Idi na sadržaj

Sinefrin

S Wikipedije, slobodne enciklopedije
Sinefrin

Općenito
Hemijski spojSinefrin
Druga imenap-Sinefrin
IUPAC ime: 4-[1-Hidroksi-2-(metilamino)ethil]Fenol
Molekularna formulaC9H13NO2
CAS registarski broj94-07-5
Kratki opisČvrsta bezbojna tvar
Osobine1
Molarna masa167,2 1 g/mol
Tačka topljenja162 do 164
RastvorljivostRastvorljiv
1 Gdje god je moguće korištene su SI jedinice. Ako nije drugačije naznačeno, dati podaci vrijede pri standardnim uslovima.

Sinefrin ili, tačnije, p-sinefrin, je alkaloid, koji se prirodno pojavljuje u nekim biljkama i životinjama, a takođe i u odobrenim lijekovima kao njegov m-supstituirani analog poznat pod nazivom neo-sinefrin.[1] p-Sinefrin (bivši Simpatol i oksedrin i m-sinefrin su poznati po svojim dužim adrenergičkim efektima u poređenju s norepinefrinom). Ova supstanca prisutna je u vrlo niskim koncentracijama u uobičajenim prehrambenim proizvodima, kao što su sok od narandže i drugim proizvodima od narandže (rod "Citrus"), kako slatke, tako i gorke sorte. Pripravci koji se koriste u tradicijskoj kineskoj medicini (TCM), također poznat kao Zhi Shi, nezrele su i sušene cijele narandže Citrus aurantium (Fructus Aurantii Immaturus). Ekstrakti iste tvari ili pročišćeni sinefrin također se prodaju u SAD-a, ponekad u kombinaciji s kofeinom, kao sredstvo za mršavljenje, dodatak prehrani za oralnu konzumaciju. Dok se tradicijskni preparati koriste već hiljadama godina kao sastavnica TCM-formula, sinnefrin sam po sebi nije odobreni OTC lijek. Kao farmaceutski lijek, m-sinefrin (fenilefrin) se još uvijek koristi kao simpatikomimetik (tj. zbog njegovih hipertenzijska i vazokonstrikcijskih svojstava), uglavnom injekcijom za liječenje hitnih slučajeva poput šokova, a rijetko oralno za liječenje bronhijskih problema povezanih sa astmom i sijenom groznicom. Sinefrin se ipak pojavljuju se u dosadašnjem popisu odobrenih lijekova FDA, u "Narandžastoj knjizi" ili 2012. Lijekarske Desk Reference

Važno je razlikovati studije koje se tiču sinafrina kao jedinstvene hemijske cjeline (sinefrin može postojati u obliku bilo kojeg od dva stereoizomera, d- i l-sinefrin, koji su hemijski i farmakološki različiti) i sinafrina koji je pomiješan s drugim lijekovima i / ili botaničkim ekstraktima u „suplementu“, kao i sinefrin koji je prisutan kao samo jedna hemijska komponenta u smjesi prirodnih tvari, fitohemikalija poput kore i ploda gorke narandže. Ne smije se pretpostaviti da mješavine koje sadrže sinafrin kao samo jednu od njihovih hemijskih komponenti (bez obzira jesu li sintetske ili prirodnog porijekla) proizvode potpuno iste biološke učinke kao i sam sinofrin.[2]

U fizičkom izgledu, sinefrin je bezbojna, kristalna kruta tvar i topiv u vodi. Njegova molekulska struktura temelji se na fenetilaminskom skeletui povezana je s onima kod mnogih drugih lijekova i glavnim neurotransmiterima, epinefrinom i norepinefrinom.

Prirodni izvori

[uredi | uredi izvor]

Sinefrin, iako je već poznat kao sintetski organski spoj, prvo je izoliran kao prirodni proizvod iz lišća različitih citrusnih stabala, a njegovo prisustvo je u različitim citrus]]nim sokovima, primijetili su Stewart i njegovi suradnici, ranih 1960-ih.[3][4] Istraživanje o rasprostranjensti sinafrina među višim biljkama objavili su 1970. godine Wheaton i Stewart.[5] Naknadno je otkriven i u rodovima Evodia[6] i Zanthoxylum,[7] biljkama iz porodice Rutaceae.

Otkriveni su tragovi sintefrina (0,003%) u osušenim listovima Pogostemon cablin (patchouli), Lamiaceae.[8] Također se nalazi i u određenim vrstama kaktusa iz rodova Coryphantha i Dolichothele.[9]

Međutim, ovaj spoj se nalazi pretežno u velikom broju "citrusnih" vrsta, uključujući "gorke" sorte narandže.

U rodu Citrus

[uredi | uredi izvor]

Ekstrakti nezrelih plodova iz azijskih sorti Citrus aurantium (obično poznata kao "gorka" narandža), sakupljeni u Kini, izveštavali su da sadrže količine od oko 0,1–0,3% ili ~1–3 mg/g;[10] Analiza sušenih plodova C. aurantium uzgojenih u Italiji pokazala je koncentraciju sinofrina od ~1 mg/g, sa korom koja sadrži preko tri puta više od pulpe.[11]

Otkriveno je da slatke narandže sorti Tarocco, Naveline i Navel, kupljene na italijanskom tržištu, sadrže ~ 13–34 μg / g (što odgovara 13–34 mg/kg) sinefrina (s približno jednakim koncentracijama u soku i odvojenoj pulpi ili kaši). Na osnovu ovih rezultata izračunato je da bi konzumiranje jedne „prosječne“ taroko narandže rezultiralo potrošnjom ~6 mg sinefrina.[12]

Analiza 32 različita džema od narandži, koji potiču uglavnom iz SAD-a i Velike Britanije, ali uključujući uzorke iz Francuske, Italije, Španije ili Libana, pokazala je razinu sinefrina u rasponu od 0,05 mg/g–0,0009 mg/g, oko 1,0–0,02 mg/unosu, na osnovu veličine konzumiranja od ~20 g. U tim džemovima izrađenim od gorke narandže i razine 0,05/po unosu  mg/g–0,006 mg/g, oko 1,0–0,1 mg/unos sinefrina u džemovima od slatke narandže.[13]

Sinefrin je pronađen i u marmeladi napravljenoj od Citrus unshiu (mandarina Satsuma)[14] iz Japana, sa koncentracijom od ~0,12 mg/g (ili oko 2.4 mg/20 g po unosu).[15] Većina marmelada od narandže proizvedenih u SAD-u proizvodi se od "slatke" naranče (Citrus sinensis), dok se "gorke" ili seviljske narandže ("C. aurantium"), u Velikoj Britaniji koriste za pravljenje tradicionalnijih, gorkih marmelada.[16]

U uzorku komercijalnog japanskog C. unshiu, otkriveno je da sok sadrži ~ 0,36  mg/g sinefrina (ili otprilike 360 mg / L),[15] dok se u proizvodima od soka dobijenim od sorte mandarine Satsuma koja se uzgaja u Kaliforniji, razine sinofrina kreću od 55 do 160 mg/L.[17]

Sokovi od "slatke" narandže kupljene na brazilskom tržištu sadrže~10–22 mg/L sinefrina; komercijalni naradžini bezalkoholni napici dobijeni na brazilskom tržištu imali su prosječan sadržaj sinnefrina od ~1 mg/L.[18] Commercial Italian orange juices contained ~13–32 mg/L of synephrine[12]

U istraživanju preko 50 sokova agruma, komercijalno pripremljenih ili ručno iscijeđenih iz svježeg voća, dobivenog na američkom tržištu, Avula i njegovi suradnici otkrili su razinu sinefrina u rasponu od ~4–60 mg/L; to odgovara otprilike 1–15 mg /po obroku, pod pretpostavkom da se servira veličina od 1 šalice ili 250 ml. Nije otkriven sinefrin u sokovima od grejpa, limete ili limuna.[13]

Uckoo i suradnici izveli su analizu nivoa sinofrina u nizu različitih agruma, izvršenih na sokovima koji su izvađeni iz svježeg, oguljenog voća, a sledeći rezultati: Marci slatka naranča („C. sinensis“ „Tan.): ~ 85 mg / L; mandarina Nova ( [[Citrus reticulata Tan.): ~78 mg/L; klementine (C. clementina Tan.): ~115 mg/L; limun Meyer (C. limon Tan.) ~3 mg/kg; tangelo Ugli (C. reticulata × C. paradisi) ~47 mg/kg. Sinferin nije nađen u: crvenom grejpfrutu Rio (C. paradisi Macf.); crvenomesnom pumelu (C. grandis Tan.); ili tangelu Wekiwa (C. reticulata × C. paradisi).[14][19]

U istraživačkoj literaturi mogu se naći brojne dodatne uporedive analize sadržaja sinofrina u citrusnim plodovima i od njih dobivenim proizvodima.

Biosinteza

[uredi | uredi izvor]
Kod ljudi se kateholamin i fenetilaminergički amini u tragovima proizvode iz aminokiseline fenilalanina.
Skraćenice:
DBH: Dopamin β-hidroksilaza; AADC: Aromatska L -aminokiselinska dekarboksilaza;
AAAH: (ovisna o biopterinu) aromatska aminokiselina hidroksilaza;
COMT: katehol O - metiltransferaza;
PNMT: Feniletanolamin N–metiltransferaza

Smatra se da biosinteza sinofrina u citrusnim vrstama slijedi put: tirozin → tiramin → N-metiltiramin → sinofrin, koji u prvom koraku uključuje enzimi tirozin-dekarboksilaza, tiramin N-metiltransferaza u drugom i N-metil-tiramin-β -hidroksilaza u trećem.[20][21]

Taj put razlikuje se od onog za koji se misli da se događa kod životinja, uključujući oktopamin: tiramin → oktopamin → sinofrin, gdje pretvorbu tiramina u oktopamin posreduje enzim dopamin-β-hidroksilaza, a pretvaranje oktopamina u sinefrin feniletanolamin N-metiltransferaza.Greška kod citiranja: Nedostaje oznaka za zatvaranje </ref> nakon <ref>[22] Raspon koncentracija koji su pronašli Santana i suradnici bio je priblžan u pet različitih dodataka kupljenih u SAD-u: oko 5–14 mg/g.

Farmaceutska upotreba

[uredi | uredi izvor]

Kao sintetski lijek, sinefrin se prvi put pojavio u Evropi krajem 1920-ih, pod imenom „Sympatol“. Jedan od najranijih radova koji opisuje njegova farmakološka i toksikološka svojstva napisao je Lasch, koji ga je dobio od bečke kompanije.[23] Do 1930. godine 'Sympatol' se naziva Boehringerovim proizvodom,[24] dok je jedan od prvih američkih patenata koji opisuju njegovu pripremu i upotrebu dodijeljen firmi Frederick Stearns & Co. 1933.[25] Uprkos datumu patentiranja, klinička i farmakološka istraživanja sinefrina koja su izveli u kompaniji Frederick Stearns & Co provedena su u SAD-u do 1930.[26][27] Pišući 1931. godine, Hartung je izvijestio da je 1930. Vijeće za farmaciju i hemiju Američkog medicinskog udruženja prihvatilo sinefrin za uvrštavanje na svoju listu „Novi i neslužbeni lijekovi“ kao sredstvo za liječenje bilo oralnom ili parenteralnom primjenom za "napade senene groznice, astme, kašlja, asmatskog spazma i pertusisa (kašalj rikavac)"[28][29]

Međutim, sinofrin je skinut sa liste Vijeća 1934. godine, a njegovo očigledno ponovno oglašavanje kao novog lijeka od strane kompanije Stearns deset godina kasnije izazvalo je oštar komentar urednika časopisa Američkog medicinskog udruženja.[30] Treće izdanje (1965.) „Drillova farmakologija u medicini (Drill's Pharmacology in Medicine), s rezervama je navelo da je sinefrin „oglašen kao antihistaminik koji će se koristiti u liječenju obične prehlade ...“, pod trgovačkim nazivom Synephrin Tartrate i nagovijestilo da je doza 100 mg, intramišićno ili potkožno.[31] Objavljen 1966. godine, „Udžbenik organske medicinskee i farmaceutske hemije“ (Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry) opisao je sinefrin (u obliku njegovog racemskog tartarata) kao simpatomimetičko sredstvo koje je 'manje efikasno od epinefrina' i koje se koristilo za liječenje hroničnih hipotenzija, kolapsa zbog šoka i drugih stanja koja dovode do hipotenzije.[32] U kasnijem (1972) udžbeniku sinefrin je opisan kao lijek, koji se prodaje u Europi, a primjenjivan je u situacijama koje uključuju šok, poput hirurškog ili bakterijskog šoka i šoka nakon spinalne anestezije. Preporučena doza je ovdje data kao 25–50 mg, intravenozno, intramuskularno ili subkutano.[33]

U izdanjima „Drill-ove farmakologije u medicini“ kasnije od 3., nigdje se ne spominje sinefrin, niti se spominje sinefrin iz 2012. Godine u Physicians Desk Reference, niti u sadašnjoj „Narandžastoj knjizi" FDA

Jedan sadašnji referentni izvor opisuje sinefrin kao vazokonstriktor koji se daje hipotenzivnim pacijentima, oralno ili ubrizgavanjem, u dozama od 20–100 mg.[34]

Web stranica medijske kompanije koja se bavi zdravstvom, februara 2013., odnosi se na oksdrin koji je indiciran za hipotenzivna stanja, u oralnim dozama od 100–150 mg i kao "konjuktivni l dekongestant" koji se lokalno primjenjuje u obliku 0,5%-tnog rastvora.[35] However, no supporting references are provided.

Hemija

[uredi | uredi izvor]

Svojstva

[uredi | uredi izvor]

Što se tiče molekulske strukture, sinefrin ima fenetilaminski skelet, sa fenolskom hidroksi-grupom, alkoholnom hidroksi-grupom i N-metilirano amino-grupom. Alternativno, sinefrin se može opisati kao feniletanolamin sa supstituentima N- metil i p- hidroksi. Amino-grupa daje osnovna svojstva molekuli, dok je fenolna –OH grupa slabo kisela: prividni pKa s za protonirani sinafrin su 9,55 (fenolni H) i 9,79 (amonijum H).[36]

Uobičajene soli racemskog sinefrina su njegov hidrohlorid, C9H13NO2.HCl, m.p. 150–152°,[37] oksalat (C9H13NO2)2.C2H2O4, m.p. 221–222 °C,[3] i tartrat (Sympatol), (C9H13NO2)2.C4H6O6, m.p. 188–190 °C.[32][38]

Prisustvo hidroksi-grupe na benzilskoj C sinnefrinskoj molekuli stvara hiralni centar, pa spoj postoji u obliku dva enantiomera, d- i l-sinofrina ili kao racemna smesa, d, l-sinefrina. Dekstrorotatorijski d-izomer odgovara (S) konfiguraciji, a lijevorotatorni l-izomer (R)-konfiguraciji.[39]

Struktura racemskog sinefrina riješena je korištenjem amonijum-3-bromo-kamfor-8-sulfonata; ima slijedeća svojstva:[39]

(S)-(+)-C9H13NO2.HCl: m.p. 178 °C; [α] = +42.0°, c 0.1 (H2O); (R)-(−)-C9H13NO2.HCl: m.p. 176 °C; [α] = −39.0°, c 0.2 (H2O)

(–) - Sinefrin, kao slobodna baza izolirana iz citrusa, ima mp 162-164 °C (raspadanjem)

Za sinafrin, određena je rendgenska X-struktura.[39]

Sinteza

[uredi | uredi izvor]

Rane i naizgled neefikasne sinteze sinofrina raspravljali su Priestley i Moness, pišući 1940.[40] Ovi hemičari optimizirali su out koji počinje s O - benzoilacijom p-hidroksi-fenacil hlorida, nakon čega slijedi reakcija nastalog O-zaštićenog hlorida sa N-metil-benzilaminom radi dobivanja amino-ketona. Ovaj intermedijar je zatim hidroliziran sa HCl/alkoholom dop-hidroksi-aminoketona, a zatim se produkt katalitički reducira dajući (racemski) sinefrin.

Kasnija sinteza, prema Bergmannu i Sulzbacheru, započinjala je s O-benzilacijom p-hidroksi-benzaldehida, nakon čega je uslijedila Reformatskiijeva reakcija zaštićenog aldehida s etil-bromoacetatom/ Zn da se dobije očekivani β-hidroksi ester. Ovaj intermedijar pretvoren je u odgovarajući acihidhidrazid sa hidrazinom, a zatim je acilhidrazid reagirao s HNO2, na kraju dajući 'p' '- benziloksi-feniloksazolidon. Ovo je N-metilirano. Korišćenjem dimetil-sulfata, a zatim hidrolizirano i O-debenzilirano zagrijevanjem sa HCl, dajući raceski sinefrin.[41]

Strukturni odnosi

[uredi | uredi izvor]

U literaturi je dosta referenciranih (i laičkih i stručnih) navoda ostrukturnom srodstvu sinefrina s efedrinom ili s fenilefrinom, često s implikacijom da uočene sličnosti u strukturi trebaju rezultirati sličnostima u farmakološkim svojstvima. Međutim, s hemijske perspektive, sinefrin je također povezan s vrlo velikim brojem drugih lijekova čije se strukture temelje na skeletu fenetilamina, a iako su neka svojstva uobičajena, druga nisu, što utiče na nekvalificiranu usporedbu i neprimjerena uopćavanja. Dakle, zamjena grupe N-metila u sinefrinuatomom vodika daje oktopamin; supstitucija β - hidroksi grupe u sinefrinu H atomom daje N- metiltiramin; zamjena sinefrinske fenolne 4-OH grupe sa –H daje halostahin.

Ako se sinofrinska fenolna 4-OH grupa prebaci na meta- ili 3-položaj na benzenskom prstenu, nastaje spoj poznat kao fenilefrin (ili m-sinefrin ili "neo-sinefrin"); ako se ista grupa pomakne na "orto"- ili 2-položaj na prstenu, rezultat je o-sinefrin.

Dodavanjem još jedne fenol -OH grupe u 3-smješteni položaj u benzenskom prstenu, nastaje neurotransmiter epinefrin; dodavanje metil grupe na α-položaj u bočnom lancu sinefrina daje oksilofrin (metilsinefrin). Za ovu supstancu moguća su četiri stereoizomera (dva para enantiomera).

Proširenje sinefrinnskog N-metil supstituenta za jednu metilensku jedinicu na N-etil daje hipotenzijski eksperimentalni lijek "Sterling 573"/"Aetil-simpatol".[42][43]

Gore navedeni strukturni odnosi uključuju promjenu na „jednom“ položaju u molekuli sinefrina, a moguće su i brojne druge slične promjene, od kojih su mnoge istražene. Međutim, struktura efedrina se razlikuje od strukture sinefrina na "dva" različita položaja: efedrin nema supstituenta na fenilnom prstenu, gdje sinefrin ima 4-OH grupu, a efedrin ima metilnu skupinu na položaju α-N u bočnom lancu, gdje sinaprin ima samo H atom. Nadalje, "sinofrin" postoji kao bilo koji od dva enantiomera, dok "efedrin" postoji kao jedan od četiri različita enantiomera; osim toga, postoje racemske smjese tih enantiomera.

Glavne razlike sinefrinskih izomera u usporedbi, naprimjer s efedrinima su hidroksi supstitucije na benzennom prstenu. Sinefrini su direktni simpatomimetički lijekovi, dok su efedrini i direktni i indirektni simpatomimetici. Jedan od glavnih razloga ovih diferencijalnih efekata je očigledno povećana polarnost hidroksi supstituiranih fenil etil-amina koji ih čine manje sposobnim da prodru kroz krvno-moždanu barijeru. kao što je poazano u primjerima tiramina i analoga amfetamina.[44]

Farmakologija

[uredi | uredi izvor]

Pregled

[uredi | uredi izvor]

Klasične farmakološke studije na životinjama i izoliranom životinjskom tkivu pokazale su da su glavni postupci parenteralno primijenjenog sinefrina uključivali podizanje krvnog pritiska, širenje zjenice i sužavanje perifernih krvnih sudova.

Sada postoji dovoljno dokaza da sinefrin proizvodi većinu svojih bioloških efekata djelujući kao agonist (tj. stimulans) na adrenergičke receptore, s izrazitom sklonošću prema α1 preko podvrsta α2. Međutim, potencijal sinofrina na ovim receptorima je relativno nizak (tj. potrebne su relativno velike koncentracije lijeka da bi se one aktivirale). Potentnost sinefrina kod adrenergičkih receptora β-klase (bez obzira na podtip) je mnogo niža nego kod α-receptora. Postoje dokazi da sinafrin takođe ima slabo djelovanje na 5-HT receptore i da djeluje u interakciji s TAAR1 (receptor 1 povezan s aminom u tragovima).

Zajednički sa gotovo svim drugim jednostavnim feniletanolaminima (β-hidroksi-fenetilaminima), (R - (–) - ili l-, enantiomer sinefrina je snažniji od (S) - (+) -, ili d-, enantiomera u većini, ali ne i u svim ispitivanim preparatima. Međutim, većina studija provedena je s racemskom smjesom dva enantiomera.

Budući da su detalji o varijablama kao što su testne vrste, izvor receptora, put primjene, koncentracija lijeka i stereohemijski sastav važni, ali često nepotpuni u drugim pregledima i sažecima istraživačkih publikacija, mnogi su dati u daljem tehničkom pregledu kako bi se mogle podržati što je moguće više široke izjave u ovom sinopsisu.

Farmakokinetika

[uredi | uredi izvor]

Farmakokinetiku sinefrina proučavali su Hengstmann i Aulepp, koji su izveštavali o najvišoj koncentraciji u plazmi za 1-2 sata, sa poluživotom eliminacije (T1/2> đ) od ~ 2 sata [45]

Metabolizam

[uredi | uredi izvor]

Studije metabolizma sinaferina popmoću monoamin-oksidaza dobivenim iz mozga pacovskih mitohondrija pokazale su da je to supstrat za deaminaciju pomoću MAO-A i MAO-B, sa Km = 250 μM i Vmax = 32.6 nM/mg protein/30 minuta; bilo je nekih dokaza za preferencijalno deaminiranje MAO-A.[46]

Učinci na ljude

[uredi | uredi izvor]

Od njegovog uvođenja kao sintetskog lijeka oko 1930. godine provedene su brojne studije uticaja sinefrina na ljude, od kojih se većina fokusirala na njegova kardiovaskularna djelovanja.[26][47][48][49][50][51] Rad Stocktona i njegovih suradnika reprezentativan je i opisuje učinke racemskog sinefrina na ljude s posebnom pažnjom na razlike koje proizlaze iz različitih načina primjene. Dakle, ovi istraživači pokazali su da su 'intramuskularne' injekcije (prosječna efikasna doza = 200 mg) lijeka stvorile porast sistolnog krvnog pritiska i puls, a da ne utiču na dijastolski pritisak. Porast krvnog pritiska dostigao je maksimum (~ 25 mmHg) u 5 minuta nakon injekcije, zatim se postepeno vratio u normalu tokom 1 sata. Doze lijeka veće od 200 mg uzrokovale su nuspojave kao što su palpitacija srca, glavobolja, znojenje i osjećaj nesigurnosti. Kada im se daje „intravenski“, doze od 25 do 50 mg bile su dovoljne da proizvedu srednje maksimalno povećanje krvnog pritiska, od 29 mmHg za 2 minute, a povratak na početnu vrijednost u roku od 30 minuta. Respiracija uglavnom nije bila pogođena tokom ovih eksperimenata. Subkutana primjena sinafrina u dozama ≤ 200 mg nije imala efekta na krvni pritisak ili puls. Oralne doze od 500 do 1500 mg lijeka nisu utjecale na krvni pritisak ili disanje, ali brzina pulsa povećana je za ~ 12%, a najviše doze uzrokovale su mučninu i povraćanje.

Intramišićna primjena 75–500 mg sinefrina nije ublažila akutne napade astme što je u suprotnosti s ranijom tvrdnjom.[52] Međutim, lokalna primjena 1–3% otopina lijeka na nosne sluznice pacijenata sa sinusitisom stvorila je korisno sužavanje bez lokalne iritacije.

Novija studija pokazala je da je davanje sinefrina kontinuiranom intravenskom infuzijom, brzinom od 4 mg /minut, značajno povećala srednji arterijski i sistolni pritisak, ali dijastolski pritisak i otkucaji srca su bili nepromijenjeni.[51] further details of this investigation are summarized in a review by Fugh-Berman and Myers.[53]

Toksikologija

[uredi | uredi izvor]

Akutne toksičnosti racemnog sinefrina kod različitih životinja, prijavljene u smislu "maksimalne tolerisane doze" nakon primjene s.c., bile su sljedeće: miš: 300 mg / kg; pacov: 400 mg / kg; zamorac: 400 mg / kg. Nađeno je da su "smrtonosne doze", date s.c., miš: 400 mg / kg; pacov: 500 mg / kg; zamorac: 500 mg / kg. Još jedno istraživanje ovog spoja ("Simpatol") administrirano intravenozno miševima dalo je da 50%-letalna doza LD50 = 270 mg / kg.

U nedavnoj studiji koja je koristila modernni metod, koju su proveli Arbo i njegovi suradnici, ma miševima, ocijenjeno je da je "miohronična toksičnost" sinofrina niska kod miševa, nakon primjene oralnih doza od 30 i 300 mg /kg, tokom perioda od 28 dana. Općenito, ovaj tretman nije rezultirao značajnim izmjenama u biohemijskim ili hematološkim parametrima, niti u relativnoj težini organa, ali neke promjene primijećene su u koncentraciji glutationa (GSH) i u aktivnosti glutation-peroksidaza ( GPx).[54]

Također pogledajte

[uredi | uredi izvor]

Reference

[uredi | uredi izvor]
  1. ^ SA, HCI Solutions. "Neo-Synephrine HCl - compendium.ch". compendium.ch. Arhivirano s originala, 25. 7. 2020. Pristupljeno 6. 3. 2016.
  2. ^ Wagner H., Ulrich-Merzenich G. (2009). "Synergy research: approaching a new generation of phytopharmaceuticals". Phytomedicine. 16 (2–3): 97–110. doi:10.1016/j.phymed.2008.12.018. PMID 19211237.
  3. ^ a b Stewart I., Newhall W. F., Edwards G. J. (1964). "The isolation and identification of synephrine in the leaves and fruit of Citrus". J. Biol. Chem. 239: 930–932.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
  4. ^ [1][mrtav link]|date=December 2013}}
  5. ^ Wheaton T. A., Stewart I. (1970). "The distribution of tyramine, N-methyltyramine, hordenine, octopamine and synephrine in higher plants". Lloydia. 33 (2): 244–254. PMID 5495514.
  6. ^ Ko H. C., Chen K. T., Chen C. F., Su J. P., Chen C. M., Wang G. J. (2006). "Chemical and biological comparisons on Evodia with two related species of different locations and conditions". Journal of Ethnopharmacology. 108 (2): 257–263. doi:10.1016/j.jep.2006.05.020. PMID 16824714.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
  7. ^ Swinehart J. A., Stermitz F. R. (1980). "Bishordeninyl terpene alkaloids and other constituents of Zanthoxylum culantrillo and Z. coriaceum". Phytochemistry. 19 (6): 1219–1223. doi:10.1016/0031-9422(80)83087-1.
  8. ^ Kim S. P., Moon E., Nam S. H., Friedman M. (2012). "Composition of Herba Pogostemonis water extract and protection of infected mice against Salmonella typhimurium-induced liver damage and mortality by stimulation of innate immune cells". Journal of Agricultural and Food Chemistry. 60 (49): 12122–12130. doi:10.1021/jf304466t. PMID 23186318.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
  9. ^ Shulgin, Alexander; Shulgin, Ann (1997). Tihkal: The Continuation. Berkeley: Transform Press. str. 671. ISBN 0-9630096-9-9.
  10. ^ Kusu F., Li X.-D., Takamura K. (1992). "Determination of synephrine and N-methyltyramine in Zhishi and Zhike (immature Citrus fruits) by high-performance liquid chromatography with electrochemical detection". Chemical & Pharmaceutical Bulletin. 40 (12): 3284–3286. doi:10.1248/cpb.40.3284.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
  11. ^ Pellati F., Benvenuti S., Melegari M. (2005). "Enantioselective LC analysis of synephrine in natural products on a protein-based chiral stationary phase". Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 37 (5): 839–849. doi:10.1016/j.jpba.2004.09.008. PMID 15862657.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
  12. ^ a b Mattoli L., Cangi F., Maidecchi A., Ghiara C., Tubaro M., Traldi P. (2005). "A rapid liquid chromatography electrospray ionization mass spectrometry method for evaluation of synephrine in Citrus aurantium L. samples". Journal of Agricultural and Food Chemistry. 53 (26): 9860–9866. doi:10.1021/jf051270+. PMID 16366666.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
  13. ^ a b Avula B., Upparapalli S. K., Khan I. A. (2007). "Simultaneous analysis of adrenergic amines and flavonoids in citrus peel jams and fruit juices by liquid chromatography: part 2". Journal of AOAC International. 90 (3): 633–40. doi:10.1093/jaoac/90.3.633. PMID 17580614.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
  14. ^ a b "Cross-reference for Citrus species and common names". Plantnames.unimelb.edu.au. Pristupljeno 10. 12. 2013.
  15. ^ a b Kusu F., Matsumoto K., Arai K., Takamura K. (1996). "Determination of synephrine enantiomers in food and conjugated synephrine in urine by high-performance liquid chromatography with electrochemical detection". Analytical Biochemistry. 235 (2): 191–194. doi:10.1006/abio.1996.0111. PMID 8833327.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
  16. ^ http://abc.herbalgram.org/site/DocServer/Bitter_Orange_Peel_and_Synephrine.pdf
  17. ^ Dragull K., Breksa A. P., Cain B. (2008). "Synephrine content of juice from Satsuma Mandarins (Citrus unshiu Marcovitch.)". Journal of Agricultural and Food Chemistry. 56 (19): 8874–8878. doi:10.1021/jf801225n. PMID 18771270.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
  18. ^ Vieira S. M., Theodoro K. H., Glória M. B. A. (2007). "Profile and levels of bioactive amines in orange juice and orange soft drink". Food Chemistry. 100 (3): 895–903. doi:10.1016/j.foodchem.2005.10.050.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
  19. ^ Uckoo R. M., Jayaprakasha G. K., Nelson S. D., Patil B. S. (2011). "Rapid simultaneous determination of amines and organic acids in citrus using high-performance liquid chromatography". Talanta. 83 (3): 948–54. doi:10.1016/j.talanta.2010.10.063. PMID 21147342.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
  20. ^ Wheaton T. A., Stewart I. (1969). "Biosynthesis of synephrine in citrus". Phytochemistry. 8: 85–92. doi:10.1016/s0031-9422(00)85799-4.
  21. ^ Bartley A. P. Breksa III, Ishida B. K. (2010). "PCR amplification and cloning of tyrosine decarboxylase involved in synephrine biosynthesis in Citrus". New Biotechnology. 27 (4): 308–316. doi:10.1016/j.nbt.2010.04.003. PMID 20403465.
  22. ^ Haller, C. A.; Benowitz, N. L.; Jacob p, 3rd (2005). "Hemodynamic effects of ephedra-free weight-loss supplements in humans". The American Journal of Medicine. 118 (9): 998–1003. doi:10.1016/j.amjmed.2005.02.034. PMID 16164886.
  23. ^ Lasch F (1927). "Über die Pharmakologie des Sympathols, einer neuen adrenalinähnlichen Substanz. (Zugleich ein Beitrag zur Frage der chemischen Konstitution und pharmakodynamischen Wirkung)". Naunyn-Schmiedebergs Archiv für Experimentelle Pathologie und Pharmakologie. 124 (3–4): 231–244. doi:10.1007/bf01861902.
  24. ^ Hochrein M., Keller J. (1930). "Über die Wirkung des Adrenalins und adrenalinverwandter Körper (Sympatol und Ephetonin) auf den Kreislauf". Naunyn-Schmiedebergs Archiv für Experimentelle Pathologie und Pharmakologie. 156: 37–63. doi:10.1007/bf01859312.
  25. ^ H. Legerlotz, US Patent 1,932,347 (October 24, 1933).
  26. ^ a b Stockton A. B., Pace P. T., Tainter M. L. (1931). "Some clinical actions and therapeutic uses of racemic synephrine". Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 41: 11–20.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
  27. ^ Tainter M. L., Seidenfeld M. A. (1930). "Comparative actions of sympathomimetic compounds: synephrine-isomers and -ketone". J. Pharmacol. Exp. Ther. 40: 23–42.
  28. ^ "Council on Pharmacy and Chemistry". The Journal of the American Medical Association. 94 (18): 1404. 1930. doi:10.1001/jama.1930.02710440042013.
  29. ^ Hartung W (1931). "Epinephrine and related compounds: influence of structure on physiological activity". Chemical Reviews. 9 (3): 389–468. doi:10.1021/cr60034a002.
  30. ^ Editorial (1944). "Sympatol-Stearns - A triumph of medical misinformation for physicians". Journal of the American Medical Association. 124 (14): 988. doi:10.1001/jama.1944.02850140034013.
  31. ^ J. R. DiPalma (Ed.) (1965),Drill's Pharmacology in Medicine,3rd Ed., p.494, McGraw-Hill, New York.
  32. ^ a b C. O. Wilson, O. Gisvold, and R. F. Doerge (Eds.) (1966). Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 5th ed., p.438, Lippincott, Philadelphia.
  33. ^ D. M. Aviado (Ed.), 1972. Krantz & Carr's Pharmacologic Principles of Medical Practice, 8th Ed., p.526, Williams & Wilkins, Baltimore.
  34. ^ R. C. Baselt (2008). Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man (8th Ed..) pp. 1471–2, Biomedical Publications, Foster City, California. ISBN 978-0-9626523-7-0.
  35. ^ http://www.mims.com/USA/drug/info/oxedrine/?type=full&mtype=generic[mrtav link]
  36. ^ Kappe T., Armstrong M. D. (1965). "Ultraviolet absorption spectra and apparent acidic dissociation constants of some phenolic amines". Journal of Medicinal Chemistry. 8 (3): 368–374. doi:10.1021/jm00327a018. PMID 14323148.
  37. ^ Bergmann E. D., Sulzbacher M. (1951). "A new synthesis of 1-(m- and p-hydroxyphenyl)-2-methylaminoethanol (m- and p-sympathol)". The Journal of Organic Chemistry. 16: 84–89. doi:10.1021/jo01141a013.
  38. ^ The Merck Index, 10th Ed. (1983), p. 1295, Merck & Co., Rahway, NJ.
  39. ^ a b c J. M. Midgley, C. M. Thonoor, A. F. Drake, C. M. Williams, A. E. Koziol and G. J. Palenik (1989). "The resolution and absolute configuration by X-ray crystallography of the isomeric octopamines and synephrines." J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 963-969.
  40. ^ Priestley H. M., Moness E. (1940). "A study of the intermediates in the preparation of sympathol". J. Org. Chem. 40: 355–361.
  41. ^ Bergmann E. D., Sulzbacher M. (1951). "A new synthesi of 1-(m- and p-hydroxyphenyl)-2-methylaminoethanol (m- and p-sympathol)". The Journal of Organic Chemistry. 16: 84–89. doi:10.1021/jo01141a013.
  42. ^ Lands A. M., Rickards E. E., Nash V. L., Hooper K. Z. (1947). "The pharmacology of vasodepressor compounds structurally related to the sympathomimetic amines". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 89 (4): 297–305. PMID 20295509.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
  43. ^ Unna K (1951). "Pharmakologische Untersuchungen über neue Sympatolabkömmlinge". Naunyn-Schmiedebergs Archiv für Experimentelle Pathologie und Pharmakologie. 213: 207–234. doi:10.1007/bf02432757.
  44. ^ McCulloch J, Deshmukh VD, Harper AM (1978). "Indirect sympathomimetic agents and cerebral blood flow and metabolism". European Journal of Pharmacology. 47 (1): 11–8. doi:10.1016/0014-2999(78)90368-0. PMID 412682.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
  45. ^ Hengstmann J. H., Aulepp H. (1978). "Pharmacokinetics and metabolism of 3H-synephphrine". Arzneimittelforschung. 28: 2326–2331.
  46. ^ Suzuki O., Matsumoto T., Oya M., Katsumata Y. (1979). "Oxidation of synephrine by type A and type B monoamine oxidase". Experientia. 35 (10): 1283–1284. doi:10.1007/bf01963957. PMID 499398.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
  47. ^ U. von Euler and G. Liljestrand (1929). Skand. Arch. Physiol. 55 1.
  48. ^ Pohle F., Sarre H. (1940). "Der Wirkungsmechanismus eines neuen peripheren Kreislaufmittels im Vergleich mit Veritol und Sympatol beim Menschen". Naunyn-Schmiedebergs Archiv für Experimentelle Pathologie und Pharmakologie. 196 (2–5): 408–430. doi:10.1007/bf01861124.
  49. ^ Heim F (1948). "Über die Blutdruckwirksamkeit von Sympatol an Menschen nach Vorbehandlung mit Ephedrin, Veritol und Pervitin". Naunyn-Schmiedebergs Archiv für Experimentelle Pathologie und Pharmakologie. 205: 470–479. doi:10.1007/bf00246173.
  50. ^ Nathanson M. H., Miller H. (1950). "The effect of new drugs on the rhythmic function of the heart". Calif. Med. 72 (4): 215–221. PMC 1520549. PMID 18731684.
  51. ^ a b Hofstetter, R.; Kreuder, J.; von Bernuth, G. (1985). "The effect of oxedrine on the left ventricle and peripheral vascular resistance". Arzneimittel-Forschung. 35 (12): 1844–6. PMID 4096743.
  52. ^ Tiefensee K (1932). "Therapy of bronchial asthma with adrenalin and the adrenalin derivatives ephedrine and sympatol". Journal of Allergy. 4: 81. doi:10.1016/s0021-8707(32)90053-7.
  53. ^ Fugh-Berman, Adriane; Myers, Adam (2004). "Citrus aurantium, an Ingredient of Dietary Supplements Marketed for Weight Loss: Current Status of Clinical and Basic Research". Experimental Biology and Medicine. 229 (8): 698–704. doi:10.1177/153537020422900802. PMID 15337824.
  54. ^ Arbo M. D., Schmitt G. C., Limberger M. F., Charão M. F., Moro Â. M., Ribeiro G. L., Dallegrave E., Garcia S. C., Leal M. B., Limberger R. P. (2009). "Subchronic toxicity of Citrus aurantium L. (Rutaceae) extract and p-synephrine in mice". Regulatory Toxicology and Pharmacology. 54 (2): 114–117. doi:10.1016/j.yrtph.2009.03.001. PMID 19275924.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)

Vanjski linkovi

[uredi | uredi izvor]
Portal iconPortal Medicina
Portal iconPortal Hemija


Commons logo
Commons logo
Commons ima datoteke na temu: Sinefrin
Preuzeto iz "https://bs.wikipedia.org/w/index.php?title=Sinefrin&oldid=3408553"