Idi na sadržaj

HEXA

S Wikipedije, slobodne enciklopedije
HEXA
Dostupne strukture
PDBPretraga ortologa: PDBe RCSB
Spisak PDB ID kodova

2GJX, 2GK1

Identifikatori
AliasiHEXA
Vanjski ID-jeviOMIM: 606869 MGI: 96073 HomoloGene: 20146 GeneCards: HEXA
Lokacija gena (čovjek)
Hromosom 15 (čovjek)
Hrom.Hromosom 15 (čovjek)[1]
Hromosom 15 (čovjek)
Genomska lokacija za HEXA
Genomska lokacija za HEXA
Bend15q23Početak72,340,924 bp[1]
Kraj72,376,420 bp[1]
Lokacija gena (miš)
Hromosom 9 (miš)
Hrom.Hromosom 9 (miš)[2]
Hromosom 9 (miš)
Genomska lokacija za HEXA
Genomska lokacija za HEXA
Bend9 B|9 32.02 cMPočetak59,446,823 bp[2]
Kraj59,472,392 bp[2]
Ontologija gena
Molekularna funkcija acetylglucosaminyltransferase activity
protein heterodimerization activity
hydrolase activity, hydrolyzing O-glycosyl compounds
hydrolase activity
hydrolase activity, acting on glycosyl bonds
beta-N-acetylhexosaminidase activity
N-acetyl-beta-D-galactosaminidase activity
GO:0001948, GO:0016582 vezivanje za proteine
Ćelijska komponenta Egzosom
membrana
Lizozom
lysosomal lumen
azurophil granule
Biološki proces hyaluronan catabolic process
glycosaminoglycan biosynthetic process
metabolizam
glycosphingolipid metabolic process
chondroitin sulfate catabolic process
keratan sulfate catabolic process
carbohydrate metabolic process
Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
VrsteČovjekMiš
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNK)

NM_000520
NM_001318825

NM_010421

RefSeq (bjelančevina)

NP_000511
NP_001305754

NP_034551

Lokacija (UCSC)Chr 15: 72.34 – 72.38 MbChr 9: 59.45 – 59.47 Mb
PubMed pretraga[3][4]
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjekPogledaj/uredi – miš
Gen HEXA nalazi se na dugom (q) kraku hromosoma 15 na poziciji q24.1.

Heksozaminidaza A (alfa polipeptid), znana i kao HEXA, jest enzim koji je kod ljudi kodiran genom HEXA, na hromosomu 15.[5][6]

Heksaozaminidaza A i kofaktor GM2 proteinski aktivator katalizirati razgradnju GM2 gangliozida i drugih molekula koje sadrže terminalne N-acetil heksozamine.[7] Heksozaminidaza A je heterodimer sastavljen od alfa podjedinice (ovaj protein) i beta podjedinice. Polipeptid alfa podjedinice kodiran je genom HEXA, dok je beta podjedinica kodirana genom HEXB . Genske mutacije u genu koji kodira beta podjedinicu (HEXB) često rezultiraju Sandhoffovom bolešću; budući da, mutacije u genu koji kodira alfa podjedinicu (HEXA, ovaj gen) smanjuju hidrolizu GM2 gangliozida, što je glavni uzrok Tay–Sachsove bolesti.[8]

Aminokiselinska sekvenca

[uredi | uredi izvor]

Dužina polipeptidnog lanca je 529 aminokiselina, a molekulska težina 60.703 Da.[9].

1020304050
MTSSRLWFSLLLAAAFAGRATALWPWPQNFQTSDQRYVLYPNNFQFQYDV
SSAAQPGCSVLDEAFQRYRDLLFGSGSWPRPYLTGKRHTLEKNVLVVSVV
TPGCNQLPTLESVENYTLTINDDQCLLLSETVWGALRGLETFSQLVWKSA
EGTFFINKTEIEDFPRFPHRGLLLDTSRHYLPLSSILDTLDVMAYNKLNV
FHWHLVDDPSFPYESFTFPELMRKGSYNPVTHIYTAQDVKEVIEYARLRG
IRVLAEFDTPGHTLSWGPGIPGLLTPCYSGSEPSGTFGPVNPSLNNTYEF
MSTFFLEVSSVFPDFYLHLGGDEVDFTCWKSNPEIQDFMRKKGFGEDFKQ
LESFYIQTLLDIVSSYGKGYVVWQEVFDNKVKIQPDTIIQVWREDIPVNY
MKELELVTKAGFRALLSAPWYLNRISYGPDWKDFYIVEPLAFEGTPEQKA
LVIGGEACMWGEYVDNTNLVPRLWPRAGAVAERLWSNKLTSDLTFAYERL
SHFRCELLRRGVQAQPLNVGFCEQEFEQT
Simboli

Funkcija

[uredi | uredi izvor]

Iako alfa i beta podjedinice heksozaminidaze A mogu obje cijepiti ostatke GalNAc, samo alfa podjedinica je u stanju da hidrolizira GM2 gangliozide. Alfa podjedinica sadrži ključni ostatak, Arg-424, što je neophodno za vezivanje N-acetil-neuraminskog ostatka GM2 gangliozida. Alfa podjedinica može hidrolizirati GM2 gangliozide jer sadrži strukturu petlje koja se sastoji od aminokiselina: Gly-280, Ser-281, Glu-282 i Pro-283. Beta podjedinica nema petlju, ali služi kao idealna struktura za vezivanje proteina aktivatora GM2 (GM2AP) u alfa podjedinici. Kombinacija Arg-424 i aminokiselina koje uzrokuju stvaranje petlje omogućavaju alfa podjedinici da hidrolizuje GM2 gangliozide u GM3 gangliozide, uklanjanjem N-acetilgalaktozaminskih (GalNAc) ostataka iz GM2 gangliozida.[10]

Genske mutacije koje uzrokuju Tay–Sachsovu bolest

[uredi | uredi izvor]

Brojne su mutacije koje dovode do nedostatka heksosaminidaze A, uključujući delexciju gena, nonsens i misens mutacije. Tay–Sachsova bolest nastaje kada heksosaminidaza A izgubi sposobnost funkcioniranja. Osobe s Tay–Sachsovom bolešću nisu u stanju ukloniti ostatke GalNAc iz GM2 gangliozida, a kao rezultat toga na kraju skladište 100 do 1.000 puta više gangzioda GM2 u mozgu od normalne osobe. Preko 100 različitih mutacija otkriveno je samo u dojenačkim slučajevima samo Tay–Sachsove bolesti.[11]

Najčešća mutacija, koja se javlja kod preko 80 % pacijenata sa Tay–Sachsovom bolešću, posljedica je dodavanja četiri para baza (TATC) u egzonu 11 gena Hex A. Ova insercija dovodi do ranog stop kodona, što uzrokuje nedostatak hex A.[12]

Djeca rođena s Tay–Sachsvom bolešću obično umiru između dvije i šest godina, od aspiracije i upale pluća. Tay–Sachsova bolest uzrokuje cerebralnu degeneraciju i sljepoću. Pacijenti također imaju mlitave ekstremitete i napade. Još ne postoji lijek za ovu bolest.[11]

Genske terapije za Tay-Sachsovu bolest

[uredi | uredi izvor]

Gen HEXA je gen koji kodira protein za lizosomski enzim beta-heksosaminidazu. Ovaj enzim, u kombinaciji s GM2 proteinskim aktivatorom, odgovoran je za razgradnju gangliozida GM2 unutar lizosoma. Defekti gena HEXA, međutim, sprečavaju ovu degradaciju, što dovodi do nakupljanja toksina u ćelijama mozga i kičmene moždine. Ovaj fatalni genetički poremećaj naziva se Tay-Sachsova bolest. Budući da defekt odgovsrsjućrg gena uglavnom pogađa živčane ćelije, pacijent s mutacijom HEXA doživjet će brzo pogoršanje motorne i mentalne funkcije prije nego što umre oko treće ili četvrte godine života.

Model nokaut-miša, koji je genetički modificiran kako bi se promatrali efekti inaktivacije ili oštećenja određenih gena, otkrio je da su miševi kojima je primijenjen HEXA gen imali mnoge iste simptome Tay-Sachsove bolesti, uz jedan izuzetak: nakupljanje GM2 distribuirano je drugačije u mozgu miševa nego u mozgu tiskog ljudskog Tay-Sachsovog pacijenta. Ovaj model omogućio je istraživnje genske terapije za HEXA defekte. Jedna studija, rađena na miševima, uspješno je ponovo uspostavila nivo beta-heksoaminidaze i uklonila nakupljanje toksičnih ćelija, upotrebom nerepliciranog Herpes simplex vektora za kodiranje gena koji nedostaje.

Reference

[uredi | uredi izvor]
  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000213614 - Ensembl, maj 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000025232 - Ensembl, maj 2017
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ Korneluk RG, Mahuran DJ, Neote K, Klavins MH, O'Dowd BF, Tropak M, Willard HF, Anderson MJ, Lowden JA, Gravel RA (juni 1986). "Isolation of cDNA clones coding for the alpha-subunit of human beta-hexosaminidase. Extensive homology between the alpha- and beta-subunits and studies on Tay-Sachs disease". The Journal of Biological Chemistry. 261 (18): 8407–13. PMID 3013851.
  6. ^ Proia RL, Soravia E (april 1987). "Organization of the gene encoding the human beta-hexosaminidase alpha-chain". The Journal of Biological Chemistry. 262 (12): 5677–81. PMID 2952641.
  7. ^ Knapp S, Vocadlo D, Gao Z, Kirk B, Lou J, Withers SG (1996). "NAG-thiazoline, an N-acetylbeta-hexosaminidase inhibitor that implicates acetamido participation". J. Am. Chem. Soc. 118 (28): 6804–6805. doi:10.1021/ja960826u.
  8. ^ Mark BL, Mahuran DJ, Cherney MM, Zhao D, Knapp S, James MN (april 2003). "Crystal structure of human beta-hexosaminidase B: understanding the molecular basis of Sandhoff and Tay-Sachs disease". Journal of Molecular Biology. 327 (5): 1093–109. doi:10.1016/S0022-2836(03)00216-X. PMC 2910754. PMID 12662933.
  9. ^ "UniProt, P06865". Pristupljeno 14. 7. 2021.
  10. ^ Lemieux MJ, Mark BL, Cherney MM, Withers SG, Mahuran DJ, James MN (juni 2006). "Crystallographic structure of human beta-hexosaminidase A: interpretation of Tay-Sachs mutations and loss of GM2 ganglioside hydrolysis". Journal of Molecular Biology. 359 (4): 913–29. doi:10.1016/j.jmb.2006.04.004. PMC 2910082. PMID 16698036.
  11. ^ a b Ozand PT, Nyhan WL, Barshop BA (2005). "Part Thirteen Lipid Storage Disorders: Tay-Sachs disease/hexosaminidase A deficiency". Atlas of metabolic diseases. London: Hodder Arnold. str. 539–546. ISBN 0-340-80970-1.
  12. ^ Boles DJ, Proia RL (mart 1995). "The molecular basis of HEXA mRNA deficiency caused by the most common Tay-Sachs disease mutation". American Journal of Human Genetics. 56 (3): 716–24. PMC 1801160. PMID 7887427.

Dopunska literatura

[uredi | uredi izvor]

Vanjski linkovi

[uredi | uredi izvor]