Naftifina

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Naftifina
Nome IUPAC
(2E)-N-methyl-N-(1-naphthylmethyl)-3-phenylprop-2-en-1-amine
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC21H24N
Massa molecolare (u)287.398 g/mol
Numero CAS65472-88-0
Codice ATCD01AE22
PubChem47641
DrugBankDBDB00735
SMILES
CN(CC=CC1=CC=CC=C1)CC2=CC=CC3=CC=CC=C32
Dati farmacologici
Modalità di
somministrazione		topica
Dati farmacocinetici
Emivita48-72 ore
Indicazioni di sicurezza
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Naftifina (nella fase sperimentale conosciuta anche con la sigla SN 105-843) è un derivato sintetico allilaminico con attività fungicida nei confronti di alcuni dermatofiti e fungistatica nei confronti di Candida. Viene utilizzata per il trattamento topico della tinea pedis, della tinea cruris e della tinea corporis. In Italia è venduta dalla società Giuliani S.p.A. con il nome commerciale di Suadian nella forma farmacologica di crema o soluzione cutanea contenente l'1% di principio attivo.

Farmacodinamica

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L'esatto meccanismo d'azione del farmaco non è completamente chiarito. È verosimile che la molecola interferisca con la biosintesi degli steroli mediante inibizione dell'enzima squalene monoossigenasi (conosciuto anche come squalene 2,3-epossidasi).[1][2] L'inibizione dell'attività enzimatica comporta l'accumulo di squalene all'interno della cellula. Ciò causa modificazioni delle proprietà di membrana dei funghi.[3]
Queste modificazioni non sono direttamente responsabili dell'effetto fungicida o fungistatico (specie contro la Candida), ma causano interferenze secondarie quali l'inibizione della sintesi dei fosfolipidi o della sintesi e del trasporto extracellulare delle glicoproteine.[4]

Naftifina, così come altri derivati allilaminici, tra cui terbinafina, sembrano interferire con la biosintesi degli steroli ad un livello precedente a quello su cui interferiscono i derivati imidazolici e, diversamente da questi, non sembrano intervenire sulla demetilazione in C-14 degli steroli intermedi (ad esempio lanosterolo) e non hanno nessun effetto sul citocromo P450 a livello epatico, surrenale e dei testicoli.
Naftifina, applicata localmente sulla cute, ha mostrato attività antinfiammatoria.[5][6]

Naftifina cloridrato in vitro ha mostrato un ampio spettro di azione antifungina, essendo attiva contro Trichophyton mentagrophytes, rubrum, tonsurans, verrucosum, violaceum, Epidermophyton floccosum, Microsporum audouinii, canis e gypseum.
I ceppi più sensibili vengono inibiti in vitro da concentrazioni di farmaco di 0,01-0,4 µg/ml. A parità di peso, in vitro, l'attività della naftifina nei confronti dei dermatofiti sembra essere simile o leggermente superiore a quella dei derivati imidazolici.

Il farmaco è inoltre attivo in vitro nei confronti della Candida, compresa albicans, krusei, parapsilosis e tropicalis, ma è meno efficace di quanto non sia verso i dermatofiti. La concentrazione minima inibente (MIC) del farmaco nei confronti di Candida albicans è generalmente compresa tra 1,5 e 100 µg/ml. Il farmaco è generalmente fungistatico contro la Candida e può divenire fungicida solo ad alte concentrazioni. Naftifina cloridrato è ritenuta meno attiva nei confronti della Candida rispetto ai derivati imidazolici. La molecola presenta una certa attività in vitro nei confronti di Aspergillus, Sporothrix schenckii, Crytpcoccus neoformans, Petriellidium boydii, Blastomyces dermatitidis e Histoplasma capsulatum.[7][8]

Naftifina è particolarmente attiva a pH 6,5-7 e viene parzialmente inattivata a pH acido.

Farmacocinetica

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A seguito ad applicazione topica su cute integra di naftifina cloridrato crema all'1%, l'assorbimento per via sistemica è del 3-6%.[9] È stato osservato che, dopo la penetrazione nello strato corneo della cute, concentrazioni di farmaco sufficienti per inibire la crescita dei dermatofiti permangono negli strati superiori della cute per 24 ore.[10] Dopo essere stata assorbita naftilina si distribuisce nell'organismo, ma non è noto se sia in grado di attraversare la barriera placentare. Studi sui ratti hanno dimostrato che viene escreta nel latte. Non è noto se l'escrezione avvenga anche nel latte umano. L'emivita del composto è compresa tra i 2 ed i 3 giorni. Il metabolismo della molecola prevede reazioni di ossidazione e di N-dealchilazione, con la trasformazione in almeno tre metaboliti. Il farmaco viene eliminato dall'organismo tramite l'urine in misura variabile tra il 40 e 60%, sia come farmaco immodificato che come metaboliti. La quota rimanente viene eliminata con le feci.

Tossicologia

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Nella fase sperimentale la DL50 è stata determinata nel topo, nel ratto e nel coniglio. Nel topo la DL50 dopo somministrazione orale e per via sottocutanea è stata superiore a 4.000 mg/Kg peso corporeo. Nel ratto dopo somministrazione orale è stata superiore a 4.000 mg/Kg peso corporeo e per via sottocutanea superiore a 2.000 mg/Kg peso corporeo. Nel coniglio la DL50 della molecola assunta per os è stata maggiore di 2.000 mg/Kg peso corporeo, valore che si riduce a 1.200 mg/Kg quando la somministrazione avviene per via sottocutanea.

Usi clinici

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Naftifina cloridrato trova indicazione nel trattamento topico della tinea cruris,[11][12][13] corporis,[14][15][16] capitis, pedis[17][18][19][20][21][22] e manuum causate da Trichophyton mentagrophytes, rubrum, verrucosum, violaceum, Epidermophyton floccosum o Microsporum canis.
Il composto si è dimostrato efficace anche nel trattamento delle candidosi cutanee, sia pure evidenziando una minore efficacia rispetto agli imidazolici.

Effetti collaterali e indesiderati

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In una percentuale rilevante di pazienti (fino al 6% dei soggetti trattati), l'applicazione topica di naftifina può causare una transitoria sensazione pungente o di bruciore. Si possono inoltre manifestare altri disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo quali: secchezza della cute, prurito, irritazione locale (fino al 2-3% dei casi), rash cutaneo e, occasionalmente, dermatite da contatto.[23][24][25][26][27]

Controindicazioni

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La molecola è controindicata nei soggetti con ipersensibilità nota al principio attivo oppure ad uno qualsiasi degli eccipienti contenuti nella formulazione farmacologica.

Dosi terapeutiche

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Naftifina cloridrato viene applicata localmente sulla cute come crema o gel all'1% di concentrazione di principio attivo, due volte al giorno, alla mattina ed alla sera. Generalmente non è necessario ricorrere a medicazioni occlusive, tranne che non vi sia una precisa indicazione medica. La durata del trattamento differisce a seconda della malattia di fondo: tinea cruris e tinea corporis richiedono generalmente un trattamento di 2-4 settimane. Il trattamento della tinea pedis è invece più lungo, richiedendo in genere 4-6 settimane.

Gravidanza e allattamento

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Nelle donne in stato di gravidanza, così come in quelle che allattano al seno, è consigliato l'impiego di naftifina solo in caso di effettiva necessità e quando i benefici attesi per la donna superano i rischi potenziali per il feto.

La Food and Drug Administration ha inserito naftifina in classe B per l'uso in gravidanza. In questa classe sono inseriti i farmaci i cui studi riproduttivi sugli animali non hanno mostrato un rischio per il feto e per i quali non esistono studi controllati sull'uomo e i farmaci i cui studi sugli animali hanno mostrato un effetto dannoso che non è stato confermato con studi controllati in donne nel I trimestre (e non c'è evidenza di danno nelle fasi avanzate della gravidanza).[28][29]

Note

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  1. ^ G. Petranyi, NS. Ryder; A. Stütz, Allylamine derivatives: new class of synthetic antifungal agents inhibiting fungal squalene epoxidase., in Science, vol. 224, n. 4654, Giu 1984, pp. 1239-41, PMID 6547247.
  2. ^ NS. Ryder, MC. Dupont, Inhibition of squalene epoxidase by allylamine antimycotic compounds. A comparative study of the fungal and mammalian enzymes., in Biochem J, vol. 230, n. 3, Set 1985, pp. 765-70, PMID 3877503.
  3. ^ NS. Ryder, G. Seidl; PF. Troke, Effect of the antimycotic drug naftifine on growth of and sterol biosynthesis in Candida albicans., in Antimicrob Agents Chemother, vol. 25, n. 4, aprile 1984, pp. 483-7, PMID 6375557.
  4. ^ NH. Georgopapadakou, BA. Dix; SA. Smith; J. Freudenberger; PT. Funke, Effect of antifungal agents on lipid biosynthesis and membrane integrity in Candida albicans., in Antimicrob Agents Chemother, vol. 31, n. 1, gennaio 1987, pp. 46-51, PMID 3551826.
  5. ^ A. Kecskes, P. Jahn, [Assessment of the antiphlogistic effect of naftifin-HCl in the UV-B erythema test]., in Hautarzt, vol. 40, n. 3, marzo 1989, pp. 158-60, PMID 2654080.
  6. ^ EG. Evans, IG. James; RA. Seaman; MD. Richardson, Does naftifine have anti-inflammatory properties? A double-blind comparative study with 1% clotrimazole/1% hydrocortisone in clinically diagnosed fungal infection of the skin., in Br J Dermatol, vol. 129, n. 4, Ott 1993, pp. 437-42, PMID 8217759.
  7. ^ AH. Faruqi, KA. Khan; AA. Qazi; TS. Haroon, In vitro antifungal activity of naftifine: (SN 105-843 GEL) against dermatophytes., in J Pak Med Assoc, vol. 31, n. 12, Dic 1981, pp. 279-82, PMID 6806496.
  8. ^ A. Georgopoulos, G. Petranyi; H. Mieth; J. Drews, In vitro activity of naftifine, a new antifungal agent., in Antimicrob Agents Chemother, vol. 19, n. 3, marzo 1981, pp. 386-9, PMID 7247366.
  9. ^ R. Czok, Preclinical evaluation of Exoderil (naftifine). Part II. Mechanism of action, absorption, metabolism and excretion, in Mykosen, n. 30, 1987, pp. 32-7, PMID 3550458.
  10. ^ RB. Stoughton, J. Sefton; L. Zeleznick, In vitro and in vivo cutaneous penetration and antifungal activity of naftifine., in Cutis, vol. 44, n. 4, Ott 1989, pp. 333-5, PMID 2805810.
  11. ^ U. Ganzinger, A. Stutz; G. Petranyi; A. Stephen, Allylamines: topical and oral treatment of dermatomycoses with a new class of antifungal agents., in Acta Derm Venereol Suppl (Stockh), vol. 121, 1986, pp. 155-60, PMID 3459341.
  12. ^ R. Weiss, H. Krauss; M. Kaps, [Electron microscopy demonstration of the capsule of Cryptococcus neoformans]., in Mykosen, vol. 30, n. 2, febbraio 1987, pp. 57-63, PMID 3553928.
  13. ^ S. Nolting, G. Weidinger, [Naftifin in severe dermatomycosis--controlled comparison of efficacy with econazole]., in Mykosen, vol. 28, n. 2, febbraio 1985, pp. 69-76, PMID 3885027.
  14. ^ LE. Millikan, WK. Galen; GB. Gewirtzman; SN. Horwitz; RK. Landow; LT. Nesbitt; HL. Roth; J. Sefton; RM. Day, Naftifine cream 1% versus econazole cream 1% in the treatment of tinea cruris and tinea corporis., in J Am Acad Dermatol, vol. 18, 1 Pt 1, gennaio 1988, pp. 52-6, PMID 3279083.
  15. ^ CT. Lee, YC. Giam; T. Tan, The use of naftifine (Exoderil) cream in the treatment of dermatophytosis., in Singapore Med J, vol. 28, n. 5, Ott 1987, pp. 429-31, PMID 3324355.
  16. ^ K. Meinicke, C. Striegel; G. Weidinger, [Treatment of dermatomycosis with naftifin. Therapeutic effectiveness following once and twice daily administration]., in Mykosen, vol. 27, n. 12, Dic 1984, pp. 608-14, PMID 6395017.
  17. ^ PJ. Haas, H. Tronnier; G. Weidinger, [Naftifin in foot mycoses. Double-blind therapeutic comparison with clotrimazole]., in Mykosen, vol. 28, n. 1, gennaio 1985, pp. 33-40, PMID 3883160.
  18. ^ A. Bojanovsky, P. Haas, [Antimycotic effect of naftifin in tinea pedis. Comparative double-blind study with bifonazole]., in Fortschr Med, vol. 103, n. 25, Lug 1985, pp. 677-9, PMID 3897005.
  19. ^ F. Klaschka, H. Gartmann; G. Weidinger, [The antifungal agent naftifin. Placebo-controlled therapeutic comparison in tinea pedis]., in Z Hautkr, vol. 59, n. 18, Set 1984, pp. 1218-26, PMID 6388170.
  20. ^ EB. Smith, K. Wiss; JM. Hanifin; RE. Jordon; RP. Rapini; AE. Lasser; MB. Kirschenbaum; LE. Millikan; LC. Parish; MJ. Rapaport, Comparison of once- and twice-daily naftifine cream regimens with twice-daily clotrimazole in the treatment of tinea pedis., in J Am Acad Dermatol, vol. 22, 6 Pt 1, Giu 1990, pp. 1116-7, PMID 2370340.
  21. ^ EB. Smith, DL. Breneman; RF. Griffith; AA. Hebert; JG. Hickman; JM. Maloney; LE. Millikan; VI. Sulica; SH. Dromgoole; J. Sefton, Double-blind comparison of naftifine cream and clotrimazole/betamethasone dipropionate cream in the treatment of tinea pedis., in J Am Acad Dermatol, vol. 26, n. 1, gennaio 1992, pp. 125-7, PMID 1732321.
  22. ^ Naftifine cream 1% versus clotrimazole cream 1% in the treatment of tinea pedis. Naftifine Podiatric Study Group., in J Am Podiatr Med Assoc, vol. 80, n. 6, Giu 1990, pp. 314-8, PMID 2189989.
  23. ^ H. Senff, S. Tholen; W. Stieler; D. Reinel; BM. Hausen, Allergic contact dermatitis to naftifine. Report of two cases., in Dermatologica, vol. 178, n. 2, 1989, pp. 107-8, PMID 2522401.
  24. ^ E. Hoting, B. Küchmeister; BM. Hausen, [Contact allergy to the antifungal agent naftifin]., in Derm Beruf Umwelt, vol. 35, n. 4, pp. 124-7, PMID 2959458.
  25. ^ JJ. Goday, M. González-Güemes; I. Yanguas; R. Ilardia; R. Soloeta, Allergic contact dermatitis from naftifine in a child without cross-reaction to terbinafine., in J Eur Acad Dermatol Venereol, vol. 11, n. 1, Lug 1998, pp. 72-3, PMID 9731972.
  26. ^ M. Corazza, MM. Lauriola; A. Virgili, Allergic contact dermatitis to naftifine., in Contact Dermatitis, vol. 53, n. 5, novembre 2005, pp. 302-3, DOI:10.1111/j.0105-1873.2005.0654d.x, PMID 16283912.
  27. ^ C. Willa-Craps, M. Wyss; P. Elsner, Allergic contact dermatitis from naftifine., in Contact Dermatitis, vol. 32, n. 6, Giu 1995, pp. 369-70, PMID 7554894.
  28. ^ Onyeka Otugo, Olabode Ogundare, Christopher Vaughan, Emmanuel Fadiran, Leyla Sahin, Consistency of Pregnancy Labeling Across Different Therapeutic Classes (PDF), su fda.gov, Food and Drug Administration - Office of Women’s Health, 1979. URL consultato il 17 novembre 2013.
  29. ^ R. Sannerstedt, P. Lundborg; BR. Danielsson; I. Kihlström; G. Alván; B. Prame; E. Ridley, Drugs during pregnancy: an issue of risk classification and information to prescribers., in Drug Saf, vol. 14, n. 2, febbraio 1996, pp. 69-77, PMID 8852521.

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