לפי המדרשים (בראשית רבה ואחרים) השם בא מהמילה התשה - הא-ל התיש את בני דורו ועשאם יגיעי כח (הכוונה לבני דור המבול שנאבדו מן העולם).
מתושאל ואביו מחויאל נודו כאנשים החוטאים הגדולים בדור המבול.
פירוש נוסף לשם, הוא פירוק השם למילים מתו-ש-אל, כלומר איש של (ה)אל (באכדית, 'מתו' פירושו 'אדם', ו'ש' פירושו 'של'). אך פירוש זה פחות מקובל, כיוון שאין שום שם שמי המורכב בצורה הזאת.[1]
^מקור קשר הנישואין הוא בספרות חז"ל ולא מפורש בספר בראשית.
^הסבר זה הוא על פי הפשט ופירוש דעת מקרא, אולם על פי חז"ל הפלשתים נולדו מפתרוסים ומכסלוחים שהיו "מחליפין משכב נשותיהם אלו לאלו ויצאו מהם פלשתים". ברש"י י יד. ובבראשית רבה לז ה.
