 2015 tarihinde kaynağından arşivlendi (PDF). Erişim tarihi: 15 Temmuz 2015. 
  109. ^ Metzger, Wolfram G; Köhler, Carsten; Mordmüller, Benjamin (December 2015). "Lessons from a modern review of the smallpox eradication files". Journal of the Royal Society of Medicine (İngilizce). 108 (12). ss. 473-477. doi:10.1177/0141076815605211. ISSN 0141-0768. PMC 4698834 $2. PMID 26432815. 
  110. ^ Zhdanov, Viktor. "Человек и вирусы (Man and viruses)". Наука и человечество (Science And Mankind), 1984 (Rusça). Moskova: Знание (издательство, Москва) (Knowledge). ss. 44-55. 
  111. ^ Flight, Colette (17 Şubat 2011). "Smallpox: Eradicating the Scourge". BBC History. 14 Şubat 2009 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 28 Temmuz 2015. 
  112. ^ Centers for Disease Control Prevention (CDC) (June 1996). "Smallpox – Stockholm, Sweden, 1963". MMWR. Morbidity and Mortality Weekly Report. 45 (25). ss. 538-45. PMID 9132571. 21 Temmuz 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 12 Eylül 2017. 
  113. ^ Grimes, William (25 Kasım 2010). "Frank Fenner Dies at 95". The New York Times. 9 Mart 2014 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 27 Kasım 2010. 
  114. ^ Fenner, Frank (2006). Nature, Nurture and Chance: The Lives of Frank and Charles Fenner. Canberra, ACT 0200: Australian National University Press. ISBN 978-1-920942-62-5. 
  115. ^ Pennington H (2003). "Smallpox and bioterrorism" (PDF). Bulletin of the World Health Organization. 81 (10). ss. 762-67. PMC 2572332 $2. PMID 14758439. 23 Mart 2022 tarihinde kaynağından (PDF) arşivlendi. 
  116. ^ Jane Seymour, Eradicating Smallpox, Center for Global Development , Wikidata Q99372019.
  117. ^ Pallen, Mark (2018). The Last Days of Smallpox: Tragedy in Birmingham. Birleşik Krallık: Amazon KDP. ISBN 978-1-9804-5522-6. 
  118. ^ Rimmer, Monica (10 Ağustos 2018). "How smallpox claimed its final victim". BBC News. 20 Şubat 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 8 Aralık 2019. 
  119. ^ Behbehani, A. M. (Aralık 1983). "The smallpox story: life and death of an old disease". Microbiological Reviews. 47 (4): 455-509. doi:10.1128/mr.47.4.455-509.1983. ISSN 0146-0749. PMID 6319980. 25 Kasım 2023 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 4 Aralık 2023. 
  120. ^ Connor, Steve (3 Ocak 2002). "How terrorism prevented smallpox being wiped off the face of the planet for ever". The Independent. Londra. 28 Ekim 2011 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 18 Mayıs 2016. 
  121. ^ Altman, Lawrence (25 Ocak 1996). "Final Stock of the Smallpox Virus Now Nearer to Extinction in Labs". New York Times. 13 Mayıs 2024 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 23 Kasım 2007. 
  122. ^ MacKenzie, Debora (26 Ocak 2002). "Stay of execution". New Scientist. 24 Temmuz 2008 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 23 Kasım 2007. 
  123. ^ Hammond E (April 2007). "Should the US and Russia destroy their stocks of smallpox virus?". BMJ. 334 (7597). s. 774. doi:10.1136/bmj.39155.695255.94. PMC 1851992 $2. PMID 17431261. 
  124. ^ Agwunobi JO (April 2007). "Should the US and Russia destroy their stocks of smallpox virus?". BMJ. 334 (7597). s. 775. doi:10.1136/bmj.39156.490799.BE. PMC 1851995 $2. PMID 17431262. 
  125. ^ Comments on the Scientific Review of Variola Virus Research, 1999–2010.
  126. ^ Lane JM, Poland GA (April 2011). "Why not destroy the remaining smallpox virus stocks?". Vaccine. 29 (16). ss. 2823-24. doi:10.1016/j.vaccine.2011.02.081. PMID 21376120. 
  127. ^ "Century-old smallpox scabs in N.M. envelope". USA Today: Health and Behavior. 26 Aralık 2003. 3 Mayıs 2008 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 23 Eylül 2006. 
  128. ^ "Forgotten smallpox vials found in cardboard box at Maryland laboratory". The Guardian. 8 Temmuz 2014. 6 Ağustos 2016 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 16 Temmuz 2015. 
  129. ^ "FDA found more than smallpox vials in storage room". The Washington Post. 16 Temmuz 2014. 21 Mayıs 2017 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 24 Şubat 2017. 
  130. ^ "Report of the Blue Ribbon Panel to Review the 2014 Smallpox (variola) Virus Incident on the NIH Campus" (PDF). National Institutes of Health. 3 Aralık 2018 tarihinde kaynağından arşivlendi (PDF). Erişim tarihi: 24 Şubat 2018. 
  131. ^ Noyce RS, Lederman S, Evans DH (19 Ocak 2018). "Construction of an infectious horsepox virus vaccine from chemically synthesized DNA fragments". PLOS ONE. 13 (1). ss. e0188453. Bibcode:2018PLoSO..1388453N. doi:10.1371/journal.pone.0188453. PMC 5774680 $2. PMID 29351298. 
  132. ^ Kupferschmidt, Kai (6 Temmuz 2017). "How Canadian researchers reconstituted an extinct poxvirus for $100,000 using mail-order DNA". Science Magazine. 9 Temmuz 2017 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 11 Ağustos 2023. 
  133. ^ Noyce RS, Evans DH (October 2018). "Synthetic horsepox viruses and the continuing debate about dual use research". PLOS Pathogens. 14 (10). ss. e1007025. doi:10.1371/journal.ppat.1007025. PMC 6171955 $2. PMID 30286190. 
  134. ^ Kritz, Fran (19 Eylül 2019). "Russian Lab Explosion Raises Question: Should Smallpox Virus Be Kept Or Destroyed?". NPR. 23 Temmuz 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 11 Ağustos 2023. 
  135. ^ a b Jennings, Francis (1988). "Crucible of War". Empire of fortune : crowns, colonies, and tribes in the Seven Years War in America. Replica Books. ss. 541-42. ISBN 978-0-7351-0021-3. 
  136. ^ Peckham HH (1947). Pontiac and the Indian Uprising. 1st. Princeton University Press. s. 226. 
  137. ^ Grenier, John (2008). The First Way of War: American War Making on the Frontier, 1607–1814. 1st. Cambridge University Press. s. 144. ISBN 978-0-521-73263-5. 
  138. ^ Nester, William R. (2000). Haughty Conquerors: Amherst and the Great Indian Uprising of 1763. Greenwood Publishing Group. ss. 114-15. 
  139. ^ Dixon, David (2005). Never Come to Peace Again: Pontiac's Uprising and the Fate of the British Empire in North America. University of Oklahoma Press. ss. 152-55. ISBN 0-8061-3656-1. 13 Mayıs 2024 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 4 Aralık 2023. 
  140. ^ Gill Jr HB (April 2004). "Colonial germ warfare". Journal of Colonial Williamsburg. 1 Ağustos 2015 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 15 Nisan 2010. 
  141. ^ a b Flight, Colette (17 Şubat 2011). "Silent Weapon: Smallpox and Biological Warfare". BBC History. 11 Ağustos 2015 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 28 Temmuz 2015. 
  142. ^ Fenn EA (March 2000). "Biological warfare in eighteenth-century North America: beyond Jeffery Amherst". The Journal of American History. 86 (4). ss. 1552-80. doi:10.2307/2567577. JSTOR 2567577. PMID 18271127. 
  143. ^ Warren, Christopher (2013). "Smallpox at Sydney Cove – who, when, why?". Journal of Australian Studies. Cilt 38. ss. 68-86. doi:10.1080/14443058.2013.849750. 
  144. ^ Bennett MJ (2009). "Smallpox and cowpox under the Southern Cross: the smallpox epidemic of 1789 and the advent of vaccination in colonial Australia". Bulletin of the History of Medicine. 83 (1). ss. 37-62. doi:10.1353/bhm.0.0167. PMID 19329841. 
  145. ^ Day, David (2001). Claiming a Continent: A New History of Australia. Sidney: Harper Collins Publishers PTY Limited. s. 42. ISBN 978-0-7322-6976-0. 
  146. ^ "Chicken pox or smallpox in the colony at Sydney Cove in April, 1789". Radio National. 17 Eylül 2010. 25 Eylül 2015 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 7 Temmuz 2014. 
  147. ^ Warren C. "Could First Fleet smallpox infect Aborigines? – A note". Aboriginal History. Cilt 31. ss. 152-64. 5 Mart 2016 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 31 Mart 2019. 
  148. ^ "Joseph Jeffries [Crew "Supply" 1788]". www.geni.com. 1767. 7 Ağustos 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 29 Mart 2019. 
  149. ^ Carus WS (2015). "The History of Biological Weapons Use: What We Know and What We Don't". Health Security. 13 (4). ss. 219-55. doi:10.1089/hs.2014.0092. PMID 26221997. 
  150. ^ See a fuller discussion of their views and those of Dr. G. E. Ford in "The History Wars: Smallpox Debates".
  151. ^ "The 'myth' of smallpox at Sydney Cove in April 1789". 29 Haziran 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 28 Haziran 2020. 
  152. ^ See also Chickenpox blamed for Aboriginal deaths 30 Haziran 2020 tarihinde Wayback Machine sitesinde arşivlendi., by Tom McIlroy, WA Today, 8 August 2013.
  153. ^ "USAMRIID's Medical Management of Biological Casualties Handbook" (PDF). 12 Ağustos 2015 tarihinde kaynağından (PDF) arşivlendi. Erişim tarihi: 18 Temmuz 2015. 
  154. ^ Alibek K, Handelman S (1999). Biohazard: The Chilling True Story of the Largest Covert Biological Weapons Program in the World – Told from Inside by the Man Who Ran It. New York: Delta. ISBN 978-0-385-33496-9. 
  155. ^ Shoham D, Wolfson Z (2004). "The Russian biological weapons program: vanished or disappeared?". Critical Reviews in Microbiology. 30 (4). ss. 241-61. doi:10.1080/10408410490468812. PMID 15646399. 
  156. ^ "Smallpox – not a bad weapon". Interview with General Burgasov (Rusça). Moscow News. 14 Ekim 2007 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 18 Haziran 2007. 
  157. ^ Enserink M (June 2002). "Biowarfare. Did bioweapons test cause a deadly smallpox outbreak?". Science. 296 (5576). ss. 2116-17. doi:10.1126/science.296.5576.2116. PMID 12077372. 
  158. ^ Bellomo, Michael; Zelicoff, Alan P. (2005). Microbe: are we ready for the next plague?. New York: American Management Association. s. 101. ISBN 978-0-8144-0865-0. 
  159. ^ a b Preston, Richard (2003). The Demon in the Freezer. Fawcett. ss. 105-15. ISBN 978-0-345-46663-1. 
  160. ^ "History and Epidemiology of Global Smallpox Eradication" (PDF). Smallpox: Disease, Prevention, and Intervention. CDC and the World Health Organization. 15 Temmuz 2007 tarihinde kaynağından (PDF) arşivlendi. Slide 16–17 
  161. ^ Burkeman, Oliver (19 Eylül 2003). "No evidence of smallpox". The Guardian. 27 Ağustos 2013 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 10 Mayıs 2012. 
  162. ^ a b "The Genetic Engineering of Smallpox. WHO's Retreat from the Eradication of Smallpox Virus and Why it Should be Stopped" (PDF). Sunshine Project. 2002. 3 Mart 2016 tarihinde kaynağından (PDF) arşivlendi. 
  163. ^ Hammond, Edward. "Smallpox Virus Stocks at the 64th WHA – Implementing the Conclusions of the Major Review" (PDF). Third World Network. s. 8. 24 Eylül 2015 tarihinde kaynağından (PDF) arşivlendi. 
  164. ^ Koplow, David (2003). Smallpox: The Fight to Eradicate a Global Scourge. Berkeley and Los Angeles: University of California Press. ISBN 978-0-520-23732-2. 
  165. ^ "President Abraham Lincoln: Health & Medical History". 24 Mart 2007. 10 Temmuz 2015 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 18 Haziran 2007. 
  166. ^ Massie, Robert K. (2011). Catherine the Great: Portrait of as Woman. New York: Random House. ss. 387-88. ISBN 978-0-679-45672-8. 
  167. ^ a b c Oldstone, Michael (2010). Viruses, Plagues, and History. Oxford University Press. ss. 65-71. ISBN 978-0-19-532731-1. 
  168. ^ "Biography at the Edwards Center at Yale University". Yale University. 12 Ekim 2008 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 13 Eylül 2009. 
  169. ^ Montefiore, Simon Sebag (2008). Young Stalin. Phoenix. s. 61. ISBN 978-1-4072-2145-8. 
  170. ^ Szinnyei, József (2000). Magyar írók élete és munkái. Budapeşte: Arcanum. ISBN 963-86029-9-6. 6 Eylül 2014 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 19 Ocak 2010. 
  171. ^ a b Hopkins, Donald R. (1983). Princes and Peasants: Smallpox in History. Chicago, IL: University of Chicago Press. 
  172. ^ a b c d Giblin, James C. (1995). When Plague Strikes: The Black Death, Smallpox, AIDS. United States: HarperCollins Publishers. 
  173. ^ Keane, Augustus H. (1920). Man, past and present. Cambridge: University Press. 
  174. ^ a b c "Shapona, the Yoruba god of smallpox | David J. Sencer CDC Museum". 30 Nisan 2021. 21 Temmuz 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 11 Temmuz 2020. 
  175. ^ a b "Smallpox controlfrom Africa to America and back again | African Art". 3 Temmuz 2017. 7 Ağustos 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 11 Temmuz 2020. 
  176. ^ Wiley AS, Allen JS (2009). Medical Anthropology: A Biocultural Approach. New York: Oxford University Press. 
  177. ^ Hopkins, Donald R. (2002). The Greatest Killer: Smallpox in History. University of Chicago Press. s. 159. ISBN 978-0-226-35168-1. 
  178. ^ Tucker, Jonathan B. (2001). Scourge: The Once and Future Threat of Smallpox. New York: Atlantic Monthly Press. 

Konuyla ilgili yayınlar

[değiştir | kaynağı değiştir]
Vikipedi'nin kardeş projelerinden
Çiçek hastalığı
hakkında daha fazla bilgi edinin
Vikisözlük'te ara Vikisözlük'te tanımlar
Commons'ta ara Commons'ta dosyalar
Sınıflandırma
Dış kaynaklar
"https://tr.wikipedia.org/w/index.php?title=Çiçek_hastalığı&oldid=33783841" sayfasından alınmıştır