Hormon adrenokortikotropik
| proopiomelanokortin | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||
| Pengenal pasti | |||||||
| Simbol | OMC | ||||||
| Gen NCBI | 5443 | ||||||
| HGNC | 9201 | ||||||
| OMIM | 176830 | ||||||
| RefSeq | NM_000939 | ||||||
| UniProt | P01189 | ||||||
| Other data | |||||||
| Lokus | Kromosom 2 p23 | ||||||
| |||||||
Hormon adrenokortikotropik (ACTH; juga adrenokortikotropin, kortikotropin) ialah hormon tropik polipeptida yang dihasilkan dan dirembeskan oleh kelenjar pituitari anterior.[1] Ia juga digunakan sebagai ubat dan ejen diagnostik. ACTH ialah komponen penting paksi hipotalamus-pituitari-adrenal dan sering dihasilkan sebagai tindak balas kepada tekanan biologi (bersama-sama dengan prekursor hormon pelepasan kortikotropin, CRH, daripada hipotalamus). Kesan utamanya ialah peningkatan pengeluaran dan pembebasan kortisol dan androgen oleh korteks dan medula kelenjar adrenal, masing-masing. ACTH juga terkait dengan irama sirkadian dalam banyak organisma.[2]
Kekurangan ACTH adalah penunjuk kekurangan adrenal sekunder (pengeluaran ACTH terhalang disebabkan oleh kerosakan kelenjar pituitari atau hipotalamus) atau kekurangan adrenal tertier (penyakit hipotalamus dengan penurunan dalam pelepasan CRH). Sebaliknya, tahap ACTH yang berlebihan secara kronik berlaku dalam kekurangan adrenal primer (cth. penyakit Addison) apabila pengeluaran kortisol kelenjar adrenal mengalami kekurangan kronik. Dalam penyakit Cushing, tumor pituitari menjadi punca peningkatan ACTH (dari pituitari anterior) dan kortisol berlebihan (hiperkortisolisme) – ketampakan tanda dan gejala ini dikenali sebagai sindrom Cushing.
Pengeluaran dan pengawalaturan
[sunting | sunting sumber]POMC, ACTH dan β-lipotropin dirembeskan daripada sel kortikotropik dalam lobus anterior (atau adenohipofisis) kelenjar pituitari sebagai tindak balas kepada hormon pelepasan kortikotropin (CRH) yang dikeluarkan oleh hipotalamus.[3] ACTH disintesis daripada praproopiomelanokortin (pra-POMC). Penyingkiran peptida isyarat semasa translasi menghasilkan polipeptida POMC berukuran 241 asid amino yang menjalani satu siri pengubahsuaian pascatranslasi seperti pemfosforilan dan glikosilasi sebelum ia dipecahkan secara proteolitik oleh endopeptidase untuk menghasilkan pelbagai serpihan polipeptida dengan aktiviti fisiologi yang berbeza-beza. Serpihan ini termasuk:[4]
| serpihan polipeptida | alias | singkatan | residu asid amino |
|---|---|---|---|
| RFN | RFN | 27–102 | |
| melanotropin gama | γ-MSH | 77–87 | |
| peptida berpotensi | 105–134 | ||
| kortikotropin | hormon adrenokortikotropik | ACTH | 138–176 |
| melanotropin alfa | hormon perangsang melanosit | α-MSH | 138–150 |
| peptida perantara seperti kortikotropin | KLIP | 156–176 | |
| lipotropin beta | β-LPH | 179–267 | |
| lipotropin gama | γ-LPH | 179–234 | |
| melanotropin beta | β-MSH | 217–234 | |
| beta-endorfin | 237–267 | ||
| met-enkefalin | 237–241 |
Untuk mengawal rembesan ACTH, banyak bahan yang dirembeskan dalam paksi ini mempamerkan aktiviti maklum balas yang perlahan/sederhana dan pantas. Glukokortikoid yang dirembeskan daripada korteks adrenal berfungsi untuk menghalang rembesan CRH oleh hipotalamus, yang seterusnya mengurangkan rembesan pituitari anterior ACTH. Glukokortikoid juga boleh menghalang kadar transkripsi gen POMC dan sintesis peptida. Perihal glukokortikoid ialah contoh gelung maklum balas yang perlahan yang berfungsi mengikut tertib jam hingga hari, manakala kaedah pertama berfungsi dalam tempoh minit.
Separuh hayat ACTH dalam darah manusia dilaporkan antara sepuluh dan 30 minit.[5][6][7]
Struktur
[sunting | sunting sumber]ACTH terdiri daripada 39 asid amino, dengan 13 asid amino pertama (dikira dari terminal N) boleh dibelah untuk membentuk hormon perangsang α-melanosit (α-MSH) (struktur biasa ini bertanggungjawab bagi kulit bertan berlebihan dalam penyakit Addison). Selepas tempoh singkat, ACTH dipecahkan kepada α-MSH serta CLIP, suatu peptida dengan aktiviti yang tidak diketahui pada manusia.
Dalam badan manusia, jumlah berat ACTH ialah 4,540 unit jisim atom (Da).[8]
Fungsi
[sunting | sunting sumber]ACTH merangsang rembesan hormon steroid glukokortikoid daripada sel korteks adrenal, terutamanya dalam zona fasikulata kelenjar adrenal. ACTH bertindak dengan mengikat reseptor ACTH permukaan sel yang terletak terutamanya di sel adrenokorteks di korteks adrenal. Reseptor ACTH ialah reseptor bergandingan protein G yang merangkumi tujuh membran.[9] Selepas pengikatan ligan, reseptor mengalami perubahan konformasi yang merangsang enzim adenilil siklase yang membawa kepada peningkatan dalam cAMP intrasel[10] dan seterusnya pengaktifan protein kinase A.
ACTH mempengaruhi rembesan hormon steroid oleh kedua-dua mekanisme jangka pendek yang cepat yang berlaku dalam beberapa minit dan tindakan jangka panjang yang lebih perlahan. Tindakan pantas ACTH termasuk rangsangan penghantaran kolesterol ke mitokondria di mana enzim P450scc berada. P450scc memangkinkan langkah pertama steroidogenesis iaitu pembelahan rantai sampingan kolesterol. ACTH juga merangsang pengambilan lipoprotein ke dalam sel kortikal. Ini meningkatkan keterbiosediaan kolesterol dalam sel korteks adrenal.
Tindakan jangka panjang ACTH termasuk rangsangan transkripsi pengekodan gen enzim steroidogenik, terutamanya P450scc, steroid 11β-hidroksilase, dan protein pemindahan elektron berkaitan.[10] Kesan ini diperhatikan selama beberapa jam.[10]
Di samping enzim steroidogenik, ACTH juga meningkatkan transkripsi gen mitokondrion yang mengekod bagi subunit sistem fosforilasi oksidatif mitokondrion.[11] Tindakan ini mungkin perlu untuk membekalkan keperluan tenaga yang dipertingkatkan bagi sel adrenokorteks yang dirangsang oleh ACTH.[11]
Reseptor ACTH di luar kelenjar adrenal
[sunting | sunting sumber]Seperti yang dinyatakan di atas, ACTH ialah produk belahan prohormon, proopiomelanokortin (POMC) yang turut menghasilkan hormon lain termasuk α-MSH yang merangsang pengeluaran melanin. Keluarga reseptor yang berkaitan mengantara tindakan hormon ini, MCR, atau keluarga reseptor melanokortin. Ini terutamanya tidak dikaitkan dengan paksi pituitari-adrenal. MC2R ialah reseptor ACTH.[12]
Walaupun ia mempunyai fungsi penting dalam mengawal selia kelenjar adrenal, ia juga wujud di tempat lain dalam badan, khususnya dalam osteoblas yang bertanggungjawab dalam penghasilan tisu tulang baharu, proses yang berterusan dan sangat terkawal dalam badan vertebrat bernafas udara.[13] Ekspresi fungsi MC2R pada osteoblas telah ditemui oleh Isales et alia pada 2005.[14] Sejak masa itu, telah ditunjukkan bahawa tindak balas sel pembentuk tulang kepada ACTH termasuk pengeluaran VEGF seperti yang berlaku dalam adrenal. Tindak balas ini mungkin penting dalam mengekalkan hayat osteoblas dalam beberapa keadaan.[15] Jika ini penting dari segi fisiologi, ia mungkin berfungsi dalam keadaan dengan isyarat ACTH jangka pendek atau bersela kerana dalam pendedahan berterusan osteoblas kepada ACTH, kesannya hilang dalam beberapa jam.
Sejarah
[sunting | sunting sumber]Semasa mengerjakan disertasinya, Evelyn M. Anderson menemui ACTH bersama James Bertram Collip dan David Landsborough Thomson dan menjelaskan fungsinya dalam badan dalam kertas kerja yang diterbitkan pada tahun 1933.[16][17]
Bentuk sintetik aktif ACTH, yang terdiri daripada 23 asid amino pertama ACTH asli, pertama kali dihasilkan oleh Klaus Hofmann di Universiti Pittsburgh.[18]
Gejala berkaitan
[sunting | sunting sumber]- Penyakit pituitari, kelenjar yang menghasilkan hormon ACTH, antara lain
- Hipopituitarisme, kekurangan rembesan ACTH dalam pituitari, membawa kepada kekurangan adrenal sekunder (suatu bentuk hipokortisisme)
- Penyakit Addison, kekurangan adrenal primer (satu lagi bentuk hipokortisisme)
- Sindrom Cushing, hiperkortisisme, salah satu puncanya adalah rembesan ACTH berlebihan
- Karsinoma sel kecil, penyebab biasa ACTH dirembes secara ektopik
- Hiperplasia adrenal kongenital, penyakit dalam pengeluaran kortisol
- Sindrom Nelson, pembesaran pesat ACTH yang menghasilkan pituitari selepas penyingkiran kedua-dua kelenjar adrenal
- Adrenoleukodistrofi, boleh disertai dengan kekurangan adrenal
- Sindrom Barat ("kejang bayi"), penyakit di mana ACTH digunakan sebagai terapi
- Sindrom penyakit pascaorgasmik (POIS), melalui pengeluaran tirosina hidroksilase dan dopamina β-hidroksilase, yang mana dua enzim terdiri daripada mekanisme biokimia yang mana norepinefrina dan epinefrina dihasilkan.[perlu rujukan]
- Sindrom DAVID, gangguan genetik yang dicirikan oleh kekurangan ACTH yang digabungkan dengan kekurangan imun boleh ubah lazim dan hipogamaglobulinemia.
Rujukan
[sunting | sunting sumber]- ^ Morton IK, Hall JM (December 6, 2012). Concise Dictionary of Pharmacological Agents: Properties and Synonyms. Springer Science & Business Media. m/s. 84–. ISBN 978-94-011-4439-1.
- ^ "The mammalian circadian timing system: organization and coordination of central and peripheral clocks" (PDF). Annual Review of Physiology. 72: 517–49. 2010. doi:10.1146/annurev-physiol-021909-135821. PMID 20148687.
- ^ "Adrenocorticotropic Hormone (ACTH)".
- ^ "Pro-opiomelocortin precursor". Dicapai pada April 8, 2013.
- ^ "Radioimmunoassay of human plasma ACTH". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 24 (11): 1219–25. November 1964. doi:10.1210/jcem-24-11-1219. PMID 14230021.
- ^ "Stability of adrenocorticotropic hormone (ACTH) and pathways of deamidation of asparaginyl residue in hexapeptide segments". Pharmaceutical Biotechnology. 5: 201–20. 1993. doi:10.1007/978-1-4899-1236-7_6. ISBN 978-1-4899-1238-1. PMID 8019694.
- ^ "Corticotropin secretory dynamics in humans under low glucocorticoid feedback". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 86 (11): 5554–63. November 2001. doi:10.1210/jcem.86.11.8046. PMID 11701735.
- ^ PROOPIOMELANOCORTIN; NCBI --> POMC Retrieved on September 28, 2009
- ^ "cDNA cloning and sequence analysis of the bovine adrenocorticotropic hormone (ACTH) receptor". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research. 1220 (3): 329–32. February 1994. doi:10.1016/0167-4889(94)90157-0. PMID 8305507.
- ^ a b c "Mechanism of corticotropin and cAMP induction of mitochondrial cytochrome P450 system enzymes in adrenal cortex cells" (PDF). The Journal of Biological Chemistry. 265 (33): 20602–8. November 1990. doi:10.1016/S0021-9258(17)30545-8. PMID 2173715.
- ^ a b "Mitochondrial-genome-encoded RNAs: differential regulation by corticotropin in bovine adrenocortical cells". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 90 (22): 10509–13. November 1993. Bibcode:1993PNAS...9010509R. doi:10.1073/pnas.90.22.10509. PMC 47806. PMID 7504267.
- ^ "Melanin pigmentation in mammalian skin and its hormonal regulation". Physiological Reviews. 84 (4): 1155–1228. 2004. doi:10.1152/physrev.00044.2003. PMID 15383650.
- ^ "ACTH is a novel regulator of bone mass". Annals of the New York Academy of Sciences. 1192 (1): 110–6. March 2010. Bibcode:2010NYASA1192..110I. doi:10.1111/j.1749-6632.2009.05231.x. PMID 20392225.
- ^ "Multiple melanocortin receptors are expressed in bone cells". Bone. 36 (5): 820–31. May 2005. doi:10.1016/j.bone.2005.01.020. PMID 15804492. Unknown parameter
|displayauthors=ignored (bantuan) - ^ "ACTH protects against glucocorticoid-induced osteonecrosis of bone". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 107 (19): 8782–7. May 2010. Bibcode:2010PNAS..107.8782Z. doi:10.1073/pnas.0912176107. PMC 2889316. PMID 20421485. Unknown parameter
|displayauthors=ignored (bantuan) - ^ "A sixty-year evolution of biochemistry at McGill University" (PDF). Scientia Canadensis. 27: 27–84. 2003. doi:10.7202/800458ar. PMID 16116702.
- ^ "The adrenotropic hormone of the anterior pituitary lobe". Lancet. 222 (5737): 347–348. August 12, 1933. doi:10.1016/S0140-6736(00)44463-6.
- ^ "Simulated ACTH". Time. December 12, 1960. Diarkibkan daripada yang asal pada September 6, 2009.
