VIAS METABOLICAS

Va del Poliol
La va del poliol es uno de los mecanismos que explican el dao vascular inducido
por el aumento de glucosa, como ya se ha mencionado anteriormente la
hiperglicemia ocasiona daos que tienen efectos tanto agudos como crnicos, en
los cuales se pueden observar daos irreversibles. El efecto agudo esta mediado
por la entrada excesiva de glucosa a travs de las vas metablicas no
dependientes de insulina para su transportacin lo cual con el aumento de la va
del poliol hay una disminucin de la sntesis de diacilglicerol unida a la a la
activacin del sistema de proteina quinasa C; a la disminucin del pool de miositol
de los compartimentos subcelulares y a una elevacin de productos tempranos de
la GNE que se comentaran ms adelante .
Existen rganos y tejidos que no requieren de insulina para la captacin de
glucosa y en los cuales se presentan complicaciones crnicas en estados de
hiperglucemia ; entre los rganos y tejidos se encuentran el rion, la retina ,
cristalino, corazn, y el sistema nervioso central .
En la va de los polioles tambin conocida como va del sorbitol ; la glucosa es
convertida por la accin secuencial de dos enzimas : la aldosa reductasa ( AR ) y
la sorbitol deshidrogenasa ( SDH) . La primera es la responsable de la reduccin
irreversible de la glucosa en sorbitol y requiere como coenzima a la nicotinamida
adenina dinucleotido fosfato reducida ( NADPH ). Esta enzima controla la va y se
activa al estar en contacto con altas concentraciones de glucosa. Debido a lo
descrito anteriormente aumenta la concentracin de sorbitol y baja la
disponibilidad de NADPH.
La segunda enzima SHD cataliza la transformacin del sorbitol en fructuosa con la
formacin de al mismo tiempo de nicotinamida adenina dinucleotido reducido
(NADPH). Tanto la acumulacin de los productos formados ( NADH y fructuosa ) y
su reversibilidad tienen repercusin en las complicaciones del diabtico como el
dao en los tejido mencionados anteriormente. Una de las consecuencias
causadas por la alteracin de la concentracin de metabolitos es la disminucin
de NADPH, su importancia est en que la cada de esta afecta negativamente la
actividad de otras enzimas que tambin lo necesita como por ejemplo la oxido
sintasa, glutatin reductasa, catalasa, y la NADPH oxidasa , algunas de estas son
importantes porque participan en mecanismos antioxidantes, esto explica la falta
de sistemas antioxidantes en el paciente diabtico , lo que da como resultado el
envejecimiento celular.(1)


Hablando sobre los efectos de la acumulacin de la fructuosa empecemos con la
transformacin bioqumica de la fructosa, con su fosforilacin por una hexocinasa
especfica, dando lugar a la fructosa-6-fosfato que se metaboliza en la ruta
glucoltica .
Este acoplamiento entre la gluclisis y la va del sorbitol conduce a diversas
alteraciones metablicas las cuales son importante mencionarlas :
Acumulacin de intermediarios de la gluclisis, principalmenteel G3P y la
dihidroxiacetona fosfato (DHAP), ambos con capacidad de glicar protenas
y generar estrs oxidativo.
Aumento de la relacin NADH/NAD+. El aumento de esta relacin se
explica por dos mecanismos: por la actividad de la segunda enzima de la
va del sorbitol (SDH) y el desequilibrio entre la velocidad de oxidacin del
G3P a 1,3 bis-fosfo-glicerato (1,3BPG) y la velocidad de reduccin del
piruvato a lactato. La primera reaccin produce NADH y la segunda lo
consume; sin embargo, durante la hiperglucemia la primera es favorecida.

Inhibicin de la G3PDH. Esta enzima desempea un papel fundamental en
la gnesis de las complicaciones diabticas. Cuando la concentracin
intracelular de la glucosa es alta su actividad es inhibida, razn por la cual
se acumulan las triosas fosfato. Son mltiples las causas que reducen su
actividad entre ellas: (2)


1. Aumento en su degradacin debido a la disociacin de sus cuatro
subunidades, causado por las concentraciones altas de NADH generadas
en la va del sorbitol.
2. Oxidacin de sus grupos tiol (SH) necesarios para su actividad, como
consecuencia del estrs oxidativo.
3. Disminucin de su expresin debido a la reduccin de insulina, hormona
que regula la transcripcin del gen de la enzima.
Fig formacin de oxigeno favorecido
por la hiperglicemia y disminucin de
los mecanismos antioxidantes por falta
de NADPH
4. La acumulacin de aldehdos que inhiben a la enzima.
5. Decremento de NAD+ necesario para que acte.
6. Glicacin de la enzima.





Por lo tanto podemos concluir diciendo que la G3PDH est involucrada en el
estrs oxidativo de las clulas durante la diabetes. La fosforilacin de la fructosa
que se da en el hgado depende de otra enzima, la fructocinasa, la cual la
convierte en fructosa-1-fosfato, que cuando es fragmentada por una enzima
especfica, la aldolasa B da origen a la DHAP y al glicerol. La presencia de la
aldolasa B explica la facilidad con que la fructosa administrada por va oral se
convierte en lpidos, ya que sus productos DHAP y glicerol, se transforman en
glicerol-3-fosfato, a partir del cual se sintetizan triacilgliceroles . La acumulacin de
triacilgliceroles conduce a la activacin de la protena cinasa C.

Otro compuesto derivado de la fructosa es la fructosa-3-fosfato, la cual se acumula
en los cristalinos y eritrocitos .Este producto cuando se hidroliza produce 3-
desoxiglucosona, ambos tienen la propiedad de glicar protenas. Es evidente que
el aumento de la fructosa-3-fosfato y su hidrlisis contribuye a la glicacin de
protenas, efecto que depende de la concentracin de la 3-desoxiglucosona, de la
velocidad de hidrlisis de la fructosa-3-fosfato y de la eficiencia de algn
mecanismo de desintoxicacin para la 3-desoxiglucosona. (2)



Fig. Aumento de fructosa en la relacin
NADH/NAD+ y la va glucoltica.
Finalmente sern parte de los
sustratos que originen las
complicaciones crnicas en la diabetes
mellitus.
Acumulacin de sorbitol
La acumulacin del sorbitol puede ser benfica en la medula renal pero cuando se
acumula en otros tejidos puede producir daos celulares; debido a su falta de
capacidad para difundir al exterior, hay un incremento de estrs osmtico en las
clulas y esto se relaciona con daos en el cristalino. El exceso de sorbitol en el
cristalino origina cataratas ya que provoca que la clula se hinche alterando la
permeabilidad de la membrana y generando cambios bioqumicos formadores de
cataratas.
La inhibicin de las dos enzimas de la va de los polioles podra ser una
alternativa teraputica para el tratamiento de las complicaciones diabticas. Se
postula que el estrs osmtico ocasionado por el aumento del sorbitol podran
contrarrestarse por la disminucin de los desequilibrios redox y metablicos que
resultan de la oxidacin sorbitol a fructuosa.(1)

Bibliografias
-(1)Triana Mantilla Maria Eugenia (2001), La hiperglicemia y sus efectos
txicos. Un concepto patognico para la micro y macroangiopata diabtica,
Rev Cubana Angiol y Cir Vasc ;2(2): Pags :131-41
-(2) Daz-Flores Margarita, Luis Arturo Baiza-Gutman, Miguel ngel Ibez-
Hernndez,Dalila Pascoe-Lira, Alberto M. Guzmn-Greenfel, Jess Kumate-
Rodrguez (2004), Aspectos moleculares del dao tisular inducido por la
hiperglucemia crnica, Gaceta Mdica de Mxico volumen 140 numero 4 Pags:
437-449