Semaglutide

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Semaglutide
Nomi alternativi
Ozempic, Rybelsus
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC187H291N45O59
Massa molecolare (u)4 114 g/mol
Numero CAS910463-68-2
Numero EINECS691-729-9
Codice ATCA10BJ06
PubChem56843331 e 122189768
DrugBankDBDB13928
SMILES
CCC(C)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(CCC(=O)O)NC(=O)C(CCCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)CCC(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)C(CCC(=O)O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(=O)O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(=O)O)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)C(N)Cc1cnc[nH]1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)C(=O)NC(C)C(=O)NC(Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCNC(=N)N)C(=O)NCC(=O)NC(CCCNC(=N)N)C(=O)NCC(=O)O)C(C)C
Dati farmacologici
Categoria farmacoterapeuticaantidiabetico, antiobesità
Modalità di
somministrazione		iniezione sottocutanea, orale
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità89%
Legame proteico>99%
Metabolismoproteolisi, beta-ossidazione
Emivita168 h (7 giorni)
Escrezioneurinaria (66%), fecale (33%)
Indicazioni di sicurezza
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La semaglutide è un farmaco agonista del recettore del GLP-1 (incretino-mimetico) utilizzato come antidiabetico e studiato per la terapia dell'obesità.

È commercializzato dall'azienda farmaceutica Novo Nordisk in due formulazioni indicate come antidiabetici: Ozempic[1] (siringhe pronte all'uso per iniezione sottocutanea) e Rybelsus[2] (compresse). Una terza formulazione iniettabile per uso sottocutaneo, denominata Wegovy, è stata successivamente autorizzata nel 2023 per l'immissione in commercio dall'EMA[3] e dall'AIFA[4]; quest'ultima è indicata per il trattamento cronico dell'obesità.

Usi clinici

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L'uso della semaglutide in Europa è indicato per il trattamento di adulti affetti da diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllato, come aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico, per migliorare il controllo glicemico. La semaglutide è indicata, laddove possibile e tollerata, per l'utilizzo in monoterapia, qualora l'uso della metformina sia considerato inappropriato, o in associazione ad altri farmaci antidiabetici (come metformina o insulina), ma sempre come aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico[1][2]. L'utilizzo di semaglutide è inoltre associato a una riduzione del rischio di eventi cardiovascolari maggiori (morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale) in pazienti con diabete mellito tipo 2 ed elevato rischio cardiovascolare[5]. Lo studio "SELECT" (Semaglutide Effects on Heart Disease and Stroke in Patients with Overweight or Obesity), condotto su 17 000 persone, negli individui obesi o sovrappeso ha evidenziato una riduzione del rischio di ictus, infarti ed eventi avversi renali (morte, declino importante - maggiore del 50% - della funzione renale o sviluppo di microalbuminuria persistente).[6][7]

In seguito ai risultati di alcuni trial clinici[8][9], la semaglutide è stata inoltre indicata per la gestione in cronico del peso corporeo in pazienti obesi, come eventuale aggiunta a una dieta ipocalorica e a un aumento dell'attività fisica. In particolare, ciò è indicato per determinate categorie di pazienti[10]:

  • adulti obesi, ovvero con un indice di massa corporea (IMC) iniziale ≥ 30 kg/m2;
  • adulti sovrappeso (IMC ≥ 27 kg/m2) in presenza di almeno una comorbilità correlata al peso, come ad esempio ipertensione, diabete mellito di tipo 2, dislipidemia, apnea ostruttiva del sonno o malattia cardiovascolare;
  • adolescenti (≥ 12 anni d'età) con peso corporeo superiore a 60 kg e obesità, ovvero un IMC ≥ 95º percentile come definita dalla tabella di crescita in base al sesso e all'età. In questa categoria di pazienti, il trattamento deve essere interrotto e rivalutato se i pazienti non hanno perso almeno il 5% del loro IMC dopo 12 settimane alla dose di 2,4 mg o alla dose massima tollerata.

Storia

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La molecola è stata sviluppata dalla Novo Nordisk per il trattamento del diabete mellito di tipo 2, sulla base dell'efficacia osservata su analoghi incretino-mimetici, quali la dulaglutide e la liraglutide.

La modifica della molecola di GLP-1 umana ha portato a un composto dalle migliori caratteristiche farmacocinetiche: possiede, infatti, una lunga emivita e un migliore legame alle proteine, che consente un'unica somministrazione settimanale[11].

Ha ricevuto l'approvazione per la somministrazione sottocutanea della FDA nel 2017[12] e quella dell'EMA nel 2018[1]. Nel 2019[13] è stata approvata anche la formulazione per via orale (2020 nell'Unione europea[2]).

In un trial clinico della durata di 104 settimane in doppio cieco, chiamato "SUSTAIN 6", l'utilizzo di semaglutide è risultato essere associato a una riduzione del rischio di eventi cardiovascolari maggiori (morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale) in pazienti con diabete mellito tipo 2 ed elevato rischio cardiovascolare[5].

Il trial clinico (STEP, "Semaglutide Treatment Effect in People with obesity") ha messo in luce il possibile utilizzo di semaglutide come anoressizzante nel trattamento dell'obesità[8]. Nel 2021, degli studi clinici di fase III hanno evidenziato una riduzione del peso corporeo del 14,9% dopo 16 mesi di trattamento con una iniezione settimanale[14]. Semaglutide alla dose di 2,4 mg (nella formulazione Wegovy) ha ricevuto l'approvazione prima dall'FDA nel 2021[15], e poi dall'EMA nel 2022[3], per la gestione del peso a lungo termine in aggiunta a una dieta ipocalorica e a una maggiore attività fisica per adulti con obesità o con sovrappeso che hanno comorbilità legate al peso.

Le indicazioni risalenti al 2023 riguardo l'utilizzo di semaglutide in pazienti adolescenti derivano dai risultati di uno studio clinico a doppio cieco, randomizzato e con placebo (denominato "STEP TEENS"), in cui 201 pazienti adolescenti (di età ≥ 12 anni e < 18 anni), obesi (IMC ≥ 95º percentile) e con almeno una comorbilità correlata al peso sono stati randomizzati, con un rapporto di 2:1, a ricevere un trattamento della durata di 68 settimane consistente in un'iniezione sottocutanea settimanale di semaglutide (con una dose pari a 2,4 mg), in aggiunta agli interventi sullo stile di vita (dieta ed esercizio fisico). I risultati dello studio hanno riportato una sostanziale riduzione di peso, in confronto ai soli interventi sullo stile di vita. In particolare, il trattamento con semaglutide ha riportato, rispetto al placebo, un cambiamento dell'IMC pari a -6 kg/m2 (IC 95%; -7,3, -4,6) e un cambiamento di peso pari a -17,7 kg (IC 95%; -21,8, -13,7)[9]. I risultati di questo trial hanno quindi dimostrato un'efficacia sostanzialmente maggiore del trattamento con semaglutide rispetto a un trial simile eseguito con liraglutide, che in precedenza era l'unico altro farmaco indicato per il trattamento dell'obesità in pazienti adolescenti[16].

Meccanismo d'azione

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La semaglutide è un analogo sintetico dell'ormone peptide-1 simile al glucagone (Glucagon-Like Peptide 1, GLP-1), una incretina umana rilasciata dalle cellule enteroendocrine L, che agisce come segnale di sazietà e induce la secrezione di insulina da parte del pancreas. Semaglutide presenta un'omologia di sequenza del 94% rispetto al GLP-1 umano e agisce da agonista per il suo recettore, attivandolo. A differenza del GLP-1, tuttavia, è resistente alla degradazione da parte delle DPP-4[17][18].

Semaglutide agisce sulla glicemia in base ai livelli stessi di glucosio, stimolando la secrezione di insulina e riducendo la secrezione di glucagone quando tali livelli sono elevati; il meccanismo ipoglicemizzante comporta anche un lieve ritardo nello svuotamento gastrico nella prima fase postprandiale. Durante l'ipoglicemia, invece, semaglutide riduce la secrezione di insulina e non ostacola quella di glucagone. Semaglutide, inoltre, riduce il peso corporeo e la massa grassa mediante una diminuzione generale dell'appetito, migliorando così il controllo dell'alimentazione e riducendo l'introito calorico[19].

I recettori del GLP-1 sono anche espressi nel cuore, nel sistema vascolare, nel sistema immunitario e nei reni. In alcuni studi clinici, semaglutide ha esercitato un effetto positivo sui lipidi plasmatici, ha diminuito la pressione arteriosa sistolica e ha ridotto l'infiammazione[20].

Effetti collaterali

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Tra i più frequenti effetti indesiderati vi sono nausea (20%), vomito (7%) e diarrea (12%), solitamente di lieve durata e intensità, ma che in rari casi hanno portato all'interruzione della terapia[1].

Alcuni eventi di ipoglicemia sono stati riscontrati in pazienti in trattamento anche con insulina o sulfaniluree, ma non con l'uso della sola semaglutide.

Eventi più rari sono invece un aumento del rischio di retinopatia diabetica, pancreatite acuta, carcinoma midollare della tiroide[21].

Note

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  1. ^ a b c d Pagina Ozempic su sito EMA (PDF), su ema.europa.eu. URL consultato il 5 agosto 2023.
  2. ^ a b c Pagina Rybelsus su sito EMA (PDF), su ema.europa.eu. URL consultato il 5 agosto 2023.
  3. ^ a b (EN) EMA, Wegovy, su European Medicines Agency, 11 novembre 2021. URL consultato il 5 agosto 2023.
  4. ^ Gazzetta Ufficiale, su www.gazzettaufficiale.it. URL consultato il 5 agosto 2023.
  5. ^ a b (EN) Steven P. Marso, Stephen C. Bain e Agostino Consoli, Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes, in New England Journal of Medicine, vol. 375, n. 19, 10 novembre 2016, pp. 1834–1844, DOI:10.1056/NEJMoa1607141. URL consultato il 5 agosto 2023.
  6. ^ Scoperti nuovi benefici della semaglutide: gli effetti del farmaco contro il diabete sui reni, su Innovazione Fanpage, 26 maggio 2024. URL consultato il 29 maggio 2024.
  7. ^ (EN) Semaglutide Effects on Cardiovascular Outcomes in People With Overweight or Obesity (SELECT) rationale and design, in American Heart Journal, vol. 229, 1º novembre 2020, pp. 61–69, DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008. URL consultato il 29 maggio 2024.
  8. ^ a b (EN) Kushner RF, Calanna S, Davies M, Dicker D, Garvey WT, Goldman B, Lingvay I, Thomsen M, Wadden TA, Wharton S, Wilding JPH, Rubino D, Semaglutide 2.4 mg for the Treatment of Obesity: Key Elements of the STEP Trials 1 to 5, in Obesity (Silver Spring), vol. 28, n. 6, giugno 2020, pp. 1050-1061, DOI:10.1002/oby.22794, PMID 32441473. URL consultato il 28 aprile 2021.
  9. ^ a b (EN) Daniel Weghuber, Timothy Barrett e Margarita Barrientos-Pérez, Once-Weekly Semaglutide in Adolescents with Obesity, in New England Journal of Medicine, vol. 387, n. 24, 15 dicembre 2022, pp. 2245–2257, DOI:10.1056/NEJMoa2208601. URL consultato il 5 agosto 2023.
  10. ^ Pagina Wegovy su sito EMA (PDF), su ema.europa.eu. URL consultato il 5 agosto 2023.
  11. ^ (EN) Jesper Lau, Paw Bloch, Lauge Schäffer, Ingrid Pettersson, Jane Spetzler, Jacob Kofoed, Kjeld Madsen, Lotte Bjerre Knudsen, James McGuire, Dorte Bjerre Steensgaard, Holger Martin Strauss, Dorte X. Gram, Sanne Møller Knudsen, Flemming Seier Nielsen, Peter Thygesen, Steffen Reedtz-Runge, Thomas Kruse, Discovery of the Once-Weekly Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Analogue Semaglutide, in J. Med. Chem., vol. 58, n. 18, agosto 2015, pp. 7370–7380, DOI:10.1021/acs.jmedchem.5b00726. URL consultato il 28 aprile 2021.
  12. ^ Ozempic, su drugs.com. URL consultato il 28 aprile 2021.
  13. ^ Ozempic, su accessdata.fda.gov. URL consultato il 28 aprile 2021.
  14. ^ Dieta: come perdere peso? Dagli Stati Uniti arrivano novità sul farmaco semaglutide, su ilmessaggero.it, 18 gennaio 2023.
  15. ^ (EN) Drugs@FDA: FDA-Approved Drugs, su www.accessdata.fda.gov. URL consultato il 5 agosto 2023.
  16. ^ (EN) Aaron S. Kelly, Pernille Auerbach e Margarita Barrientos-Perez, A Randomized, Controlled Trial of Liraglutide for Adolescents with Obesity, in New England Journal of Medicine, vol. 382, n. 22, 28 maggio 2020, pp. 2117–2128, DOI:10.1056/NEJMoa1916038. URL consultato il 5 agosto 2023.
  17. ^ (EN) Prof Daniel J Drucker, MD; Prof Michael A Nauck, MD, The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes, in The Lancet, vol. 368, n. 9548, novembre 2006, pp. 1696-1705, DOI:10.1016/S0140-6736(06)69705-5. URL consultato il 28 aprile 2021.
  18. ^ Meccanismo d'azione della semaglutide, su ozempicpro.com. URL consultato il 28 aprile 2021.
  19. ^ (EN) Martin Friedrichsen, Astrid Breitschaft e Sayeh Tadayon, The effect of semaglutide 2.4 mg once weekly on energy intake, appetite, control of eating, and gastric emptying in adults with obesity, in Diabetes, Obesity and Metabolism, vol. 23, n. 3, 2021-03, pp. 754–762, DOI:10.1111/dom.14280. URL consultato il 5 agosto 2023.
  20. ^ (EN) Rola Hammoud e Daniel J. Drucker, Beyond the pancreas: contrasting cardiometabolic actions of GIP and GLP1, in Nature Reviews Endocrinology, vol. 19, n. 4, 2023-04, pp. 201–216, DOI:10.1038/s41574-022-00783-3. URL consultato il 5 agosto 2023.
  21. ^ Approvazione FDA, su fda.gov. URL consultato il 28 aprile 2021.

Altri progetti

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Collegamenti esterni

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