ARN circulaire
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L'ARN circulaire (circARN) est un type d'ARN fermé découvert pour la première fois en 1979 dans des cellules eucaryotes[1].
L'ADN des cellules contient l'information génétique sous la forme de gènes. La transcription permet de transférer cette information en ARN. La transcription d'un gène aboutit à la production de plusieurs transcrits ARN grâce à l'épissage. La plupart de ces transcrits sont linéaires et polyadénylés, comme les ARNm (acide ribonucléique messager). Le développement des méthodes de séquençage haut débit a permis de séquencer tous les ARN des cellules (Séquençage de l'ARN). En 2012, le séquençage du transcriptome a permis l’identification de milliers de circARN dans les cellules de mammifères[2]. Les circARN sont trouvés dans tous les tissus, mais le cerveau et le testicule seraient les tissus où ils sont les plus nombreux. La structure circulaire leur permet d’avoir une durée de vie plus importante que les ARN linéaires [3].
Mise en évidence
[modifier | modifier le code]Ils ne peuvent être mis en évidence que dans des jeux de données de séquençage des ARNs des cellules (séquençage du transcriptome) obtenus à partir d’ARN total (après soustraction des ARN ribosomiques, Total-RNAseq). Ils ne sont pas retrouvés dans les jeux de données classiquement générés pour l'étude du transcriptome (mRNAseq), exceptés quelques artéfacts. Il faut un outil bioinformatique permettant de reconnaitre la lecture (read en anglais) contenant la jonction circulaire[4]. Les séquences de cette lecture couvrant la jonction circulaire a la particularité de s’aligner sur le génome en deux segments, mais dans l’ordre inverse de leur position dans la lecture.
Dès lors que la jonction circulaire est séquencée, ils peuvent être caractérisés dans les échantillons par des techniques reposant sur cette connaissance : par exemple, amplification PCR par deux amorces qui n'ont aucun risque d'amplifier autre chose qu'un circARN .
Genèse
[modifier | modifier le code]Les ARN circulaires sont des sous-produits de l’épissage.
La très grande majorité des circARN est issue de l’épissage vers l’arrière ou rétro-épissage (backsplicing) d’un fragment d'ARNm. Cet épissage en arrière permet d’expliquer la genèse des ARN circulaires résultant de l’exacte jonction entre l’extrémité 3’ d’un exon avec l’extrémité 5’ d’un exon situé en amont[5]. Dans ces ARN circulaires dit "exoniques" la jonction est une liaison 3’-5’ classique. La formation de circARN exoniques est favorisée par la présence de long introns (et leur contenu) de part et d’autre des deux exons impliqués dans la jonction (épissage en arrière)[6]. Les circARN ne sont le plus souvent le reflet que de la circularisation d’un fragment de l’ARNm. Quand on caractérise une jonction circulaire entre l’exon 17 et l’exon-14, on est pas sûr que le circARN contienne les exons -15 et -16.
Un deuxième type de circARN dérive de l’excision du lariat intronique qui a lieu pendant l’épissage du pré-messager. Les premiers ciRNA ou circARN dérivant du lasso intronique ont été mis en évidence en 2012[7]. Leur genèse s'explique par le fait que le lasso intronique qui a normalement vocation à être détruit, n’est pas détruit complètement et la partie circulaire persiste avec la liaison 2’-5’[8]. Ce phénomène ne concerne que certains introns[9].
Recherches pour identifier leur(s) fonction(s)
[modifier | modifier le code]En 2012, le premier circARN était caractérisé (ciRS-7/CDR1) et sa fonction identifiée[10]. Il avait la particularité d'avoir dans sa séquence sept sites cibles pour un micro-ARN. Ces sites cibles pour miARN sont impliqués dans la régulation de la disponibilité des ARN messagers. Ils sont habituellement rencontrés dans la partie 3'non-codante des ARN messagers et la fixation du miRNA à son site cible entraine la destruction du transcrit. Le circARN possédant des sites pour miARN devient donc un leurre pour le micro-ARN. On parle d'éponges à ARN. Ce premier article concernait finalement un cas très particulier de circARN puisque son gène parent est un gène ne codant pas pour une protéine[11].
Depuis quelques années, la liste des fonctions possibles des circARN s'est allongée (production de peptides, éponges à micro-ARN, régulation de la transcription du gène parent, interaction avec protéines...)[12]. Cependant, à mesure que la recherche sur les circARN s'est développée, de nombreux points de vue divergents sont apparus[13],[14]. Au moins 10000 articles concernant les circARN ont été publiés en dix ans. Pourtant les grands serveurs gérant les connaissances sur les génomes des mammifères (Ensembl, NCBI, UCSC) n'intègrent toujours pas les circARN parmi la liste des transcrits identifiés. Notre compréhension des circARN, de leur production et de leur fonction, reste sans doute trop limitée.
Recherches pour utiliser les ARN circulaires
[modifier | modifier le code]- comme marqueur biologique
- en thérapeutique
Articles connexes
[modifier | modifier le code]Notes et références
[modifier | modifier le code]- Hsu, M. T., & Coca-Prados, M. (1979, Jul). "Electron microscopic evidence for the circular form of RNA in the cytoplasm of eukaryotic cells". Nature, 280(5720), 339–340.
- Salzman J, Gawad C, Wang PL, et al. "Circular RNAs are the predominant transcript isoform from hundreds of human genes in diverse cell types". PLoS One 2012;7(2):e30733.
- (en) William R. Jeck et Norman E. Sharpless, « Detecting and characterizing circular RNAs », Nature Biotechnology, vol. 32, no 5, , p. 453–461 (ISSN 1546-1696, PMID 24811520, PMCID PMC4121655, DOI 10.1038/nbt.2890, lire en ligne, consulté le )
- Kristensen LS, Andersen MS, Stagsted LVW, et al. "The biogenesis, biology and characterization of circular RNAs." Nat Rev Genet 2019;20:675-91.
- Jeck WR, Sorrentino JA, Wang K, et al. "Circular RNAs are abundant, conserved, and associated with ALU repeats." RNA 2013;19(2):141-57.
- Ashwal-Fluss R, Meyer M, Pamudurti NR, et al. "circRNA biogenesis competes with pre-mRNA splicing." Molecular cell 2014;56(1):55-66.
- Zhang Y, Zhang XO, Chen T, et al. "Circular intronic long noncoding RNAs." Molecular cell 2013;51(6):792-806.
- Talhouarne GJ and Gall JG. "Lariat intronic RNAs in the cytoplasm of Xenopus tropicalis oocytes." RNA 2014;20(9):1476-87.
- Robic A, Cerutti C, Demars J, et al. "From the comparative study of a circRNA originating from an mammalian ATXN2L intron to understanding the genesis of intron lariat-derived circRNAs." Biochimica et biophysica acta. Gene regulatory mechanisms 2022;1865(4):194815.
- Hansen, T. B., Jensen, T. I., Clausen, B. H., Bramsen, J. B., Finsen, B., Damgaard, C. K. and Kjems, J. (2013). "Natural RNA circles function as efficient microRNA sponges." Nature 495(7441): 384-388.
- Guo Z, Cao Q, Zhao Z, et al. "Biogenesis, Features, Functions, and Disease Relationships of a Specific Circular RNA: CDR1as." Aging and disease 2020;11(4):1009-20.
- Lacazette, Diallo, Tatin, Garmy-Susini et Prats. "L’ARN circulaire nous joue-t-il des tours ?" Med Sci 2020 ; 36: 38–43
- Li, H. M., Ma, X. L. and Li, H. G. (2019). "Intriguing circles: Conflicts and controversies in circular RNA research." RNA 10(9): e1538.
- Nielsen AF, Bindereif A, Bozzoni I, et al. "Best practice standards for circular RNA research." Nature methods 2022;19(10):1208-20.
