Jedarni receptor 4A2 (NR4A2) (član 2 grupe A potporodice 4 jedarnih receptora), znan i kao jedarni receptor srodan proteinu 1 (NURR1) jest protein koji je kod ljudi kodiran genom NR4A2 sa hromosoma 2.[5] NR4A2 je član porodice jedarnih receptora unutarćelijskih transkripcijskih faktora.

NR4A2
Dostupne strukture
PDBPretraga ortologa: PDBe RCSB
Spisak PDB ID kodova

1OVL

Identifikatori
AliasiNR4A2
Vanjski ID-jeviOMIM: 601828 MGI: 1352456 HomoloGene: 4509 GeneCards: NR4A2
Lokacija gena (čovjek)
Hromosom 2 (čovjek)
Hrom.Hromosom 2 (čovjek)[1]
Hromosom 2 (čovjek)
Genomska lokacija za NR4A2
Genomska lokacija za NR4A2
Bend2q24.1Početak156,324,437 bp[1]
Kraj156,342,348 bp[1]
Lokacija gena (miš)
Hromosom 2 (miš)
Hrom.Hromosom 2 (miš)[2]
Hromosom 2 (miš)
Genomska lokacija za NR4A2
Genomska lokacija za NR4A2
Bend2 C1.1|2 31.66 cMPočetak56,996,842 bp[2]
Kraj57,014,015 bp[2]
Obrazac RNK ekspresije




Više referentnih podataka o ekspresiji
Ontologija gena
Molekularna funkcija retinoid X receptor binding
protein homodimerization activity
sequence-specific DNA binding
beta-catenin binding
GO:0001077, GO:0001212, GO:0001213, GO:0001211, GO:0001205 DNA-binding transcription activator activity, RNA polymerase II-specific
steroid hormone receptor activity
RNA polymerase II transcription regulatory region sequence-specific DNA binding
GO:0001948, GO:0016582 vezivanje za proteine
glucocorticoid receptor binding
GO:0001131, GO:0001151, GO:0001130, GO:0001204 DNA-binding transcription factor activity
vezivanje iona cinka
vezivanje iona metala
vezivanje sa DNK
protein heterodimerization activity
GO:0038050, GO:0004886, GO:0038051 nuclear receptor activity
GO:0000980 RNA polymerase II cis-regulatory region sequence-specific DNA binding
GO:0001200, GO:0001133, GO:0001201 DNA-binding transcription factor activity, RNA polymerase II-specific
Ćelijska komponenta citoplazma
jedro
nukleoplazma
nuclear speck
transcription regulator complex
Biološki proces dopaminergic neuron differentiation
cellular response to oxidative stress
response to hypoxia
response to amphetamine
nervous system development
neuron maturation
steroid hormone mediated signaling pathway
central nervous system projection neuron axonogenesis
GO:0009373 regulation of transcription, DNA-templated
central nervous system neuron differentiation
negative regulation of apoptotic signaling pathway
cellular response to corticotropin-releasing hormone stimulus
GO:0060469, GO:0009371 positive regulation of transcription, DNA-templated
regulation of respiratory gaseous exchange
regulation of dopamine metabolic process
adult locomotory behavior
Regulacija ekspresije gena
habenula development
GO:0048554 positive regulation of catalytic activity
fat cell differentiation
post-embryonic development
dopamine biosynthetic process
transcription initiation from RNA polymerase II promoter
GO:1904089 negative regulation of neuron apoptotic process
canonical Wnt signaling pathway
general adaptation syndrome
neuron differentiation
GO:0072468 Transdukcija signala
dopamine metabolic process
transcription, DNA-templated
intracellular receptor signaling pathway
neuron migration
GO:1901227 negative regulation of transcription by RNA polymerase II
GO:0003257, GO:0010735, GO:1901228, GO:1900622, GO:1904488 positive regulation of transcription by RNA polymerase II
cellular response to extracellular stimulus
midbrain dopaminergic neuron differentiation
Ekspresija gena
transcription by RNA polymerase II
Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
VrsteČovjekMiš
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNK)

NM_006186
NM_173171
NM_173172
NM_173173

NM_001139509
NM_013613

RefSeq (bjelančevina)

NP_006177
NP_775265
NP_006177.1

NP_001132981
NP_038641

Lokacija (UCSC)Chr 2: 156.32 – 156.34 MbChr 2: 57 – 57.01 Mb
PubMed pretraga[3][4]
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjekPogledaj/uredi – miš

Amiokiselininska sekvenca

uredi

Dužina polipeptidnog lanca je 598 aminokiselina, a molekulska težina 66.591 Da.[6].

1020304050
MPCVQAQYGSSPQGASPASQSYSYHSSGEYSSDFLTPEFVKFSMDLTNTE
ITATTSLPSFSTFMDNYSTGYDVKPPCLYQMPLSGQQSSIKVEDIQMHNY
QQHSHLPPQSEEMMPHSGSVYYKPSSPPTPTTPGFQVQHSPMWDDPGSLH
NFHQNYVATTHMIEQRKTPVSRLSLFSFKQSPPGTPVSSCQMRFDGPLHV
PMNPEPAGSHHVVDGQTFAVPNPIRKPASMGFPGLQIGHASQLLDTQVPS
PPSRGSPSNEGLCAVCGDNAACQHYGVRTCEGCKGFFKRTVQKNAKYVCL
ANKNCPVDKRRRNRCQYCRFQKCLAVGMVKEVVRTDSLKGRRGRLPSKPK
SPQEPSPPSPPVSLISALVRAHVDSNPAMTSLDYSRFQANPDYQMSGDDT
QHIQQFYDLLTGSMEIIRGWAEKIPGFADLPKADQDLLFESAFLELFVLR
LAYRSNPVEGKLIFCNGVVLHRLQCVRGFGEWIDSIVEFSSNLQNMNIDI
SAFSCIAALAMVTERHGLKEPKRVEELQNKIVNCLKDHVTFNNGGLNRPN
YLSKLLGKLPELRTLCTQGLQRIFYLKLEDLVPPPAIIDKLFLDTLPF

Struktura

uredi

Jedno istraživanje poučavalo je strukture i otkrilo da NR4A2 ne sadrži šupljinu koja se vezuje za ligand, već deo ispunjen hidrofobnim bočnim lancima. Nepolarni aminokiselinski ostaci koregulatora NR4A2, SMRT i NCoR, vezuju se za ovaj hidrofobni flaster. Analiza tercijarne strukture pokazala je da se vezna površina domena za vezivanje liganda nalazi na žljebovima 11. i 12. alfa-heliksa. Ova studija je takođe otkrila da su bitne strukturne komponente ovog hidrofobnog flastera tri aminokiselinska ostatka, F574, F592, L593; mutacija bilo koje od njih inhibira aktivnost LBD.[7]

Funkcija

uredi

NR4A2 ima ključnu ulogu u održavanju dopaminskog sistema mozga.[[8] Mutacije ovog gena povezane su s poremećajima povezanim s dopaminergijskom disfunkcijom, uključujući Parkinsonovu bolest i shizofreniju. Pogrešna regulacija ovog gena može biti povezana sa reumatoidnim artritisom. Za ovaj gen, identificirane su četiri varijante transkripta koje kodiraju četiri različite izoforme. Mogu postojati dodatne alternativne varijante prerade, ali njihova priroda pune dužine nije utvrđena.[9]

Smatra se da je ovaj protein kritičan za razvoj dopaminskog fenotipa u srednjem mozgu, jer miševima bez NR4A2 nedostaje ekspresija ovog fenotipa. Ovo dalje potvrđuju studije koje pokazuju da kada se forsira ekspresija NR4A2 u nevinim prekursorskim ćelijama, postoji potpuna ekspresija fenotipa dopaminskog gena.[10]

Iako je NR4A2 ključni protein, postoje i drugi faktori koji su potrebni jer istraživanja pokazuju da samo ekspresija NR4A2 ne može stimulirati fenotipsku ekspresiju ovog gena. Jedan od ovih predloženih faktora je transkripcijski faktor 2 (Foxa2). Studije su otkrile da su ova dva faktora unutar istog regiona razvoja dopamibnskih neurona, oba ova faktora su bila prisutna da bi imali ekspresiju za dopaminski fenotip.

Aplikacije

uredi

NR4A2 indukuje ekspresiju tirozin-hidroksilaze (TH), što na kraju dovodi do diferencijacije u dopaminergne neurone. Pokazalo se da NR4A2 indukuje diferencijaciju u ćelijma prekursora CNS-a in vitro, ali su im potrebni dodatni faktori za postizanje pune zrelosti i dopaminergijsku diferencijaciju..[11] Stoga, modulacija NR4A2 može biti obećavajuća za stvaranje dopaminergiiskih neurona za istraživanje Parkinsonove bolesti, ali implantacija ovih induciranih ćelija kao terapijskih tretmana ima ograničene rezultate.

Studije nokauta

uredi

Studije su pokazale da heterozigotni nokaut-miševi za gen NR4A2 pokazuju smanjeno oslobađanje dopamina. U početku je to kompenzirano smanjenjem stope ponovnog uzimanja dopamina; međutim, s vremenom ovo ponovno preuzimanje nije moglo nadoknaditi smanjenu količinu dopamina koji se oslobađa. Zajedno sa gubitkom neuronskih receptora dopamina, ovo može dovesti do pojave simptoma Parkinsonove bolesti.[12]

Interakcije

uredi

Pokazalo se da je NR4A2 u interakciji sa:

Reference

uredi
  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000153234 - Ensembl, maj 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000026826 - Ensembl, maj 2017
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ Okabe T, Takayanagi R, Imasaki K, Haji M, Nawata H, Watanabe T (april 1995). "cDNA cloning of a NGFI-B/nur77-related transcription factor from an apoptotic human T cell line". Journal of Immunology. 154 (8): 3871–9. PMID 7706727.
  6. ^ "UniProt, P43354" (jezik: engleski). Pristupljeno 18. 11. 2021.
  7. ^ Codina A, Benoit G, Gooch JT, Neuhaus D, Perlmann T, Schwabe JW (decembar 2004). "Identification of a novel co-regulator interaction surface on the ligand binding domain of Nurr1 using NMR footprinting". The Journal of Biological Chemistry. 279 (51): 53338–45. doi:10.1074/jbc.M409096200. PMID 15456745.
  8. ^ Sacchetti P, Carpentier R, Ségard P, Olivé-Cren C, Lefebvre P (2006). "Multiple signaling pathways regulate the transcriptional activity of the orphan nuclear receptor NURR1". Nucleic Acids Research. 34 (19): 5515–27. doi:10.1093/nar/gkl712. PMC 1636490. PMID 17020917.
  9. ^ "Entrez Gene: NR4A2 nuclear receptor subfamily 4, group A, member 2".
  10. ^ Yi, Sang-Hoon; He, Xi-Biao; Rhee, Yong-Hee; Park, Chang-Hwan; Takizawa, Takumi; Nakashima, Kinichi; Lee, Sang-Hun (15. 2. 2014). "Foxa2 Acts as a Co-activator Potentiating Expression of the Nurr1-induced DA Phenotype via Epigenetic Regulation". Development. 141 (4): 761–772. doi:10.1242/dev.095802. PMID 24496614. S2CID 16677797.
  11. ^ Kim JY, Koh HC, Lee JY, Chang MY, Kim YC, Chung HY, Son H, Lee YS, Studer L, McKay R, Lee SH (juni 2003). "Dopaminergic neuronal differentiation from rat embryonic neural precursors by Nurr1 overexpression". Journal of Neurochemistry. 85 (6): 1443–54. doi:10.1046/j.1471-4159.2003.01780.x. PMID 12787064. S2CID 21991471.
  12. ^ Zhang L, Le W, Xie W, Dani JA (maj 2012). "Age-related changes in dopamine signaling in Nurr1 deficient mice as a model of Parkinson's disease". Neurobiology of Aging. 33 (5): 1001.e7–16. doi:10.1016/j.neurobiolaging.2011.03.022. PMC 3155628. PMID 21531044.
  13. ^ Zhang L, Cen L, Qu S, Wei L, Mo M, Feng J, Sun C, Xiao Y, Luo Q, Li S, Yang X, Xu P (Apr 2016). "Enhancing Beta-Catenin Activity via GSK3beta Inhibition Protects PC12 Cells against Rotenone Toxicity through Nurr1 Induction". PLOS ONE. 11 (4): e0152931. Bibcode:2016PLoSO..1152931Z. doi:10.1371/journal.pone.0152931. PMC 4821554. PMID 27045591.
  14. ^ Jacobs FM, van Erp S, van der Linden AJ, von Oerthel L, Burbach JP, Smidt MP (februar 2009). "Pitx3 potentiates Nurr1 in dopamine neuron terminal differentiation through release of SMRT-mediated repression". Development. 136 (4): 531–40. doi:10.1242/dev.029769. PMID 19144721.
  15. ^ a b Perlmann T, Jansson L (april 1995). "A novel pathway for vitamin A signaling mediated by RXR heterodimerization with NGFI-B and NURR1". Genes & Development. 9 (7): 769–82. doi:10.1101/gad.9.7.769. PMID 7705655.

Dopunska literatura

uredi

Vanjski linkovi

uredi