Pacritinib

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Pacritinib
Nome IUPAC
(16E)-11-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethoxy]-14.19-dioxa-5.7.26-triazatetracyclo[19.3.1.12,6.18,12]heptacosa-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-decaene
Nomi alternativi
SB1518; SB-1518; SB1518
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC28H32N4O3
Massa molecolare (u)472.24744
Numero CAS937272-79-2
PubChem46216796
DrugBankDBDB11697
SMILES
C1CCN(C1)CCOC2=C3COCC=CCOCC4=CC=CC(=C4)C5=NC(=NC=C5)NC(=C3)C=C2
Indicazioni di sicurezza
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Vie di traduzione del segnale
Il sistema JAK-STAT costituito da tre componenti principali: (1) un recettore (verde), che penetra la membrana cellulare (2) Janus chinasi (JAK) (giallo), che è legato al recettore e (3) trasduttore di segnale e attivatore di trascrizione (STAT) (blu), che porta il segnale nel nucleo e DNA. I punti rossi sono i fosfati. Dopo la citochina si lega al recettore, JAK aggiunge un fosfato di (fosforila) il recettore. Questo attira le proteine STAT, che sono anche fosforilati e si legano tra loro, formando una coppia (dimero). Il dimero sposta nel nucleo, si lega al DNA, e provoca la trascrizione di geni. Gli enzimi che aggiungono gruppi fosfato sono chiamati chinasi proteiche.

Il pacritinib o SB1518 è un inibitore, attivo per via orale, della Janus chinasi (JAK), famiglia di enzimi (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2), che agiscono interferendo e modulando i segnali della via enzimatica JAK-STAT. Il farmaco è sperimentato dall'aprile 2012 dalla CTI Biopharma.

Farmacologia

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Le citochine è noto giocano un ruolo chiave nel controllo della crescita cellulare e la risposta immunitaria. Molte citochine funzionano legandosi e attivando recettori delle citochinici di tipo I e di tipo II. Questi recettori a loro volta si basano sulla Janus chinasi (JAK) famiglia di enzimi che trasduce il segnale; ne consegue che i farmaci che inibiscono l'attività delle Janus chinasi bloccano la segnalazione citochinica.[1]

I segnali biochimici indotti dalle vie: JAK-STAT, sono i maggiori modulatori della espressione delle citochine infiammatorie.[2]

Più in particolare, le Janus chinasi fosforilano i recettori delle citochine attivati. Questi recettori fosforilati a sua volta reclutano fattori di trascrizione che modulano la trascrizione del geni: STAT. Ne consegue che questi inibitori hanno applicazione terapeutica nel trattamento di tumori e malattie infiammatorie.[3]

Farmacodinamica

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Il JAK2 è il target del farmaco pacritinib e questo enzima è nelle patologie mieloproliferative geneticamente alterato per una sostituzione di un aminoacido valina con una fenilalanina in posizione 617 del gene JAK (2V617F);[2] questo gene è mutato nel 70% dei pazienti con malattie mieloproliferative.[4]

Ricerche

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Il farmaco è in sperimentazione in fase III è trova impiego in importanti malattie quali: le recidive del linfoma,[5] i mielomi[6] in fase avanzata, la mielofibrosi,[7] nella mielofibrosi idiopatica cronica,[8][9] nella policitemia vera e mielofibrosi trombocitopenica.[10] Sull'uomo sono state condotte quattro ricerche di fase I e II fino all'aprile 2012.[11]

In una ricerca pubblicata nel febbraio del 2012, è stata valutata la molecola, sull'animale, per il trattamento dell'Artrite Reumatoide.[12]

In data 19 aprile 2012 la Cell Therapeutics, Inc. di Seattle e la S*BIO Pte Ltd di Singapore hanno annunciato la firma di un accordo secondo il quale la Cell Th. acquisirebbe i diritti mondiali su Pacritinib della S*BIO. Questo farmaco fino ad ora è considerato farmaco orfano sia in USA che in Europa.[13] In data 17 giugno 2013 è stata annunciata la positiva conclusione di studi di Fase I e II, che hanno dimostrano la sicurezza e la tollerabilità nei pazienti affetti da neoplasia mieloide o linfoidi prevalentemente mielofibrosi.[14]

In data 8 febbraio 2016 la società, che intanto aveva cambiato la propria denominazione in CTI Biopharma,[15] ha reso noto di aver ricevuto una comunicazione dalla Food and Drug Administration che imponeva la sospensione parziale della sperimentazione del farmaco a causa degli eccessi di mortalità e dei gravi effetti collaterali.[16]

Nel gennaio del 2017 FDA ha revocato la sospensione della sperimentazione, tutti gli studi possono riprendere regolarmente. Un nuovo processo di fase 3 denominato PAC203 è stato avviato per valutare l'efficacia e la sicurezza del farmaco con la dose 200 mg 2 volte al giorno.

Note

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  1. ^ A. Kontzias, A. Kotlyar; A. Laurence; P. Changelian; JJ. O'Shea, Jakinibs: a new class of kinase inhibitors in cancer and autoimmune disease., in Curr Opin Pharmacol, vol. 12, n. 4, agosto 2012, pp. 464-70, DOI:10.1016/j.coph.2012.06.008, PMID 22819198.
  2. ^ a b (EN) Definition of pacritinib - National Cancer Institute Drug Dictionary - National Cancer Institute, su cancer.gov.
  3. ^ M. Pesu, A. Laurence; N. Kishore; SH. Zwillich; G. Chan; JJ. O'Shea, Therapeutic targeting of Janus kinases., in Immunol Rev, vol. 223, giugno 2008, pp. 132-42, DOI:10.1111/j.1600-065X.2008.00644.x, PMID 18613833.
  4. ^ Passamonti F, Maffioli M, Caramazza D, New generation small-molecule inhibitors in myeloproliferative neoplasms, in Curr. Opin. Hematol., vol. 19, n. 2, marzo 2012, pp. 117–23, DOI:10.1097/MOH.0b013e32834ff575, PMID 22227528.
  5. ^ (EN) Paper: Phase-I Study of the Novel Oral JAK-2 Inhibitor SB1518 in Patients with Relapsed Lymphoma: Evidence of Clinical and Biologic Activity, su ash.confex.com.
  6. ^ (EN) A Phase 1/2 Study of SB1518 for the Treatment of Advanced Myeloid Malignancies - Full Text View - ClinicalTrials.gov, su clinicaltrials.gov.
  7. ^ (EN) www.sbio.com (PDF), su sbio.com (archiviato dall'url originale il 14 marzo 2012).
  8. ^ (EN) A Phase 1/2 Study of Oral SB1518 in Subjects With Chronic Idiopathic Myelofibrosis - Full Text View - ClinicalTrials.gov, su clinicaltrials.gov.
  9. ^ (EN) Leukemia - SB1518, a novel macrocyclic pyrimidine-based JAK2 inhibitor for the treatment of myeloid and lymphoid malignancies, su nature.com.
  10. ^ (EN) Paper: Results of a Phase 2 Study of Pacritinib (SB1518), a Novel Oral JAK2 Inhibitor, In Patients with Primary, Post-Polycythemia Vera, and Post-Essential Thrombocythemia Myelofibrosis, su ash.confex.com.
  11. ^ (EN) Clinical Trials Search Results - National Cancer Institute, su cancer.gov (archiviato dall'url originale il 28 luglio 2012).
  12. ^ (EN) Discovery of the Macrocycle (9E)-15-(2-(Pyrrolidin-1-yl)ethoxy)-7,12,25-trioxa-19,21,24-triaza-tetracyclo[18.3.1.1(2,5).1(14,18)]hexacosa-1(24),2,4,9,14(26),15,17,20,22-nonaene (SB1578), a Potent Inhibitor of Janus Kinase 2/Fms-LikeTyrosine Kinase-3 (JAK2/FLT3) for the Treatment of Rheumatoid Arthritis - Journal of Medicinal Chemistry (ACS Publications), su pubs.acs.org.
  13. ^ Cell Therapeutics: accordo per acquisto Pacritinib - LaStampa.it, su finanza.lastampa.it.
  14. ^ (EN) Balzo di Cell Therapeutics dopo i risultati sul pacritinib | Teleborsa.it, su teleborsa.it.
  15. ^ Farmaceutica: Cell Therapeutics cambia nome, diventa Cti BioPharma, su Adnkronos. URL consultato il 16 marzo 2016.
  16. ^ Cti Biopharma, da autorità Usa stop parziale a sperimentazione Pacritinib, su it.reuters.com. URL consultato il 16 marzo 2016 (archiviato dall'url originale il 22 marzo 2016).

Bibliografia

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Riviste

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Voci correlate

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Altri progetti

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Collegamenti esterni

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