GFAP
Glijski vlaknasti kiseli protein (GFAP) je protein koji je kod ljudi kodiran genom GFAP.[5] To je protein intermedijarnog filamenta tipa III (IF) koji se eksprimira brojnim tipovima ćelija centralnog nervnog sistema (CNS), uključujući astrocite [6] i ependimne ćelije tokom razvoja .[7] Također je utvrđeno da se GFAP eksprimira u glomerulima i peritubulskim fibroblastima iz bubrega pacova,[8] Leydigove ćelije testisa i kod hrčka[9] i ljudi,[10] ljudskih keratinocita,[11]osteocita i hondrocita[12] i zvjezdanih ćelija pankreasa i jetre kod pacova.[13]
GFAP je usko povezan sa ostala tri člana porodice koji nisu epitelni tip IF, vimentin, dezmin i periferin, koji su svi uključeni u strukturu i funkciju ćelijskog citoskeleta. Smatra se da GFAP pomaže u održavanju mehaničke čvrstoće astrocita [14] kao i oblik ćelija, ali njegova tačna funkcija ostaje slabo razumljiva, uprkos brojnim studijama koje ga koriste kao ćelijski marker. Protein je imenovao i prvi izolirao i okarakterizirao Lawrence F. Eng, 1969.[15] U ljudi, nalazi se na dugom (q) kraku hromosoma 17.[16]
Struktura
uredi- Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je 432 aminokiseline, a molekulska težina 49.880 Da[17].
10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
MERRRITSAA | RRSYVSSGEM | MVGGLAPGRR | LGPGTRLSLA | RMPPPLPTRV | ||||
DFSLAGALNA | GFKETRASER | AEMMELNDRF | ASYIEKVRFL | EQQNKALAAE | ||||
LNQLRAKEPT | KLADVYQAEL | RELRLRLDQL | TANSARLEVE | RDNLAQDLAT | ||||
VRQKLQDETN | LRLEAENNLA | AYRQEADEAT | LARLDLERKI | ESLEEEIRFL | ||||
RKIHEEEVRE | LQEQLARQQV | HVELDVAKPD | LTAALKEIRT | QYEAMASSNM | ||||
HEAEEWYRSK | FADLTDAAAR | NAELLRQAKH | EANDYRRQLQ | SLTCDLESLR | ||||
GTNESLERQM | REQEERHVRE | AASYQEALAR | LEEEGQSLKD | EMARHLQEYQ | ||||
DLLNVKLALD | IEIATYRKLL | EGEENRITIP | VQTFSNLQIR | ETSLDTKSVS | ||||
EGHLKRNIVV | KTVEMRDGEV | IKESKQEHKD | VM |
C: Cistein
D: Asparaginska kiselina
E: Glutaminska kiselina
F: Fenilalanin
G: Glicin
H: Histidin
I: Izoleucin
K: Lizin
L: Leucin
M: Metionin
N: Asparagin
P: Prolin
Q: Glutamin
R: Arginin
S: Serin
T: Treonin
V: Valin
W: Triptofan
Y: Tirozin
Intermedijarni filamenti tipa III sadrže tri domena, zvana domeni glave, šipke i repa. Specifična sekvenca DNK za domen štapa može se razlikovati između različitih intermedijarnih filamenata tipa III, ali je struktura proteina vrlo konzervirana. Ovaj domen savija se oko onih drugih niti da bi formirali dimer, sa poravnavanjem N– i C-terminala svakog filamenta. Vlakna tipa III poput GFAP, sposobna su da formiraju i homodimere i heterodimere; GFAP može se polimerizirati s drugim proteinima tipa III.[18] GFAP i drugi IF III proteini ne mogu se sastaviti sa keratinima, tipa I i II intermedijarnim filamentima: u ćelijama koje eksprimiraju oba proteina formiraju se dvije odvojene intermedijarne mreže filament,[19] što može omogućiti specijalizaciju i povećanu varijabilnost.
Da bi formirali mreže, početni GFAP dimeri se kombiniraju da bi stvorili raspoređene tetramere,[20] koji su osnovne podjedinice intermedijarnog filamenta. Budući da domeni štapa in vitro sami ne tvore filamente, neheliksni domeni glave i repa neophodni su za formiranje filament.[18] Područja glave i repa imaju veću varijabilnost sekvence i strukture. Uprkos ovoj povećanoj varijabilnosti, glava GFAP-a sadrži dva konzervirana arginina i aromatski ostatak za koje je dokazano da su potrebni za pravilno sastavljanje.[21]
Funkcija u centralnom nervnom sistemu
urediU centralnom nervnom sistemu, GFAP se eksprimira u ćelijama astrocita.[6][22] Uključen je u mnoge važne procese CNS-a, uključujući ćelijsku komunikaciju i funkcioniranje krvno-moždane barijere.
Pokazalo se da GFAP ima ulogu I u mitozi, prilagođavanjem ćelijske mreže filamenata. Tokom mitoze dolazi do povećanja količine fosforiliranog GFAP-a i kretanja ovog modificiranog proteina do brazde cijepanja.[23] Na djelu su različiti kompleti kinaza: cdc2 kinaza djeluje samo na prijelazu G2-faze, dok su ostali GFAP-kinaze aktivne samo na viljušci cijepanja. Ova specifičnost lokacije omogućava preciznu regulaciju distribucije GFAP-a u ćerke ćelije. Studije su takođe pokazale da GFAP nokaut-miševi prolaze kroz višestruke degenerativne procese, uključujući abnormalnu mijelinizaciju, pogoršanje strukture bijele materije i funkcionalno/strukturno oštećenje krvno-moždane barijere.[24] Ovi podaci sugeriraju da je GFAP neophodan za mnoge kritične uloge u centralnom nervnom sistemu (CNS-u).
Predlaže se da GFAP ima ulogu I u interakcijama astrocit – neuron, kao i komunikacijama ćelija-ćelija. Koristeći antisens RNK, in vitro, astrociti kojima nedostaje GFAP ne formiraju ekstenzije obično prisutne sa neuronima.[25] Studije su također pokazale da Purkinjeove ćelije kod nokaut-miševa GFAP ne pokazuju normalnu strukturu, a ti miševi imaju nedostatke u kondicioniranju eksperimenta, kao što je treptanje očnog kapka.[26] Biohemijske studije GFAP-a pokazale su MgCl2 i / ili kalcij/kalmodulin zavisne fosforilacije na različitim serinskim ili treoninskim ostacima PKC i PKA[27] koja su obje važne za citoplazmatski transdukciju signala. Ovi podaci ističu važnost GFAP-a za komunikaciju ćelija-ćelija.
Pokazalo se da je GFAP važan i u popravljanju nakon ozljede CNS-a. Preciznije, za njegovu ulogu u stvaranju glijinog ožiljka na mnogim lokacijama širom CNS-a, uključujući i oko[28] i mozak.[29]
Autoimunska GFAP astrocitopatija
urediU 2016., opisan je upalni poremećaj CNS-a povezan sa anti-GFAP antitelima. Pacijenti sa autoimunskom GFAP astrocitopatijom razvili su meningoencefalomielitis sa upalom moždanih ovojnica, moždanog parenhima i kičmene moždine. Otprilike jedna trećina slučajeva bila je povezana sa raznim karcinomima, a mnogi su imali i druga CNS autoantitijela.
Meningoencefalitis je dominantna klinička prezentacija autoimunske GFAP astrocitopatije u objavljenim serijama slučajeva.[30] Može biti povezana sa encefalomielitisom i parkinsonizmom.[31]
Bolesna stanja
urediMnogo je poremećaja povezanih s nepravilnom regulacijom GFAP-a, a ozljede mogu uzrokovati da glijske ćelije reagiraju na štetne načine. Glijni ožiljak posljedica je nekoliko neurodegenerativnih stanja, kao i povreda koje uništavaju neuronski materijal. Ožiljak nastaje interakcijom astrocita sa vlaknastim tkivom, kako bi se ponovo uspostavili glijini rubovi oko središnjeg jezgra ozljede [32] a djelimično je uzrokovan nadregulacijom GFAP-a .[33]
Sljedeće stanje izravno povezano s GFAP je Alexanderovom bolešću, rijetkim genetičkim poremećajem. Njegovi simptomi uključuju mentalnu i fizičku zaostalost, demenciju, povećanje mozga i glave, zgrčenost (ukočenost ruku i / ili nogu) i napade.[34] Ćelijski mehanizam bolesti je akumulacija leda u citoplazmi koja sadrži GFAP i protein toplotnog šoka, poznate kao Rosenthalova vlakna s.[35] Pokazalo se da mutacije u kodnom području GFAP-a doprinose akumulaciji Rosenthalovih vlakana.[36] Pretpostavlja se da su neke od ovih mutacija štetne za formiranje citoskeleta, kao i za povećanje aktivnosti kaspaza 3[37] što bi dovelo do povećane učestalosti apoptoza ćelija sa ovim mutacijama. GFAP stoga ima važnu ulogu u patogenezi Alexanderove bolesti.
Značajno je da se ekspresija nekih GFAP izoformi smanjuje kao odgovor na akutnu infekciju ili neurodegeneraciju.[38] Pored toga, zabilježeno je i smanjenje ekspresije GFAP u Wernickeovoj encefalopatiji.[39]Glikoproteinska virusna ovojnica HIV-1 gp120 može direktno inhibirati fosforilaciju GFAP-a i nivoi GFAP-a mogu se smanjiti kao odgovor na hronične infekcije HIV-om-1,[40] varicella zoster[41] i pseudorabijes.[42] Smanjenje ekspresije GFAP zabilježeno je u Downov sindrom, shizofrenija, bipolarni poremećaj i depresija.[38]
Interakcije
urediPokazalo se da glialni fibrilarni kiseli protein ima interakcije sa MEN1 [43] i PSEN1.[44]
Izoforme
urediIako je GFAP alfa jedina izoforma koja se može sastaviti homomerno, GFAP ima osam različitih izoformi koje označavaju različite podgrupe astrocita u mozgu čovjeka i glodara. Ove izoforme uključuju GFAP kappa, GFAP +1 i dosad najbolje istraženu GFAP deltu. Čini se da je GFAP delta povezana sa neuronskim matičnim ćelijama (NSC) i može biti uključena u migraciju. GFAP + 1 je antitijelo koje označava dvije izoforme. Iako pozitivni astrociti GFAP + 1 navodno nisu reaktivni astrociti, oni imaju širok spektar morfoloških varijac ija, uključujući procese do 0,95 mm (koji se vide u ljudskom mozgu). Ekspresija GFAP + 1 pozitivnih astrocita povezana je sa starošću i početkom patoloških promjena kod AD.[45]
Također pogledajte
uredi- Sindrom mikrodelecije 17q21.31 (Koolen–de Vriesov sindrom)
- Boja GFAP
Reference
uredi- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000131095 - Ensembl, maj 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000020932 - Ensembl, maj 2017
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ Isaacs A, Baker M, Wavrant-De Vrièze F, Hutton M (juli 1998). "Determination of the gene structure of human GFAP and absence of coding region mutations associated with frontotemporal dementia with parkinsonism linked to chromosome 17". Genomics. 51 (1): 152–4. doi:10.1006/geno.1998.5360. PMID 9693047.
- ^ a b Jacque CM, Vinner C, Kujas M, Raoul M, Racadot J, Baumann NA (januar 1978). "Determination of glial fibrillary acidic protein (GFAP) in human brain tumors". Journal of the Neurological Sciences. 35 (1): 147–55. doi:10.1016/0022-510x(78)90107-7. PMID 624958. S2CID 10224197.
- ^ Roessmann U, Velasco ME, Sindely SD, Gambetti P (oktobar 1980). "Glial fibrillary acidic protein (GFAP) in ependymal cells during development. An immunocytochemical study". Brain Research. 200 (1): 13–21. doi:10.1016/0006-8993(80)91090-2. PMID 6998542. S2CID 38131934.
- ^ Buniatian G, Traub P, Albinus M, Beckers G, Buchmann A, Gebhardt R, Osswald H (januar 1998). "The immunoreactivity of glial fibrillary acidic protein in mesangial cells and podocytes of the glomeruli of rat kidney in vivo and in culture". Biology of the Cell. 90 (1): 53–61. doi:10.1016/s0248-4900(98)80232-3. PMID 9691426. S2CID 31851422.
- ^ Maunoury R, Portier MM, Léonard N, McCormick D (decembar 1991). "Glial fibrillary acidic protein immunoreactivity in adrenocortical and Leydig cells of the Syrian golden hamster (Mesocricetus auratus)". Journal of Neuroimmunology. 35 (1–3): 119–29. doi:10.1016/0165-5728(91)90167-6. PMID 1720132. S2CID 3766335.
- ^ Davidoff MS, Middendorff R, Köfüncü E, Müller D, Jezek D, Holstein AF (2002). "Leydig cells of the human testis possess astrocyte and oligodendrocyte marker molecules". Acta Histochemica. 104 (1): 39–49. doi:10.1078/0065-1281-00630. PMID 11993850.
- ^ von Koskull H (1984). "Rapid identification of glial cells in human amniotic fluid with indirect immunofluorescence". Acta Cytologica. 28 (4): 393–400. PMID 6205529.
- ^ Kasantikul V, Shuangshoti S (maj 1989). "Positivity to glial fibrillary acidic protein in bone, cartilage, and chordoma". Journal of Surgical Oncology. 41 (1): 22–6. doi:10.1002/jso.2930410109. PMID 2654484. S2CID 34069861.
- ^ Apte MV, Haber PS, Applegate TL, Norton ID, McCaughan GW, Korsten MA, et al. (juli 1998). "Periacinar stellate shaped cells in rat pancreas: identification, isolation, and culture". Gut. 43 (1): 128–33. doi:10.1136/gut.43.1.128. PMC 1727174. PMID 9771417.
- ^ Cullen DK, Simon CM, LaPlaca MC (juli 2007). "Strain rate-dependent induction of reactive astrogliosis and cell death in three-dimensional neuronal-astrocytic co-cultures". Brain Research. 1158: 103–15. doi:10.1016/j.brainres.2007.04.070. PMC 3179863. PMID 17555726.
- ^ Eng LF, Ghirnikar RS, Lee YL (oktobar 2000). "Glial fibrillary acidic protein: GFAP-thirty-one years (1969-2000)". Neurochemical Research. 25 (9–10): 1439–51. doi:10.1023/A:1007677003387. PMID 11059815. S2CID 9221868.
- ^ Bongcam-Rudloff E, Nistér M, Betsholtz C, Wang JL, Stenman G, Huebner K, et al. (mart 1991). "Human glial fibrillary acidic protein: complementary DNA cloning, chromosome localization, and messenger RNA expression in human glioma cell lines of various phenotypes". Cancer Research. 51 (5): 1553–60. PMID 1847665.
- ^ "UniProt, P14136". Pristupljeno June 23, 2021.
- ^ a b Reeves SA, Helman LJ, Allison A, Israel MA (juli 1989). "Molecular cloning and primary structure of human glial fibrillary acidic protein". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 86 (13): 5178–82. Bibcode:1989PNAS...86.5178R. doi:10.1073/pnas.86.13.5178. PMC 297581. PMID 2740350.
- ^ McCormick MB, Coulombe PA, Fuchs E (juni 1991). "Sorting out IF networks: consequences of domain swapping on IF recognition and assembly". The Journal of Cell Biology. 113 (5): 1111–24. doi:10.1083/jcb.113.5.1111. PMC 2289006. PMID 1710225.
- ^ Stewart M, Quinlan RA, Moir RD (juli 1989). "Molecular interactions in paracrystals of a fragment corresponding to the alpha-helical coiled-coil rod portion of glial fibrillary acidic protein: evidence for an antiparallel packing of molecules and polymorphism related to intermediate filament structure". The Journal of Cell Biology. 109 (1): 225–34. doi:10.1083/jcb.109.1.225. PMC 2115473. PMID 2745549.
- ^ Fuchs E, Weber K (1994). "Intermediate filaments: structure, dynamics, function, and disease". Annual Review of Biochemistry. 63: 345–82. doi:10.1146/annurev.bi.63.070194.002021. PMID 7979242.
- ^ Venkatesh K, Srikanth L, Vengamma B, Chandrasekhar C, Sanjeevkumar A, Mouleshwara Prasad BC, Sarma PV (2013). "In vitro differentiation of cultured human CD34+ cells into astrocytes". Neurology India. 61 (4): 383–8. doi:10.4103/0028-3886.117615. PMID 24005729.
- ^ Tardy M, Fages C, Le Prince G, Rolland B, Nunez J (1990). "Regulation of the glial fibrillary acidic protein (GFAP) and of its encoding mRNA in the developing brain and in cultured astrocytes". Advances in Experimental Medicine and Biology. 265: 41–52. doi:10.1007/978-1-4757-5876-4_4. ISBN 978-1-4757-5878-8. PMID 2165732.
- ^ Liedtke W, Edelmann W, Bieri PL, Chiu FC, Cowan NJ, Kucherlapati R, Raine CS (oktobar 1996). "GFAP is necessary for the integrity of CNS white matter architecture and long-term maintenance of myelination". Neuron. 17 (4): 607–15. doi:10.1016/S0896-6273(00)80194-4. PMID 8893019. S2CID 14714870.
- ^ Weinstein DE, Shelanski ML, Liem RK (mart 1991). "Suppression by antisense mRNA demonstrates a requirement for the glial fibrillary acidic protein in the formation of stable astrocytic processes in response to neurons". The Journal of Cell Biology. 112 (6): 1205–13. doi:10.1083/jcb.112.6.1205. PMC 2288905. PMID 1999469.
- ^ OMIM: Glial Fibrillary Acidic Protein, GFAP -137780
- ^ Harrison BC, Mobley PL (januar 1992). "Phosphorylation of glial fibrillary acidic protein and vimentin by cytoskeletal-associated intermediate filament protein kinase activity in astrocytes". Journal of Neurochemistry. 58 (1): 320–7. doi:10.1111/j.1471-4159.1992.tb09313.x. PMID 1727439. S2CID 28248825.
- ^ Tuccari G, Trombetta C, Giardinelli MM, Arena F, Barresi G (1986). "Distribution of glial fibrillary acidic protein in normal and gliotic human retina". Basic and Applied Histochemistry. 30 (4): 425–32. PMID 3548695.
- ^ Paetau A, Elovaara I, Paasivuo R, Virtanen I, Palo J, Haltia M (1985). "Glial filaments are a major brain fraction in infantile neuronal ceroid-lipofuscinosis". Acta Neuropathologica. 65 (3–4): 190–94. doi:10.1007/bf00686997. PMID 4038838. S2CID 1411700.
- ^ Allen A, Gulhar S, Haidari R, Martinez JP, Bekenstein J, DeLorenzo R, et al. (januar 2020). "Autoimmune glial fibrillary acidic protein astrocytopathy resulting in treatment-refractory flaccid paralysis". Multiple Sclerosis and Related Disorders. 39: 101924. doi:10.1016/j.msard.2019.101924. PMID 31927153.
- ^ Tomczak A, Su E, Tugizova M, Carlson AM, Kipp LB, Feng H, Han MH (decembar 2019). "A case of GFAP-astroglial autoimmunity presenting with reversible parkinsonism". Multiple Sclerosis and Related Disorders. 39: 101900. doi:10.1016/j.msard.2019.101900. PMID 31881522.
- ^ Bunge MB, Bunge RP, Ris H (maj 1961). "Ultrastructural study of remyelination in an experimental lesion in adult cat spinal cord". The Journal of Biophysical and Biochemical Cytology. 10 (1): 67–94. doi:10.1083/jcb.10.1.67. PMC 2225064. PMID 13688845.
- ^ Smith ME, Eng LF (1987). "Glial fibrillary acidic protein in chronic relapsing experimental allergic encephalomyelitis in SJL/J mice". Journal of Neuroscience Research. 18 (1): 203–8. doi:10.1002/jnr.490180129. PMID 3682026. S2CID 25610288.
- ^ HealthLink (25. 11. 2007). "Alexander Disease". Medical College of Wisconsin.
- ^ Hagemann TL, Connor JX, Messing A (oktobar 2006). "Alexander disease-associated glial fibrillary acidic protein mutations in mice induce Rosenthal fiber formation and a white matter stress response". The Journal of Neuroscience. 26 (43): 11162–73. doi:10.1523/JNEUROSCI.3260-06.2006. PMC 6674663. PMID 17065456.
- ^ Brenner M, Johnson AB, Boespflug-Tanguy O, Rodriguez D, Goldman JE, Messing A (januar 2001). "Mutations in GFAP, encoding glial fibrillary acidic protein, are associated with Alexander disease". Nature Genetics. 27 (1): 117–20. doi:10.1038/83679. PMID 11138011. S2CID 10159452.
- ^ Chen YS, Lim SC, Chen MH, Quinlan RA, Perng MD (oktobar 2011). "Alexander disease causing mutations in the C-terminal domain of GFAP are deleterious both to assembly and network formation with the potential to both activate caspase 3 and decrease cell viability". Experimental Cell Research. 317 (16): 2252–66. doi:10.1016/j.yexcr.2011.06.017. PMC 4308095. PMID 21756903.
- ^ a b Johnston-Wilson NL, Sims CD, Hofmann JP, Anderson L, Shore AD, Torrey EF, Yolken RH (mart 2000). "Disease-specific alterations in frontal cortex brain proteins in schizophrenia, bipolar disorder, and major depressive disorder. The Stanley Neuropathology Consortium". Molecular Psychiatry. 5 (2): 142–9. doi:10.1038/sj.mp.4000696. PMID 10822341.
- ^ Cullen KM, Halliday GM (1994). "Chronic alcoholics have substantial glial pathology in the forebrain and diencephalon". Alcohol and Alcoholism. 2: 253–7. PMID 8974344.
- ^ Levi G, Patrizio M, Bernardo A, Petrucci TC, Agresti C (februar 1993). "Human immunodeficiency virus coat protein gp120 inhibits the beta-adrenergic regulation of astroglial and microglial functions". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 90 (4): 1541–5. Bibcode:1993PNAS...90.1541L. doi:10.1073/pnas.90.4.1541. PMC 45910. PMID 8381971.
- ^ Kennedy PG, Major EO, Williams RK, Straus SE (decembar 1994). "Down-regulation of glial fibrillary acidic protein expression during acute lytic varicella-zoster virus infection of cultured human astrocytes". Virology. 205 (2): 558–62. doi:10.1006/viro.1994.1679. PMID 7975257.
- ^ Rinaman L, Card JP, Enquist LW (februar 1993). "Spatiotemporal responses of astrocytes, ramified microglia, and brain macrophages to central neuronal infection with pseudorabies virus". The Journal of Neuroscience. 13 (2): 685–702. doi:10.1523/JNEUROSCI.13-02-00685.1993. PMC 6576625. PMID 8381171.
- ^ Lopez-Egido J, Cunningham J, Berg M, Oberg K, Bongcam-Rudloff E, Gobl A (august 2002). "Menin's interaction with glial fibrillary acidic protein and vimentin suggests a role for the intermediate filament network in regulating menin activity". Experimental Cell Research. 278 (2): 175–83. doi:10.1006/excr.2002.5575. PMID 12169273.
- ^ Nielsen AL, Holm IE, Johansen M, Bonven B, Jørgensen P, Jørgensen AL (august 2002). "A new splice variant of glial fibrillary acidic protein, GFAP epsilon, interacts with the presenilin proteins". The Journal of Biological Chemistry. 277 (33): 29983–91. doi:10.1074/jbc.M112121200. PMID 12058025.
- ^ Middeldorp J, Hol EM (mart 2011). "GFAP in health and disease". Progress in Neurobiology. 93 (3): 421–43. doi:10.1016/j.pneurobio.2011.01.005. PMID 21219963. S2CID 41192525.
Dopunska literatura
uredi- Cáceres-Marzal C, Vaquerizo J, Galán E, Fernández S (oktobar 2006). "Early mitochondrial dysfunction in an infant with Alexander disease". Pediatric Neurology. 35 (4): 293–6. doi:10.1016/j.pediatrneurol.2006.03.010. PMID 16996408.
Vanjskli linkovi
uredi- GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Alexander disease
- OMIM entries on Alexander disease
- Glial Fibrillary Acidic Protein na US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- P14136