Ifosfamide

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Ifosfamide
Nome IUPAC
N-3-bis(2-cloroetil)-1,3,2-ossazafosfinan-2-ammid-2-ossido
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC7H15Cl2N2O2P
Massa molecolare (u)261,1 g mol−1
Numero CAS3778-73-2
Numero EINECS223-237-3
Codice ATCL01AA06
PubChem3690
DrugBankDBDB01181
SMILES
!<--O=P1(OCCCN1CCCl)NCCCl-->
Dati farmacologici
Modalità di
somministrazione		Endovenosa
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità100%
MetabolismoEpatico
Emivita60-80% in 72 ore
EscrezioneRenale (98%), feci (2%)
Indicazioni di sicurezza
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La ifosfamide è una mostarda azotata, un chemioterapico antineoplastico e più precisamente un agente alchilante analogo strutturale della ciclofosfamide rispetto alla quale presenta alcune differenze per quanto riguarda lo spettro e l'attività antitumorale.

Chimica

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Il composto si presenta come una polvere cristallina biancastra. Facilmente solubile in acqua, è molto solubile in alcool etilico, metilico ed isopropilico, nel diclorometano ed in acetato di etile. Una soluzione al 10% di principio attivo, in acqua, ha un pH compreso fra 4 e 7.

Farmacodinamica

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Ifosfamide è un profarmaco che viene attivato a livello epatico da enzimi del citocromo P450 con formazione di una mostarda azotata bifunzionale, la ifosforamide che rappresenta il principale metabolita attivo. La ifosforamide è dotata di 2 gruppi elettrofili che possono alchilare guanina, adenina e citosina. Si formano legami crociati tra due eliche di DNA e ciò interferisce con la replicazione dell'acido nucleico stesso, con la trascrizione dell'RNA ed infine con la sintesi delle proteine. La ifosfamide non è ciclo-specifica, anche se i suoi effetti sono molto più evidenti quando la cellula entra nella fase di attiva sintesi e duplicazione del materiale genetico, la cosiddetta fase S.
Il composto è dotato anche di attività immunosoppressiva.

Farmacocinetica

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A seguito di somministrazione per via endovenosa viene raggiunto un picco di concentrazione plasmatica (Cmax) dopo circa 20-30 minuti. L'emivita plasmatica, in rapporto al dosaggio, varia tra 4 e 15 ore. Nei soggetti anziani l'emivita tende ad essere un poco più prolungata.[1] Ifosfamide non si lega alle proteine plasmatiche.
Il farmaco viene metabolizzato nel fegato a metaboliti attivi ed inattivi. In particolare viene metabolizzato a 4-idrossiifosfamide da enzimi microsomiali. Questa è in equilibrio con aldoifosfamide, che ne rappresenta la forma aldeidica aperta, la quale a sua volta spontaneamente evolve a ifosforamide con liberazione di acroleina.[2] Il metabolismo della ifosfamide sembra andare incontro a saturazione in caso di somministrazione di elevati dosaggi. Acroleina ed altri metaboliti della ifosfamide, hanno un'azione irritante a livello dell'epitelio del tratto urinario e possono causare gravi cistiti emorragiche. Il composto e relativi metaboliti sono eliminati dall'organismo principalmente attraverso l'emuntorio renale ed in misura quasi trascurabile (2%) tramite le feci.[3][4]

Tossicologia

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Nel ratto il valore della DL50, per somministrazione intraperitoneale, è di 160 mg/kg peso corporeo.

Usi clinici

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La ifosfamide viene utilizzata nel trattamento di tumori di natura solida. In particolare è stata utilizzata per il trattamento del cancro testicolare,[5][6][7] per il sarcoma dei tessuti molli,[8][9][10] osteosarcoma,[11][12]tumore della vescica avanzato,[13][14] carcinoma polmonare a piccole cellule,[15][16][17] cancro dell'ovaio[18][19][20] e della cervice uterina,[21][22] carcinoma mammario[23][24] e linfomi non-Hodgkin.[25][26][27]

Effetti collaterali e indesiderati

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Il farmaco può causare una mielosoppressione transitoria, dose-dipendente con leucopenia, neutropenia e trombocitopenia.[28][29][30]
Sono frequentemente descritti gravi effetti tossici a carico dell'apparato urinario: cistiti emorragiche talvolta fatali (per irritazione chimica causata dai metaboliti attivi del farmaco), disuria, aumento della frequenza delle minzioni, ematuria, incremento dell'azotemia e della creatininemia.[31]
Da considerare anche il rischio di tossicità a livello del sistema nervoso centrale (SNC): sonnolenza, disorientamento, confusione mentale, allucinazioni, letargia e coma sono i sintomi caratteristici.[32]
Altri eventi avversi comuni sono nausea, vomito, alopecia. In alcuni pazienti può manifestarsi una nefrotossicità: insufficienza renale acuta e cronica, sindrome di Fanconi,[33][34] diabete insipido,[35] acidosi tubulare renale,[36] glicosuria e proteinuria.[37]

Controindicazioni

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Il farmaco è controindicato nei soggetti con ipersensibilità nota al principio attivo. È inoltre controindicato in pazienti affetti da insufficienza epatica e renale, aplasia del midollo osseo o mielosoppressione. Non deve essere somministrato a soggetti con concomitanti infezioni, in particolare se a carico del tratto urinario. La somministrazione in associazione a mercaptano solfonato (MESNA), in grado di legare i metaboliti tossici del farmaco a livello del tubulo renale, ed una adeguata idratazione del paziente, ne riduce la tossicità a livello renale.[38][39]

Dosi terapeutiche

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L'ifosfamide viene somministrata per e.v. in bolo (soluzione diluita al 4%) o per infusione della durata di 30-120 minuti dopo diluizione in soluzione glucosata. La dose usuale totale è di 8-10 g/m2 di superficie corporea da somministrare in 3-5 giorni. Il ciclo può essere ripetuto ad intervalli di 2-4 settimane in relazione al numero dei leucociti. Alternativamente si possono somministrare 5-6 g di farmaco (fino a un massimo di 10 g) per infusione continua della durata di 24 ore.

Gravidanza e allattamento

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L'uso di ifosfamide nel primo trimestre di gravidanza è controindicato. In ogni caso il farmaco può essere utilizzato in gravidanza solo dopo una attenta valutazione del beneficio atteso per la madre rapportato al rischio potenziale che può correre il feto. La FDA (Food and Drug Administration) ha inserito ifosfamide in classe D per l'uso in gravidanza. In questa classe rientrano i farmaci per i quali, nonostante l'evidenza positiva di rischi sul feto umano, i benefici terapeutici potrebbero giustificarne l'uso in gravidanza.[40][41]
Il composto viene secreto nel latte umano e l'impiego di ifosfamide nelle donne che allattano al seno è sconsigliato.

Interazioni

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  • Farmaci che inducono l'attività degli enzimi microsomiali epatici: possono esaltare gli effetti farmacologici e tossici della ifosfamide.
  • Antidiabetici orali: la co-somministrazione con ifosfamide può potenziarne l'effetto ipoglicemizzante.
  • Warfarin: l'assunzione concomitante con ifosfamide-MESNA può causare disturbi della coagulazione.
  • Cisplatino: la co-somministrazione incrementa il rischio di nefrotossicità.[42]
  • Agenti mielosoppressivi: l'assunzione concomitante esalta i possibili effetti tossici di tipo ematologico.

Note

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  1. ^ MJ. Lind, JM. Margison; T. Cerny; N. Thatcher; PM. Wilkinson, The effect of age on the pharmacokinetics of ifosfamide., in Br J Clin Pharmacol, vol. 30, n. 1, Lug 1990, pp. 140-3, PMID 2167716.
  2. ^ EG. Brain, LJ. Yu; K. Gustafsson; P. Drewes; DJ. Waxman, Modulation of P450-dependent ifosfamide pharmacokinetics: a better understanding of drug activation in vivo., in Br J Cancer, vol. 77, n. 11, Giu 1998, pp. 1768-76, PMID 9667645.
  3. ^ T. Wagner, Ifosfamide clinical pharmacokinetics., in Clin Pharmacokinet, vol. 26, n. 6, Giu 1994, pp. 439-56, DOI:10.2165/00003088-199426060-00003, PMID 8070218.
  4. ^ LM. Allen, PJ. Creaven, Pharmacokinetics of ifosfamide., in Clin Pharmacol Ther, vol. 17, n. 4, Apr 1975, pp. 492-8, PMID 1122690.
  5. ^ PJ. Loehrer, Ifosfamide in testicular cancer., in Semin Oncol, vol. 17, 2 Suppl 4, Apr 1990, pp. 2-5, PMID 2159186.
  6. ^ HJ. Schmoll, The role of ifosfamide in testicular cancer., in Semin Oncol, vol. 16, 1 Suppl 3, Feb 1989, pp. 82-95, PMID 2649987.
  7. ^ ME. Scheulen, N. Niederle; R. Kath; UB. Wandl; S. Seeber; CG. Schmidt, The role of ifosfamide in the treatment of nonseminomatous testicular cancer., in Prog Clin Biol Res, vol. 269, 1988, pp. 439-50, PMID 2455912.
  8. ^ M. Tascilar, WJ. Loos; C. Seynaeve; J. Verweij; S. Sleijfer, The pharmacologic basis of ifosfamide use in adult patients with advanced soft tissue sarcomas., in Oncologist, vol. 12, n. 11, Nov 2007, pp. 1351-60, DOI:10.1634/theoncologist.12-11-1351, PMID 18055856.
  9. ^ RL. Mulder, M. Paulides; T. Langer; LC. Kremer; EC. van Dalen, Cyclophosphamide versus ifosfamide for paediatric and young adult bone and soft tissue sarcoma patients., in Cochrane Database Syst Rev, n. 2, 2010, pp. CD006300, DOI:10.1002/14651858.CD006300.pub2, PMID 20166081.
  10. ^ S. Frustaci, A. De Paoli; E. Bidoli; N. La Mura; M. Berretta; A. Buonadonna; G. Boz; F. Gherlinzoni, Ifosfamide in the adjuvant therapy of soft tissue sarcomas., in Oncology, 65 Suppl 2, 2003, pp. 80-4, PMID 14586155.
  11. ^ LY. Dirix, AT. Van Oosterom, The role of ifosfamide in the treatment of adult soft tissue sarcomas, Ewing's sarcoma, and osteosarcoma: a review., in Semin Oncol, vol. 17, 2 Suppl 4, Apr 1990, pp. 50-7, PMID 2185547.
  12. ^ CB. Pratt, Ifosfamide studies for primary or recurrent pediatric malignant solid tumors and leukemia., in Semin Oncol, vol. 17, 2 Suppl 4, Apr 1990, pp. 31-40, PMID 2185546.
  13. ^ R. Dreicer, KJ. Propert; BJ. Roth; LH. Einhorn; PJ. Loehrer, Vinblastine, ifosfamide, and gallium nitrate--an active new regimen in patients with advanced carcinoma of the urothelium. A phase II trial of the Eastern Cooperative Oncology Group (E5892)., in Cancer, vol. 79, n. 1, Gen 1997, pp. 110-4, PMID 8988734.
  14. ^ LH. Einhorn, BJ. Roth; R. Ansari; R. Dreicer; R. Gonin; PJ. Loehrer, Phase II trial of vinblastine, ifosfamide, and gallium combination chemotherapy in metastatic urothelial carcinoma., in J Clin Oncol, vol. 12, n. 11, Nov 1994, pp. 2271-6, PMID 7525884.
  15. ^ LH. Einhorn, Ifosfamide in small cell lung cancer., in Semin Oncol, vol. 16, 1 Suppl 3, Feb 1989, pp. 19-21, PMID 2539644.
  16. ^ DS. Ettinger, The place of ifosfamide in chemotherapy of small cell lung cancer: the Eastern Cooperative Oncology Group experience and a selected literature update., in Semin Oncol, vol. 22, 1 Suppl 2, Feb 1995, pp. 23-7, PMID 7846538.
  17. ^ PJ. Loehrer, The role of ifosfamide in small cell lung cancer., in Semin Oncol, vol. 23, 3 Suppl 7, Giu 1996, pp. 40-4, PMID 8711501.
  18. ^ G. Sutton, Ifosfamide and mesna in epithelial ovarian carcinoma., in Gynecol Oncol, vol. 51, n. 1, Ott 1993, pp. 104-8, DOI:10.1006/gyno.1993.1254, PMID 8244163.
  19. ^ M. Markman, Ifosfamide in the treatment of ovarian cancer., in Semin Oncol, vol. 23, 3 Suppl 6, Giu 1996, pp. 47-9, PMID 8677449.
  20. ^ M. Markman, Rationale for examining the combination of paclitaxel and ifosfamide in the treatment of advanced ovarian cancer., in Semin Oncol, vol. 22, 3 Suppl 6, Giu 1995, pp. 88-9, PMID 7597438.
  21. ^ A. Buda, T. Dell'Anna; M. Signorelli; C. Mangioni, Role of ifosfamide in cervical cancer: an overview., in Oncology, 65 Suppl 2, 2003, pp. 63-6, PMID 14586151.
  22. ^ GP. Sutton, JA. Blessing; A. Manetta; H. Homesley; W. McGuire, Gynecologic Oncology Group studies with ifosfamide., in Semin Oncol, vol. 19, 6 Suppl 12, Dic 1992, pp. 31-4, PMID 1485172.
  23. ^ R. Sorio, D. Lombardi; S. Spazzapan; N. La Mura; G. Tabaro; A. Veronesi, Ifosfamide in advanced/disseminated breast cancer., in Oncology, 65 Suppl 2, 2003, pp. 55-8, PMID 14586149.
  24. ^ BA. Overmoyer, Ifosfamide in the treatment of breast cancer., in Semin Oncol, vol. 23, 3 Suppl 6, Giu 1996, pp. 38-41, PMID 8677447.
  25. ^ AK. von Kalle, M. Schaadt; V. Diehl, European experience with ifosfamide in lymphomas., in Semin Oncol, vol. 16, 1 Suppl 3, Feb 1989, pp. 73-7, PMID 2468184.
  26. ^ B. Pohlman, Ifosfamide in the treatment of non-Hodgkin's lymphoma., in Semin Oncol, vol. 23, 3 Suppl 6, Giu 1996, pp. 27-32, PMID 8677445.
  27. ^ V. Sneller, J. Armitage, Current role and future perspectives for ifosfamide in the treatment of malignant non-Hodgkin's lymphoma--results from an expert meeting., in Ann Oncol, 14 Suppl 1, 2003, pp. i1-3, PMID 12736223.
  28. ^ WP. Brade, K. Herdrich; U. Kachel-Fischer; CE. Araujo, Dosing and side-effects of ifosfamide plus mesna., in J Cancer Res Clin Oncol, 117 Suppl 4, 1991, pp. S164-86, PMID 1795007.
  29. ^ A. Korkmaz, T. Topal; S. Oter, Pathophysiological aspects of cyclophosphamide and ifosfamide induced hemorrhagic cystitis; implication of reactive oxygen and nitrogen species as well as PARP activation., in Cell Biol Toxicol, vol. 23, n. 5, Set 2007, pp. 303-12, DOI:10.1007/s10565-006-0078-0, PMID 17225077.
  30. ^ J. Fujita, K. Matsumoto; T. Kakizoe; T. Murase, Prevention of ifosfamide-induced hemorrhagic cystitis by continuous bladder irrigation., in Urology, vol. 18, n. 3, Set 1981, pp. 250-1, PMID 7281389.
  31. ^ MM. Vieira, GA. Brito; JN. Belarmino-Filho; FY. Macedo; EA. Nery; FQ. Cunha; RA. Ribeiro, Use of dexamethasone with mesna for the prevention of ifosfamide-induced hemorrhagic cystitis., in Int J Urol, vol. 10, n. 11, Nov 2003, pp. 595-602, PMID 14633084.
  32. ^ Ifosfamide, mesna, and encephalopathy., in Lancet, vol. 1, n. 8442, Giun 1985, pp. 1398-9, PMID 2861351.
  33. ^ R. Rossi, A. Kleinebrand; A. Gödde; B. Rath; H. Jürgens, Increased risk of ifosfamide-induced renal Fanconi's syndrome after unilateral nephrectomy., in Lancet, vol. 341, n. 8847, Mar 1993, pp. 755, PMID 8095648.
  34. ^ CB. Pratt, WH. Meyer; JJ. Jenkins; L. Avery; CP. McKay; RJ. Wyatt; ML. Hancock, Ifosfamide, Fanconi's syndrome, and rickets., in J Clin Oncol, vol. 9, n. 8, Ago 1991, pp. 1495-9, PMID 1649270.
  35. ^ AI. Ingemi, VM. Bota; A. Peguero; M. Charpentier, Fanconi's syndrome and nephrogenic diabetes insipidus in an adult treated with ifosfamide., in Pharmacotherapy, vol. 32, n. 1, Gen 2012, pp. e12-6, DOI:10.1002/PHAR.1013, PMID 22392832.
  36. ^ C. Devalck, K. Ismaili; A. Ferster; E. Sariban, Acute ifosfamide-induced proximal tubular toxic reaction., in J Pediatr, vol. 118, n. 2, Feb 1991, pp. 325-6, PMID 1993970.
  37. ^ R. Skinner, AD. Pearson; L. Price; MG. Coulthard; AW. Craft, Nephrotoxicity after ifosfamide., in Arch Dis Child, vol. 65, n. 7, Lug 1990, pp. 732-8, PMID 2386379.
  38. ^ IC. Shaw, JW. Rose, Infusion of ifosphamide plus mesna., in Lancet, vol. 1, n. 8390, Giu 1984, pp. 1353-4, PMID 6145051.
  39. ^ SE. Schoenike, WJ. Dana, Ifosfamide and mesna., in Clin Pharm, vol. 9, n. 3, Mar 1990, pp. 179-91, PMID 2107997.
  40. ^ Onyeka Otugo, Olabode Ogundare, Christopher Vaughan, Emmanuel Fadiran, Leyla Sahin, Consistency of Pregnancy Labeling Across Different Therapeutic Classes (PDF), su fda.gov, Food and Drug Administration - Office of Women’s Health, 1979. URL consultato il 27 giugno 2013.
  41. ^ R. Sannerstedt, P. Lundborg; BR. Danielsson; I. Kihlström; G. Alván; B. Prame; E. Ridley, Drugs during pregnancy: an issue of risk classification and information to prescribers., in Drug Saf, vol. 14, n. 2, Feb 1996, pp. 69-77, PMID 8852521.
  42. ^ R. Rossi, A. Gödde; A. Kleinebrand; M. Riepenhausen; J. Boos; J. Ritter; H. Jürgens, Unilateral nephrectomy and cisplatin as risk factors of ifosfamide-induced nephrotoxicity: analysis of 120 patients., in J Clin Oncol, vol. 12, n. 1, Gen 1994, pp. 159-65, PMID 8270973.

Bibliografia

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