Arestini su prvobitno otkriveni kao deo konzerviranog dvostepenog mehanizma za regulaciju aktivnosti G protein-spregnutih receptora (GPCR) u vidnom rodopsinskom sistemu od strane Hermana Kuna i njegovih saradnika[4], i u β-adrenergičkom sistemu od strane Martina Lohsea i saradnika.[5][6] U responsu na stimulus, GPCR receptori aktiviraju heterotrimerne G proteine. Da bi se isključio ovaj respons, ili adaptirao u perzistentni stimulus, aktivirani receptori moraju biti utišani. Prvi stepen je fosforilacija putem klase serin/treonin kinaza zvanih G-protein spregnute receptorske kinaze (GRK). GRK fosforilacija specifično priprema aktivirani receptor za vezivanje arestina. Arestinsko vezivanje za receptor blokira dalju G protein-spregnutu signalizaciju, predodređuje receptor za internalizaciju, i preusmerava signalizaciju ka alternativnim G protein-nezavisnim putevima. Sem GPCR receptora, arestini se vezuju za druge klase receptora na ćelijskoj površini i niz drugih signalnih proteina.[7]
Sisari izražavaju četiri podtipa arestina, i za svaki od njih je poznat pod više naziva. Sistemska imena arestina (1-4) plus dodatni nazivi u najširoj upotrebi za svaki arestinski podtip su navedeni ispod:
Arestin-1 je originalno bio identifikovan kao S-antigen (SAG) koji izaziva uveitis (autoimunsku bolest oka). Zatim je bio nezavisno opisan kao 48 kDa protein koji se vezuje za svetlošću-aktivirani fosforilisani rodopsin pre nego što je postalo jasno da su ta dva proteina ista. Kasnije je bio preimenovan u vizuelni arestin, ali kad je još jedan za kupe specifični vizuelni podtip bio kloniran termin arestin štapića (engl.rod arrestin) je formiran. To se takođe pokazalo neprikladnim imenom: arestin-1 je izražen u komparativno visokim nivoima u štapićima i kupama fotoreceptorskih ćelija.
Arestin-3 je drugi klonirani ne-vizuelni arestin. On je prvobitno bio nazvan β-arestin-2 (retroaktivno menjajući ime β-arestina u β-arestin-1), mada je već u to vreme bilo jasno da ne-vizuelni arestini interaguju sa stotinama različitih GPCR receptora, a ne samo sa β2-adrenergičkim receptorom. Sistematska imena, arestin-2 i arestin-3, respektivno, su naknadno predložena.
Arestin-4 su klonirale dve grupe i nazvale ga arestin kupa, po tipu fotoreceptora koji ga izražava, i X-arestin, po hromozomu gde njegov gen počiva. U HUGO bazi podataka njegov gen se zove arestin-3.
Arestini su izduženi molekuli, u kojima nekoliko intra-molekulskih interakcija održava relativnu orijentaciju dva domena. U nestimulisanoj ćelija arestini su locirani u citoplazmi u njihovoj “neaktivnoj” konformaciji. Aktivni fosforilisani GPCR receptor regrutuje arestin na membranu plazme. Vezivanje za receptor indukuje globalnu konformacionu promenu koja obuhvata pomeranje dva domena arestina i oslobađanje njegovog C-terminusa koji sadrži klatrin i AP2 mesto vezivanja. Povećana dostupnost ovih mesta na receptor-vezanom arestinu usmerava arestin-receptor kompleks ka klatrinskoj obloženoj jami. Arestini takođe vezuju mikrotubule (deo ćelijskog “skeletona”), gde oni poprimaju još jednu konformaciju. Za mikrotubule-vezani arestini regrutuju određene proteine na citoskeleton, što utiče na njihovu aktivnost i/ili preusmerava je na proteine vezana za mikrotubule.
Arestin (ili S-antigen), N-terminalni domen
Struktura arestina spoljašnjih segmenta goveđeg štapića.[1]
↑ 1,01,1PDB1CF1; Hirsch JA, Schubert C, Gurevich VV, Sigler PB (April 1999). „The 2.8 A crystal structure of visual arrestin: a model for arrestin's regulation”. Cell97 (2): 257–69. DOI:10.1016/S0092-8674(00)80735-7. PMID10219246.
↑Gurevich VV, Gurevich EV (February 2004). „The molecular acrobatics of arrestin activation”. Trends Pharmacol. Sci.25 (2): 105–11. DOI:10.1016/j.tips.2003.12.008. PMID15102497.
↑Han M, Gurevich VV, Vishnivetskiy SA, Sigler PB, Schubert C (September 2001). „Crystal structure of beta-arrestin at 1.9 A: possible mechanism of receptor binding and membrane Translocation”. Structure9 (9): 869–80. DOI:10.1016/S0969-2126(01)00644-X. PMID11566136.
