Ugrás a tartalomhoz

Interferon

Ellenőrzött
A Wikipédiából, a szabad enciklopédiából
A humán interferon-alfa szerkezete

Az interferonok (rövidítve IFN) olyan fehérjék, amelyeket a különböző patogének (vírusok, baktériumok, paraziták vagy akár tumorsejtek) által megtámadott szervezet sejtjei bocsátanak ki. Az interferonok a citokinek közé tartoznak. Feladatuk, hogy aktiválják az immunrendszert és a környező sejtek védekező mechanizmusait.[1] Ezt a célt különféle módszerekkel érik el: aktiválják a természetes ölősejteket (NK-sejtek) és a makrofágokat vagy a célsejtekben fokozzák az antigénprezentációt. A fertőzések bizonyos tünetei, mint a láz vagy izomfájdalom is az interferonok és más citokinek hatására jönnek létre.

Több mint húsz molekula tartozik közéjük. Három csoportra osztják őket: I., II., és III. típusú interferonok.

Osztályozásuk

[szerkesztés]

A humán interferonokat receptoruk szerkezete alapján három csoportba sorolják.

  • I. típusú interferon: ezek az IFN-α/β receptorhoz (IFNAR) kötődnek.[2] Emberben ide tartozik az IFN-α, IFN-β, IFN-ε, IFN-κ és IFN-ω.[3] Ezeket a molekulákat vírusfertőzés esetén bocsátják ki a fibroblasztok és a monociták. Az interleukin-10 (IL-10; egy másik citokin) gátolja az I. típusú interferonok termelését. Az I. típusú interferonok olyan molekulákat aktiválnak, amelyek akadályozzák a vírus RNS-nek vagy DNS-nek másolását. Terápiás célú felhasználásuk is van: az IFN-α-át hepatitis B és C vírus ellen, a IFN-β-át sclerosis multiplex esetében alkalmazzák.[1] Napjainkban az interferonterápia már nem számít korszerűnek, helyette az autoimmun kórképek és a vírusfertőzések terápiájában is rendelkezésre állnak hatékonyabb és specifikusabb hatóanyagok.
  • II. típusú interferon (emberben IFN-γ, más néven immuninterferon): az interleukin-12 indítja be termelését.[1] Az 1. típusú T-helper limfociták szekretálják és aktiválja a makrofágokat és a 2. osztályú fő hisztokompatibilitási komplexet (MHC). Szekréciójának zavara gyulladásos és autoimmun betegségekhez vezethet. A II. típusú interferonok az IFNGR receptorhoz kötődnek.[1]
  • III. típusú interferon (IFN-λ1, IFN-λ2 és IFN-λ3): IL10R2 és IFNLR1 alegységeket tartalmazó receptorok kötik meg. A vírusfertőzések során játszanak fontos szerepet.[4][5]

Általánosságban elmondható, hogy az I. és II. típusú interferonok az immunrendszer működését aktiválják és szabályozzák.[1] Az I. és III. interferonok termelését az indítja be, amikor a sejten belüli receptorok különböző víruskomponenseket (főleg nukleinsavakat) észlelnek; ez szinte bármilyen sejttípusban megtörténhet. A II. típusú interferont az interleukin-12 aktiválja és csak az bizonyos fehérvérsejtekben keletkezik.

Funkciójuk

[szerkesztés]

Valamennyi interferon közös tulajdonsága, hogy antivirális hatásuk van és az immunrendszer bizonyos funkcióit képesek befolyásolni. Állatokban kimutatták, hogy I. típusú interferonok beadásával megállíthatták a tumorok növekedését, emberben azonban ez a hatás egyelőre nem bizonyított.

Miután a vírus megfertőzött egy sejtet, nagyszámú új vírusrészecske (virion) készül, amelyek kikerülnek a sejt környezetébe. A fertőzött sejt azonban interferonokat bocsát ki, amelyek szomszédait felkészítik a vírusok fogadására. Hatásukra egy protein-kináz enzim foszforilálja az eIF-2 fehérjét, amely erre komplexet képez az eIF2B proteinnel, amely gátolja a sejt fehérjeszintézisét, így annak lehetőségét, hogy a vírus szaporodhasson. Az interferon szintén bekapcsolja az RNáz L enzimet, amely lebontja a sejt RNS-tartalmát: mind a sajátot, mind a vírusét. Ezenkívül több száz antivirális (vagy egyéb) hatású fehérje génjét (közös nevükön interferon-stimulálta gének, ISG-k) is bekapcsolhatja.[6][7]

Fokozzák a p53 működését: ez a fehérje apoptózist indukál, vagyis elpusztítja a vírusfertőzte sejteket.[8][9] Ugyanez a hatás felelős az interferonok tumorellenes aktivitásáért is.[8]

Megnövelik a mindkét osztályba tartozó fő hisztokompatibilitási komplex (MHC) képződését; a több MHC I révén a fertőzött sejtek több vírusantigént prezentálnak a felszínükön és a citotoxikus T-sejtek könnyebben felismerik és elpusztítják őket. Az MHC II pedig a helper T-sejteket indukálja a fertőzés elleni citokinek (további interferonok és interleukinek) termelésére.

Egyes interferonok (pl. IFN-γ) közvetlenül is képesek aktiválni az immunrendszer sejtjeit (a makrofágokat és természetes ölősejteket).

Az interferonok termelődését többnyire a különböző vírus- vagy baktériumspecifikus molekulák jelenléte indítja be. Ilyenek lehetnek a virális glikoproteinek, RNS-ek, a baktériumok endotoxinjai (lipopoliszacharidjai) vagy ostorai, továbbá a bakteriális DNS-re jellemző CpG motívumok. Ezeket membránhoz kötött (mint a Toll-szerű receptor) vagy citoplazmatikus (pl RIG-1 vagy MDA5) receptorok ismerik fel.

A Toll-szerű receptor 3 (TLR3) például a kettős szálú RNS-t (ami egyes típusú vírusokra jellemző) köti meg, majd aktiválja az IRF3 és NF-κB transzkripciós faktorokat, amelyek viszont a gyulladásos folyamat génjeit kapcsolják be.

Egyes interferonokat (pl. IFN-γ) a sejtosztódást elősegítő mitogének is indukálják. Bizonyos egyéb citokinek (interleukin-1, interleukin-2, interleukin-12, tumornekrózis faktor alfa és a kolóniastimuláló faktor) szintén beindítják az interferonok produkcióját.[10]

A vírusok interferonrezisztenciája

[szerkesztés]

Számos vírusban kifejlődött az interferonok hatását blokkoló mechanizmus.[11]

Az ilyen vírusok többféle molekuláris mechanizmust is használnak az interferonok funkciójának kiküszöbölésére.

  1. Megakadályozhatják a sejten belüli szignál továbbjutását, miután az interferon kapcsolódott a receptorához. Az interferonszignált pl. a japán encefalitisz-vírus, a dengue-vírus-2 és a herpeszvírusok (pl citomegalovírus, Kaposi-szarkómához társuló herpeszvírus) állítja le.[12][13]
  2. Gátolhatják az interferon termelését.
  3. Gátolhatják az interferon által aktivált fehérjék működését.[12]

Az is bizonyított, hogy az Epstein-Barr vírus 1. és 2. nukleáris antigénjei, a poliómavírusok nagy T-antigénje, és a humán papillómavírus E7 fehérjéje blokkolja az interferon indította szignálútvonalat.[13][14] Egyes poxvírusok az interferonreceptorhoz hasonló fehérjét szintetizálnak, amelyek lekötik az IFN-molekulákat a citoplazmában.[14]

A madárinfluenza vírusa (H5N1) egyetlen aminosavat érintő mutáció révén rezisztenssé vált az interferon és más antivirális citokinek hatására, de ennek mechanizmusa nem tisztázott.[15]

Interferonterápia

[szerkesztés]
Gyógyszerként használt interferon

Az interferon béta-1a-t és interferon béta-1b-t a sclerosis multiplex esetében adják a betegség fellángolásainak időszakában a tünetek enyhítésére és a kór előrehaladásának lassítására.[16]

Bizonyos tumorok terápiájában is alkalmazzák a kemoterápia és a sugárkezelés mellett.[17] Főleg olyan hematológiai rosszindulatú elváltozások esetén hasznos, mint a hajassejtes leukémia, krónikus mieloid leukémia, noduláris limfóma vagy kután T-sejtes limfóma.[17] Kiújuló melanóma esetén rekombináns IFN-α2b-t adnak.[18]

A hepatitis B- és hepatitis C-vírus fertőzését IFN-α-val kezelik, esetenként más antivirális gyógyszerrel kombinálva.[19][20] A hepatitis C legveszélyesebb, I. genotípusú változatát 60-80%-os sikerrel lehet gyógyítani interferon-α, ribavirin és valamilyen új proteáz-inhibítor (pl. Telaprevir) együttesével.[21] Arra is utalnak adatok, hogy a fertőzés legelején adott interferonnal megelőzhető a krónikus hepatitis, bár a vírusfertőzés korai szakaszát az enyhe tünetek miatt sokszor nehéz felismerni.[22]

Nagy dózisú interferonnal végzett helyi kezelés hatékonynak mutatkozott azokban az esetekben, amikor a herpes simplex vírus a szemet támadta meg.[23]

Az interferon-injekciót a szervezet általában jól tolerálja. A mellékhatások hőemelkedés, fáradtság, fejfájás, izomfájdalom, görcs, szédülés, hajhullás, levertség lehetnek. Az injekció helye kipirulhat, megkeményedhet és fájhat. Az interferonterápia immunszupresszióval (a neutrofil fehérvérsejtek megfogyatkozásával) járhat, így egyes fertőzések szokatlan módon manifesztálódhatnak.[24]

Felfedezése

[szerkesztés]

Az interferonokról először Alick Isaacs és Jean Lindenmann, a londoni Nemzeti Orvostudományi Kutatóintézet (National Institute for Medical Research) munkatársai adtak hírt 1957-ben.[25] Ők azt a jelenséget vizsgálták, hogy egy korábbi vírusfertőzés vagy inaktivált vírussal való találkozás a csirkeembrió sejtjeiben gátolja (interferál) a későbbi fertőzéseket. Sikerült azonosítaniuk a védekezési folyamatot koordináló fehérjét, amelyet interferonnak neveztek el. Ezeket az eredményeket számos későbbi kutatás és tanulmány is megerősítette.[26]

Először 1977-ben sikerült tiszta formában előállítani a béta-interferont, majd egy évvel később az alfát is, de gyógyszerként igen drága és nehezen hozzáférhető volt. 1980-ban génjüket rekombináns DNS-technológiával sikerült bevinni baktériumokba és élesztőgombákba, így lehetővé vált a tömegtermelésük.

Humán interferonok

[szerkesztés]

Jegyzetek

[szerkesztés]
  1. ↑ a b c d e (2001. november 4.) „An overview of the immune system”. Lancet 357 (9270), 1777–89. o. DOI:10.1016/S0140-6736(00)04904-7. ISSN 0140-6736. 
  2. ↑ (2007) „Type I interferon receptors: biochemistry and biological functions”. J Biol Chem 282 (28), 20053–20057. o. DOI:10.1074/jbc.R700006200. PMID 17502368. 
  3. ↑ a b (2005. november 4.) „IPC: professional type 1 interferon-producing cells and plasmacytoid dendritic cell precursors”. Annu Rev Immunol 23, 275–306. o. DOI:10.1146/annurev.immunol.23.021704.115633. PMID 15771572. 
  4. ↑ Vilcek, Novel interferons, Nature Immunol. 4, 8-9. 2003
  5. ↑ Hermant, P, Michiels, T., Interferon-λ in the Context of Viral Infections: Production, Response and Therapeutic Implications.J Innate Immun (2014) Apr. 17
  6. ↑ (2009) „Interferons and viral infections”. BioFactors 35 (1), 14–20. o. DOI:10.1002/biof.6. PMID 19319841. 
  7. ↑ (2001) „Functional classification of interferon-stimulated genes identified using microarrays”. Journal of leukocyte biology 69 (6), 912–20. o. PMID 11404376. 
  8. ↑ a b (2003) „Integration of interferon-alpha/beta signalling to p53 responses in tumour suppression and antiviral defence”. Nature 424 (6948), 516–23. o. DOI:10.1038/nature01850. PMID 12872134. 
  9. ↑ (2006) „DNA Damage Signaling and p53-dependent Senescence after Prolonged β-Interferon Stimulation”. Mol. Biol. Cell 17 (4), 1583–92. o. DOI:10.1091/mbc.E05-09-0858. PMID 16436515. PMC 1415317. 
  10. ↑ (October–December 2007) „Interferon, Mx, and viral countermeasures”. Cytokine Growth Factor Rev. 18 (5–6), 425–33. o. DOI:10.1016/j.cytogfr.2007.06.001. PMID 17683972. 
  11. ↑ (2010. november 5.) „Systems-level comparison of protein-protein interactions between viruses and the human type I interferon system network”. Journal of Proteome Research 9 (7), 3527–36. o. DOI:10.1021/pr100326j. PMID 20459142. 
  12. ↑ a b (2004. szeptember 1.) „Blocking of the Alpha Interferon-Induced Jak-Stat Signaling Pathway by Japanese Encephalitis Virus Infection”. J. Virol. 78 (17), 9285–94. o. DOI:10.1128/JVI.78.17.9285-9294.2004. PMID 15308723. PMC 506928. 
  13. ↑ a b (2001) „Viruses and interferons”. Annu. Rev. Microbiol. 55, 255–81. o. DOI:10.1146/annurev.micro.55.1.255. PMID 11544356. 
  14. ↑ a b (2000. december 1.) „The Vaccinia virus soluble Alpha/Beta interferon (IFN) receptor binds to the cell surface and protects cells from the antiviral effects of IFN”. J. Virol. 74 (23), 11230–9. o. DOI:10.1128/JVI.74.23.11230-11239.2000. PMID 11070021. PMC 113220. [halott link]
  15. ↑ (2002. augusztus 1.) „Lethal H5N1 influenza viruses escape host anti-viral cytokine responses”. Nature Medicine 8 (9), 950–954. o. DOI:10.1038/nm757. PMID 12195436. 
  16. ↑ (2009. szeptember 14.) „Review of interferon beta-1b in the treatment of early and relapsing multiple sclerosis”. Biologics: Targets & Therapy 3, 369–376. o. PMID 19707422. PMC 2726074. 
  17. ↑ a b (1988. szeptember 1.) „The role of interferon in cancer therapy: a current perspective” (Free full text). CA: A Cancer Journal for Clinicians 38 (5), 258–277. o. DOI:10.3322/canjclin.38.5.258. PMID 2458171. [halott link]
  18. ↑ (2008. március 1.) „Practical guidelines for the management of interferon-alpha-2b side effects in patients receiving adjuvant treatment for melanoma: expert opinion”. Cancer 112 (5), 982–994. o. DOI:10.1002/cncr.23251. PMID 18236459. 
  19. ↑ (2004. március 1.) „The role of interferon therapy in Hepatitis B”. MedGenMed : Medscape general medicine 6 (1), 16. o. PMID 15208528. PMC 1140699. 
  20. ↑ (2000) „Combination therapy (interferon alfa and ribavirin) in the treatment of chronic hepatitis C: a rapid and systematic review” (Free full text). Health technology assessment (Winchester, England) 4 (33), 1–67. o. [2012. szeptember 19-i dátummal az eredetiből archiválva]. PMID 11134916. (Hozzáférés: 2014. május 10.) 
  21. ↑ (2009) „Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance”. Nature 461 (7262), 399–401. o. DOI:10.1038/nature08309. PMID 19684573. 
  22. ↑ (2008. október 1.) „Secondary prevention of recurrence by interferon therapy after ablation therapy for hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C patients” (Free full text). World Journal of Gastroenterology 14 (40), 6140–6144. o. [2020. augusztus 9-i dátummal az eredetiből archiválva]. DOI:10.3748/wjg.14.6140. PMID 18985803. PMC 2761574. (Hozzáférés: 2016. november 29.) 
  23. ↑ (2010. november 4.) „Antiviral treatment and other therapeutic interventions for herpes simplex virus epithelial keratitis”. Cochrane Database Syst Rev 12, CD002898. o. DOI:10.1002/14651858.CD002898.pub4. PMID 21154352. PMC 4739528. 
  24. ↑ (2007) „Adult systemic cat scratch disease associated with therapy for hepatitis C”. BMC Infect Dis 7, 8. o. DOI:10.1186/1471-2334-7-8. PMID 17319959. PMC 1810538. 
  25. ↑ Kolata, Gina. „Jean Lindenmann, Who Made Interferon His Life’s Work, Is Dead at 90”, New York Times, 2015. január 22. (Hozzáférés: 2015. február 12.) 
  26. ↑ Stewart II, WE, The Interferon System. Springer Veralg. Vienna 1979.
  27. ↑ (2004. november 4.) „Mini Review Human Interferons Alpha, Beta and Omega”. Growth Factors 22 (4), 243–51. o. DOI:10.1080/08977190400000833. PMID 15621727. 

Fordítás

[szerkesztés]
  • Ez a szócikk részben vagy egészben az Interferon című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.
A lap eredeti címe: „https://hu.wikipedia.org/w/index.php?title=Interferon&oldid=25741009”