Аспартилна протеаза
Eukariotska aspartilna proteaza | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
![]() Strukture prirodne i inhibirane forme ljudskog katepsina D[1] | |||||||||
Identifikatori | |||||||||
Simbol | Asp | ||||||||
Pfam | PF00026 | ||||||||
InterPro | IPR001461 | ||||||||
PROSITE | PDOC00128 | ||||||||
SCOP | 1mpp | ||||||||
SUPERFAMILY | 1mpp | ||||||||
OPM superfamilija | 108 | ||||||||
OPM protein | 1lyb | ||||||||
|
Aspartilna proteaze ili aspartatne proteaze EC 3.4.23 su katalitički tip proteaznih enzima, koji koriste aktivirane molekule vode vezane za jedan ili više aspartatnih ostataka. Oni kataliziraju razgradnju peptidnih supstrata. U principu, oni u aktivnom mestu imaju dva visoko konzervirana aspartata, a optimalno su aktivni u kiselom pH. Gotovo sve poznate aspartilne proteaze se inhibiraju pepstatinom.[2][3]
Karakterizovane su aspartatne endopeptidaze kičmenjačkog, gljivičnog i retrovirusnog porekla.[4] Opisano je više aspartil endopeptidaza asociranih sa obradom bakterijskog tipa 4 prepilina[5] i arheanskog preflagelina.[6][7]
Eukariotske asparaginske proteaze obuhvataju pepsine, katepsine i renine. Oni imaju dvodomensku strukturu, koja proizlazi iz predačke duplikacije. HIV-1 retrovirusna proteaza i retrotranspozonska proteaza ( PF00077) su znatno manji, a čini se da mogu biti homologni jednom domenu eukariotskih aspartilnih proteaza. Svaki domen doprinosi jednim katalitičkim Asp ostatkom, s proširenom aktivnim otvorom, lokalizovanim između dva molekulska režnja. Jedan režanj je verojatno evoluirao iz drugih duplikacijom gena u dalekoj prošlosti. U današnjem enzimu, iako su trodimenzionalne strukture vrlo slične, sekvence aminokiselina su divergentne, osim motiva katalitičkog mesta, koji je vrlo očuvan. Prisustvo i položaj disulfidnih i drugih mostova su konzervirana obeležja asparaginske peptidaze.
Mehanizam katalize
[уреди | уреди извор]![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/0/00/Aspartyl_protease_mechanism.png/650px-Aspartyl_protease_mechanism.png)
Aspartil proteaze su visoko specifična porodica proteaza. Ovi enzimi imaju tendenciju da cepaju dipeptidne veze koje imaju hidrofobni ostatak, kao i beta-metilensku grupu. Za razliku od serinske ili cisteinske proteaze, ove proteaze tokom aktivnosti nemaju kovalentnu vezu s međuproduktom. Proteoliza se stoga odvija u jednom koraku.
Iako su predložene brojni mehanizmi delovanja aspartil proteaza, najšire je prihvaćen generalni kiselinsko-bazni mehanizam koji uključuje koordinaciju molekule vode između dva visoko konzervirana aspartatna ostataka. Jedan od aspartata aktivira voda, apstrahovanjem protona, omogućavajući vodi nukleofilni napad na karbonilni ubljenik supstrata, raskidajući veze i stvarajući tetraedni oksianjon međuprodukta. Njegovo preuređenje dovodi do protonacije cepanog amida što rezultira u razgradnji peptidnog supstrata u dva peptidna proizvoda.[8][9]
Inhibicija
[уреди | уреди извор]Jedan od inhibitiora aspartanih proteaza je pepstatin.
Klasifikacija
[уреди | уреди извор]Poznato je pet enzimskih superfamilija (klanova) aspatatnih proteaza, od kojih svaka imala nezavisnu evoluciju istog aktivnog mesta i mehamizma katalize.
Svaka superfamilija sadrži nekoliko proteinskih familija sa sličnim sekvencama. Klasifikacijski sistem MEROPS, ove klanove imenuje abecedno:
- Klan AA (porodica pepsina)
- Klan AC (na primer: porodica signalnih peptidaza II)
- Klan AD (na primer: porodica presenilina)
- Klan AE (na primer: porodica Gpr endopeptidaza)
- Klan AF (na primer: porodica omptina)
Propeptid
[уреди | уреди извор]A1-Propeptid | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
![]() Kristalna i molekulska struktura ljudskog progastricina na rezoluciji od 1,62 angstrema | |||||||||
Identifikatori | |||||||||
Simbol | A1-Propeptid | ||||||||
Pfam | PF07966 | ||||||||
InterPro | IPR012848 | ||||||||
|
Mnoge eukariotske asparaginske endopeptidaze (porodica A1 MEROPS) peptidaza se sintetišu sa signalnim peptidom i propeptidima. Kod životinja pepsinoliki propeptidi endopeptidaze formiraju zasebnu porodicu propeptida, koji sadrže konzervirani motiv od oko 30 dugih ostataka aminokiselina. U pepsinogenu A, prvih 11 ostataka zrele pepsinske sekvence je razmešteno ostacima propeptide. Propeptid sadrži dva heliksa koji blokiraju pukotinu aktivnog mesta, specifično konzervirani Asp11 ostatak, u pepsinu, se vodonično vezuje sa konzerviranom Arg ostatkom propeptida. Ova vodonična veza stabilizuje konformaciju propeptida i verojatno je odgovorna za iniciranje konverzije pepsinogena u pepsin, u kiselim uslovima.[10][11]
Primeri
[уреди | уреди извор]Čovek
[уреди | уреди извор]- BACE1, BACE2
- Katepsin D
- Katepsin E
- Himozin (ili "renin")
- Napsin-A
- Nepentezin
- Pepsin
- Plazmepsin
- Presenilin
- Renin
Ljudski proteini sa ovom domenom
[уреди | уреди извор]BACE1; BACE2; CTSD; CTSE; NAPSA; PGA5; PGC; REN;
Ostali organizmi
[уреди | уреди извор]- HIV-1 proteaza – glavni cilj lekova u tretmanu HIV-a:
Vidi još
[уреди | уреди извор]Reference
[уреди | уреди извор]- ^ Baldwin E. T.; Bhat T. N.; Gulnik S; et al. (1993). „Crystal structures of native and inhibited forms of human cathepsin D: implications for lysosomal targeting and drug design”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90 (14): 6796—800. PMC 47019
. PMID 8393577. doi:10.1073/pnas.90.14.6796.
- ^ Hadžiselimović R., Pojskić N. (2005): Uvod u humanu imunogenetiku. Institut za genetičko inženjerstvo i biotehnologiju (INGEB), Sarajevo,. ISBN 978-9958-9344-3-8.
- ^ Bajrović K, Jevrić-Čaušević A., Hadžiselimović R., Ed. (2005): Uvod u genetičko inženjerstvo i biotehnologiju. Institut za genetičko inženjerstvo i biotehnologiju (INGEB), Sarajevo,. ISBN 978-9958-9344-1-4.
- ^ Szecsi PB (1992). „The aspartic proteases”. Scand. J. Clin. Lab. In vest. Suppl. 210: 5—22. PMID 1455179. doi:10.3109/00365519209104650.
- ^ Taylor R K; LaPointe CF (2000). „The type 4 prepilin peptidases comprise a novel family of aspartic acid proteases”. J. Biol. Chem. 275 (2): 1502—10. PMID 10625704. doi:10.1074/jbc.275.2.1502.
- ^ Jarrell KF, Ng SY, Chaban B (2006). „Archaeal flagella, bacterial flagella and type IV pili: a comparison of genes and posttranslational modifications”. J. Mol. Microbiol. Bio technol. 11 (3): 167—91. PMID 16983194. doi:10.1159/000094053.
- ^ Jarrell KF, Bardy SL (2003). „Cleavage of preflagellins by an aspartic acid signal peptidase is essential for flagellation in the archaeon Methanococcus voltae”. Mol. Microbiol. 50 (4): 1339—1347. PMID 14622420. doi:10.1046/j.1365-2958.2003.03758.x.
- ^ а б Suguna K, Padlan EA, Smith CW, Carlson WD, Davies DR (1987). „Binding of a reduced peptide inhibitor to the aspartic proteinase from Rhizopus chinensis: implications for a mechanism of action”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84 (20): 7009—13. PMC 299218
. PMID 3313384. doi:10.1073/pnas.84.20.7009.
- ^ Brik A, Wong CH (2003). „HIV-1 protease: mechanism and drug discovery”. Org. Biomol. Chem. 1 (1): 5—14. PMID 12929379. doi:10.1039/b208248a.
- ^ Hartsuck JA, Koelsch G, Remington SJ (1992). „The high-resolution crystal structure of porcine pepsinogen”. Proteins. 13 (1): 1—25. PMID 1594574. doi:10.1002/prot.340130102.
- ^ Sielecki AR, Fujinaga M, Read RJ, James MN (1991). „Refined structure of porcine pepsinogen at 1.8 A resolution”. J. Mol. Biol. 219 (4): 671—92. PMID 2056534. doi:10.1016/0022-2836(91)90664-R.
Spoljašnje veze
[уреди | уреди извор]- MEROPS online database for peptidases and their inhibitors: http://merops.sanger.ac.uk/cgi-bin/family_index?type=P#A Архивирано на сајту Wayback Machine (4. април 2017) Aspartic Peptidases
- Aspartic+Endopeptidases на US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- http://merops.sanger.ac.uk/cgi-bin/famsum?family=A1 Архивирано 2012-12-23 на сајту Archive.today MEROPS family A1]