Conosciuto per la sua velocità e forza malgrado la piccola statutra, Willis fu uno dei difensori più dominanti del football professionistico tra gli anni quaranta e l'inizio degli anni cinquanta. Fu inserito nella formazione ideale della stagione All-Pro in ogni annata della sua carriera e fu convocato per il Pro Bowl in tre delle quattro stagioni disputate nella NFL. Le sue tecniche e il suo stile di gioco furono emulati dalle altre squadra e la sua versatilità sia come pass-rusher che come marcatore contribuirono a sviluppare il ruolo di linebacker com'è inteso ai giorni nostri. Quando si ritirò, il leggendario allenatore di Cleveland Paul Brown lo definì "uno dei migliori uomini della linea difensiva della storia del football". Willis fu anche uno dei primi due giocatori afroamericani (insieme a Marion Motley, sempre dei Browns) della storia moderna del football, un anno prima che Jackie Robinson rompesse le barriere razziali nella Major League Baseball firmando coi Brooklyn Dodgers.
Dopo vinto il campionato NCAA con gli Ohio State Buckeyes nel 1942, il primo della storia dell'istituto, Willis firmò coi Browns della nuova AAFC, vincendo tutti i campionati disputati dalla lega dal 1946 al 1949, prima che i Browns confluissero nella più stabile NFL. Nella nuova lega, Willis e i Browns continuarono i loro successi, vincendo il campionato del 1950. Bill si ritirò dopo la stagione 1953.