TENM3
Teneurin-3, znan i kao Ten-m3, Odz3, Ten-m/Odz3, glavna 3 tenascinolika molekula ili teneurinski transmembranski protein 3, je protein koji je kod ljudi kodiran genom TENM3 ili ODZ3 sa hromosoma 4.[5][6][7][8] Ten-m3 je težak ~300 kDa tip II transmembranski glikoprotein koji je član porodice teneurin/Ten-m/Odz. Porodica teneurina ima četiri člana: Ten-m1 – Ten-m4. TEN ms je konzervirano i kod kičmenjačkih i beskičmenjačkih vrsta. Eksprimirani su u različitim, ali često međusobno povezanim, područjima u razvoju nervnog sistema i u nekim nenervnim tkivima. Kao i porodica Ten-m, Ten-m3 ima ključnu ulogu u regulaciji povezanosti nervnog sistema, posebno u pronalaženju aksonskih putevaa i organizacviji sinapsi u motornom i vidnom sistemu.[9][10] Mutacija gena TENM3/ODZ3 kod ljudi povezana je sa stanjem oka, mikroftalmijom.[11]
Aminokiselinska sekvenca
[uredi | uredi izvor]Dužina polipeptidnog lanca je 2.699 aminokiselina, a molekulska težina 300.950 Da.[12]
| 10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| MDVKERRPYC | SLTKSRREKE | RRYTNSSADN | EECRVPTQKS | YSSSETLKAF | ||||
| DHDSSRLLYG | NRVKDLVHRE | ADEFTRQGQN | FTLRQLGVCE | PATRRGLAFC | ||||
| AEMGLPHRGY | SISAGSDADT | ENEAVMSPEH | AMRLWGRGVK | SGRSSCLSSR | ||||
| SNSALTLTDT | EHENKSDSEN | EQPASNQGQS | TLQPLPPSHK | QHSAQHHPSI | ||||
| TSLNRNSLTN | RRNQSPAPPA | ALPAELQTTP | ESVQLQDSWV | LGSNVPLESR | ||||
| HFLFKTGTGT | TPLFSTATPG | YTMASGSVYS | PPTRPLPRNT | LSRSAFKFKK | ||||
| SSKYCSWKCT | ALCAVGVSVL | LAILLSYFIA | MHLFGLNWQL | QQTENDTFEN | ||||
| GKVNSDTMPT | NTVSLPSGDN | GKLGGFTQEN | NTIDSGELDI | GRRAIQEIPP | ||||
| GIFWRSQLFI | DQPQFLKFNI | SLQKDALIGV | YGRKGLPPSH | TQYDFVELLD | ||||
| GSRLIAREQR | SLLETERAGR | QARSVSLHEA | GFIQYLDSGI | WHLAFYNDGK | ||||
| NAEQVSFNTI | VIESVVECPR | NCHGNGECVS | GTCHCFPGFL | GPDCSRAACP | ||||
| VLCSGNGQYS | KGRCLCFSGW | KGTECDVPTT | QCIDPQCGGR | GICIMGSCAC | ||||
| NSGYKGESCE | EADCIDPGCS | NHGVCIHGEC | HCSPGWGGSN | CEILKTMCPD | ||||
| QCSGHGTYLQ | ESGSCTCDPN | WTGPDCSNEI | CSVDCGSHGV | CMGGTCRCEE | ||||
| GWTGPACNQR | ACHPRCAEHG | TCKDGKCECS | QGWNGEHCTI | EGCPGLCNSN | ||||
| GRCTLDQNGW | HCVCQPGWRG | AGCDVAMETL | CTDSKDNEGD | GLIDCMDPDC | ||||
| CLQSSCQNQP | YCRGLPDPQD | IISQSLQSPS | QQAAKSFYDR | ISFLIGSDST | ||||
| HVIPGESPFN | KSLASVIRGQ | VLTADGTPLI | GVNVSFFHYP | EYGYTITRQD | ||||
| GMFDLVANGG | ASLTLVFERS | PFLTQYHTVW | IPWNVFYVMD | TLVMKKEEND | ||||
| IPSCDLSGFV | RPNPIIVSSP | LSTFFRSSPE | DSPIIPETQV | LHEETTIPGT | ||||
| DLKLSYLSSR | AAGYKSVLKI | TMTQSIIPFN | LMKVHLMVAV | VGRLFQKWFP | ||||
| ASPNLAYTFI | WDKTDAYNQK | VYGLSEAVVS | VGYEYESCLD | LTLWEKRTAI | ||||
| LQGYELDASN | MGGWTLDKHH | VLDVQNGILY | KGNGENQFIS | QQPPVVSSIM | ||||
| GNGRRRSISC | PSCNGQADGN | KLLAPVALAC | GIDGSLYVGD | FNYVRRIFPS | ||||
| GNVTSVLELS | SNPAHRYYLA | TDPVTGDLYV | SDTNTRRIYR | PKSLTGAKDL | ||||
| TKNAEVVAGT | GEQCLPFDEA | RCGDGGKAVE | ATLMSPKGMA | VDKNGLIYFV | ||||
| DGTMIRKVDQ | NGIISTLLGS | NDLTSARPLT | CDTSMHISQV | RLEWPTDLAI | ||||
| NPMDNSIYVL | DNNVVLQITE | NRQVRIAAGR | PMHCQVPGVE | YPVGKHAVQT | ||||
| TLESATAIAV | SYSGVLYITE | TDEKKINRIR | QVTTDGEISL | VAGIPSECDC | ||||
| KNDANCDCYQ | SGDGYAKDAK | LSAPSSLAAS | PDGTLYIADL | GNIRIRAVSK | ||||
| NKPLLNSMNF | YEVASPTDQE | LYIFDINGTH | QYTVSLVTGD | YLYNFSYSND | ||||
| NDITAVTDSN | GNTLRIRRDP | NRMPVRVVSP | DNQVIWLTIG | TNGCLKSMTA | ||||
| QGLELVLFTY | HGNSGLLATK | SDETGWTTFF | DYDSEGRLTN | VTFPTGVVTN | ||||
| LHGDMDKAIT | VDIESSSREE | DVSITSNLSS | IDSFYTMVQD | QLRNSYQIGY | ||||
| DGSLRIIYAS | GLDSHYQTEP | HVLAGTANPT | VAKRNMTLPG | ENGQNLVEWR | ||||
| FRKEQAQGKV | NVFGRKLRVN | GRNLLSVDFD | RTTKTEKIYD | DHRKFLLRIA | ||||
| YDTSGHPTLW | LPSSKLMAVN | VTYSSTGQIA | SIQRGTTSEK | VDYDGQGRIV | ||||
| SRVFADGKTW | SYTYLEKSMV | LLLHSQRQYI | FEYDMWDRLS | AITMPSVARH | ||||
| TMQTIRSIGY | YRNIYNPPES | NASIITDYNE | EGLLLQTAFL | GTSRRVLFKY | ||||
| RRQTRLSEIL | YDSTRVSFTY | DETAGVLKTV | NLQSDGFICT | IRYRQIGPLI | ||||
| DRQIFRFSED | GMVNARFDYS | YDNSFRVTSM | QGVINETPLP | IDLYQFDDIS | ||||
| GKVEQFGKFG | VIYYDINQII | STAVMTYTKH | FDAHGRIKEI | QYEIFRSLMY | ||||
| WITIQYDNMG | RVTKREIKIG | PFANTTKYAY | EYDVDGQLQT | VYLNEKIMWR | ||||
| YNYDLNGNLH | LLNPSNSARL | TPLRYDLRDR | ITRLGDVQYR | LDEDGFLRQR | ||||
| GTEIFEYSSK | GLLTRVYSKG | SGWTVIYRYD | GLGRRVSSKT | SLGQHLQFFY | ||||
| ADLTYPTRIT | HVYNHSSSEI | TSLYYDLQGH | LFAMEISSGD | EFYIASDNTG | ||||
| TPLAVFSSNG | LMLKQIQYTA | YGEIYFDSNI | DFQLVIGFHG | GLYDPLTKLI | ||||
| HFGERDYDIL | AGRWTTPDIE | IWKRIGKDPA | PFNLYMFRNN | NPASKIHDVK | ||||
| DYITDVNSWL | VTFGFHLHNA | IPGFPVPKFD | LTEPSYELVK | SQQWDDIPPI | ||||
| FGVQQQVARQ | AKAFLSLGKM | AEVQVSRRRA | GGAQSWLWFA | TVKSLIGKGV | ||||
| MLAVSQGRVQ | TNVLNIANED | CIKVAAVLNN | AFYLENLHFT | IEGKDTHYFI | ||||
| KTTTPESDLG | TLRLTSGRKA | LENGINVTVS | QSTTVVNGRT | RRFADVEMQF | ||||
| GALALHVRYG | MTLDEEKARI | LEQARQRALA | RAWAREQQRV | RDGEEGARLW | ||||
| TEGEKRQLLS | AGKVQGYDGY | YVLSVEQYPE | LADSANNIQF | LRQSEIGRR |
Struktura
[uredi | uredi izvor]
Kao i porodica Ten-m, Ten-m3 je veliki tip II transmembranski glikoprotein koji ima molekulsku težinu od ~300 kDa i sastoji se od ~2800 aminokiselina. Teneurini su visoko konzervirani unutar i između vrsta. Primarna struktura, ili identitet sekvence aminokiselina, proteina između paraloga je ~60% identična i između ortologa je ~90%, dok je između kičmenjaka i "Drosophila" ili C. elegans identičan samo 33-41%.[9] Svi teneurini, posebno kod miševa, su transmembranski proteini tipa II koji se sastoje od velikog vanćelijskog C-terminalnog domena od ~2400 aminokiselinskih ostataka, jednog transmembranskog spiralnog domena od ~30 [ [hidrofob]]nih ostataka i unutarćelijskog N-terminalnog domena od ~300-375 ostataka.[9] Molekula vanćelijskog domena može biti podvrgnuta dimerizaciji.
Interakcije
[uredi | uredi izvor]Teneurini su homofilne adhezijske molekule koji se specifično vezuju za druge molekule teneurinske porodice na susjednim ćelijama. NHL domen na vanćelijskom domenu teneurina djeluje kao homofilno mjesto za prepoznavanje koje posreduje u ovom specifičnom vezivanju. Ova interakcija olakšava izrastanje neurita i snagu adhezije koja je potrebna da se zaustavi izrastanje. Dimerizacija vanćelijskih domenskih molekula teneurina može dovesti do proteolitskog cijepanja MKB. Slab signal jedarne lokalizacije u ICD-u od Ten-m3 olakšava translokaciju ICD-a u jedro.[13][14] TCAP iz vanćelijskog domena molekula teneurina mogu formirati međućelijski adhezivni kompleks kada su vezani za proteinsku adheziju G-protein spregnutog receptora latrofilina, koji je uključen u migraciju gameta i morfologiju gonada.[15]
Ekspresija
[uredi | uredi izvor]Molekule teneurina su izrazito eksprimirane u karakterističnim, ali često preklapajućim populacijama neurona, posebno tokom embriogeneze. Također su eksprimirani u nekim neneuronskim tkivima koja reguliraju formiranje obrazaca i mmesta migracije ćelija. Neke ekspresije od nih Ten m3 mogu se pojaviti u gradijentu od visokog do niskog.[9][16]
Funkcija
[uredi | uredi izvor]Sticanje motornih vještina
[uredi | uredi izvor]Ten m3 igra važnu ulogu tokom ranog razvoja u usmjeravanju topografske neuronske projekcije i formiranju talamostrijatnog kola, što je kritično za sticanje motorinih vještina. Molekula od Ten m3 je prva za koju se navodi da regulira povezanost u talamostrijnom putu. Ten m3 vodi neke od projekcija aksona od dorzalnih regija parafascikulnog jezgra (PF) talamusa do dorzalnih regija strijatuma. Ovo stvara topografsko mapiranje visokog dorzalnog do niskog ventralnog gradijenta između dvije strukture. Kod Ten m3 nul mutantnih miševa, ove projekcije su difuzne i ektopijski se projiciraju na više ventralne i medijalne regije u strijatumu. Nadalje, null mutantni miševi pokazuju odloženo sticanje motornih vještina u zadatku ubrzanja rotoroda.
Binokularni vid
[uredi | uredi izvor]U in vivo studijama kičmenjaka, Ten-m3 djeluje kao molekula za usmjeravanje specifična za oči tokom ranog razvoja. Funkcionalni binokularni vid zahtijeva ispravnu projekciju ipsilateralnih aksona od retine na dorzalno lateralno genikulatno jezgro (dLGN) i primarni vizuelni korteks (V1) i na colliculus superior (SC). Ten-m3 olakšava retinotopijsko mapiranje ipsilateralnih aksona iz ventrotemporalnih retinskih ganglijskih ćelija, koje kodiraju vizuelni unos iz binokularnog vidnog polja, do dorzomedijalnog dLGN-a i do rostromedijalnog SC. Imunološko bojenje otkriva klaster visoke ekspresije proteina od Ten m3 u područjima uključenim u ovo ipsilateralno mapiranje. Kod Ten m3 nul mutantnih miševa, ove projekcije su smanjene i ektopijske projekcije su proširene ventrolateralno duž dLGN i kaudomedijalno u SC sa oba oka. Aberantna neusklađenost ipsilateralnih aksona oba oka rezultira nedostatkom binokularnog vida. Ten m3 nul-mutantni miševi imali su lošije rezultate od divljeg tipa (WT) u testovima ponašanja binokularne vizuelne funkcije, kao što su vertikalno postavljanje i vizuelni test litice. Međutim, inaktivacija ulaza iz jednog oka (tj. inaktivacija binokularnog vida) vratila je vizualno ponašanje na nivo sličan WT miševima u binokularnom stanju.
Teneurin C-pridružene peptidne funkcije
[uredi | uredi izvor]Peptid odvojen od C-terminala Ten-m3, TCAP-3, stimulira proizvodnju cAMP-a i proliferaciju neurona. Može povećati ekspresiju svog gena pri visokim koncentracijama, ali je umanjiti pri niskim. TCAP-1 iz Ten-m1, još jednog člana Ten-m porodice, modulira stresno i anksiozno ponašanje. TCAP-1 povećava akustičnu reakciju trzaja kod pacova sa niskom anksioznošću, ali smanjuje odgovor kod pacova sa visokom anksioznošću, kada se ubrizga u bazolateralnu amigdalu. Takođe inhibira senzibilizaciju odgovora kada se ubrizgava u lateralne komore.[17]
Klinički značaj
[uredi | uredi izvor]Studija slučaja prikazuje porodicu sa autosomno recesivno kolobomatoznom mikroftalmijom u dvoje djece roditelja trećeg stepena srodstva. Ovo razvojno stanje rezultira malim očima i povezano je sa kolobomom. PCR analiza je identificirala homozigotnu nultu mutaciju u "ODZ3" genu, što je važno za oko u ranom razvoju.[11]
Reference
[uredi | uredi izvor]- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000218336 - Ensembl, maj 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000031561 - Ensembl, maj 2017
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ Baumgartner S, Chiquet-Ehrismann R (mart 1993). "Tena, a Drosophila gene related to tenascin, shows selective transcript localization". Mechanisms of Development. 40 (3): 165–76. doi:10.1016/0925-4773(93)90074-8. PMID 7684246. S2CID 38892756.
- ^ Levine A, Bashan-Ahrend A, Budai-Hadrian O, Gartenberg D, Menasherow S, Wides R (maj 1994). "odd Oz: A novel Drosophila pair rule gene". Cell. 77 (4): 587–98. doi:10.1016/0092-8674(94)90220-8. PMID 7514504. S2CID 32035939.
- ^ Minet AD, Rubin BP, Tucker RP, Baumgartner S, Chiquet-Ehrismann R (juni 1999). "Teneurin-1, a vertebrate homologue of the Drosophila pair-rule gene ten-m, is a neuronal protein with a novel type of heparin-binding domain". Journal of Cell Science. 112 (Pt 12): 2019–32. doi:10.1242/jcs.112.12.2019. PMID 10341219.
- ^ "Entrez Gene: TENM3 teneurin transmembrane protein 3". Pristupljeno 22. 10. 2017.
- ^ a b c d Tucker RP, Chiquet-Ehrismann R (februar 2006). "Teneurins: A conserved family of transmembrane proteins involved in intercellular signaling during development". Developmental Biology. 290 (2): 237–45. doi:10.1016/j.ydbio.2005.11.038. PMID 16406038.
- ^ a b Young TR, Leamey CA (maj 2009). "Teneurins: Important regulators of neural circuitry". International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 41 (5): 990–3. doi:10.1016/j.biocel.2008.06.014. PMID 18723111.
- ^ a b Aldahmesh MA, Mohammed JY, Al-Hazzaa S, Alkuraya FS (novembar 2012). "Homozygous null mutation in ODZ3 causes microphthalmia in humans". Genetics in Medicine. 14 (11): 900–4. doi:10.1038/gim.2012.71. PMID 22766609.
- ^ "UniProt, Q9P273" (jezik: engleski). Pristupljeno 27. 10. 2021.
- ^ a b Leamey CA, Sawatari A (novembar 2014). "The teneurins: new players in the generation of visual topography". Seminars in Cell & Developmental Biology. 35: 173–9. doi:10.1016/j.semcdb.2014.08.007. PMID 25152333.
- ^ Tucker RP, Beckmann J, Leachman NT, Schöler J, Chiquet-Ehrismann R (mart 2012). "Phylogenetic Analysis of the Teneurins: Conserved Features and Premetazoan Ancestry". Molecular Biology and Evolution. 29 (2): 1019–29. doi:10.1093/molbev/msr271. PMC 3278476. PMID 22045996.
- ^ Lovejoy DA, Pavlović T (novembar 2015). "Role of the teneurins, teneurin C-terminal associated peptides (TCAP) in reproduction: clinical perspectives". Hormone Molecular Biology and Clinical Investigation. 24 (2): 83–90. doi:10.1515/hmbci-2015-0032. PMID 26485751. S2CID 35441943.
- ^ Zhou XH, Brandau O, Feng K, Oohashi T, Ninomiya Y, Rauch U, Fässler R (august 2003). "The murine Ten-m/Odz genes show distinct but overlapping expression patterns during development and in adult brain". Gene Expression Patterns. 3 (4): 397–405. doi:10.1016/S1567-133X(03)00087-5. PMID 12915301.
- ^ Wang L, Rotzinger S, Al Chawaf A, Elias CF, Barsyte-Lovejoy D, Qian X, Wang NC, De Cristofaro A, Belsham D, Bittencourt JC, Vaccarino F, Lovejoy DA (februar 2005). "Teneurin proteins possess a carboxy terminal sequence with neuromodulatory activity". Molecular Brain Research. 133 (2): 253–65. doi:10.1016/j.molbrainres.2004.10.019. PMID 15710242.
Dopunska literatura
[uredi | uredi izvor]- Ben-Zur, T.; Feige, E.; Motro, B.; Wides, R. (2000). "The Mammalian Odz Gene Family: Homologs of a Drosophila Pair-Rule Gene with Expression Implying Distinct yet Overlapping Developmental Roles". Developmental Biology. 217 (1): 107–120. doi:10.1006/dbio.1999.9532. PMID 10625539.
- Strichman-Almashanu, L. Z.; Lee, R. S.; Onyango, P. O.; Perlman, E.; Flam, F.; Frieman, M. B.; Feinberg, A. P. (2002). "A Genome-Wide Screen for Normally Methylated Human CpG Islands That Can Identify Novel Imprinted Genes". Genome Research. 12 (4): 543–554. doi:10.1101/gr.224102. PMC 187522. PMID 11932239.
- Hart, A. B.; Engelhardt, B. E.; Wardle, M. C.; Sokoloff, G.; Stephens, M.; De Wit, H.; Palmer, A. A. (2012). Arking, Dan E (ured.). "Genome-Wide Association Study of d-Amphetamine Response in Healthy Volunteers Identifies Putative Associations, Including Cadherin 13 (CDH13)". PLOS ONE. 7 (8): e42646. Bibcode:2012PLoSO...742646H. doi:10.1371/journal.pone.0042646. PMC 3429486. PMID 22952603.
- Clark, A. G.; Glanowski, S.; Nielsen, R.; Thomas, P. D.; Kejariwal, A.; Todd, M. A.; Tanenbaum, D. M.; Civello, D.; Lu, F.; Murphy, B.; Ferriera, S.; Wang, G.; Zheng, X.; White, T. J.; Sninsky, J. J.; Adams, M. D.; Cargill, M. (2003). "Inferring Nonneutral Evolution from Human-Chimp-Mouse Orthologous Gene Trios". Science. 302 (5652): 1960–1963. Bibcode:2003Sci...302.1960C. doi:10.1126/science.1088821. PMID 14671302. S2CID 6682593.
- Aldahmesh, M. A.; Mohammed, J. Y.; Al-Hazzaa, S.; Alkuraya, F. S. (2012). "Homozygous null mutation in ODZ3 causes microphthalmia in humans". Genetics in Medicine. 14 (11): 900–904. doi:10.1038/gim.2012.71. PMID 22766609.
- Ben-Zur, T.; Wides, R. (1999). "Mapping Homologs ofDrosophila odd Oz(odz):Doc4/Odz4to Mouse Chromosome 7,Odz1to Mouse Chromosome 11; and ODZ3 to Human Chromosome Xq25". Genomics. 58 (1): 102–103. doi:10.1006/geno.1999.5798. PMID 10331952.