Перегляд вихідного коду сторінки Кровотворення

'''Кровотво́рення''' ({{lang-la|haemopoesis}}), '''гематопое́з''' або '''гемопое́з''' – процес утворення [[клітина|клітин]] [[кров]]і із [[гемопоетичні стовбурові клітини|гемопоетичних стовбурових клітин]] (інша назва – гемоцитобласти). Гемоцитобласти дають початок клітинам-попередникам, які інтенсивно діляться і поступово [[Диференціація клітин|диференціюються]] у зрілі формені елементи крові. На перших етапах кровотворення розгалужується на дві лінії: мієлоїдну (дає початок [[еритроцит]]ам, [[мегакаріоцит]]ам, [[гранулоцит]]ам та [[моноцит]]ам) та лімфоїдну (дає початок [[В-лімфоцит]]ам, [[Т-лімфоцит]]ам та [[природні кілери|природним кілерам]] (NK-клітинам). В нормі в організмі людини утворюється приблизно 10<sup>11</sup>-10<sup>12</sup> нових формених елементів на добу, для підтримання їх постійного рівня. 
[[Файл:Hematopoiesis simple uk.svg|міні|праворуч|550пкс|Спрощена схема утворення всіх клітин крові із гемопоетичної стовбурової клітини]]
== Місця кровотворення ==
В організмі дорослої людини єдиним органом кровотворення є [[кістковий мозок]]. Проте, під час [[ембріогенез|ембріонального розвитку]] гемопоез починається задовго до появи в [[Ембріон|зародка кісток]]. Перші етапи кровотворення відбуваються у [[жовтковий мішок|жовтковому мішку]], такий гемопоез називають «примітивним», його основне завдання – утворення [[еритроцит]]ів, що сприятимуть кращому [[газообмін]]у у тканинах зародка, який швидко росте. Інші клітини крові ще не утворюються. Еритроцити, на цій стадії містять [[ембріональний гемоглобін]] (HbE). У жовтковому мішку кровотворення тісно пов'язане із утворенням клітин [[ендотелій|ендотелію судин]], вважається, що червоні кров’яні тільця та ендотеліоцити походять із спільного попередника — стовбурових клітин гемангіобластів. <ref name =Orkin>{{cite journal |author=Orkin SH, Zon LI |title=Hematopoiesis: An Evolving Paradigm for Stem Cell Biology |journal=Cell |volume=132 |pages=631-44 |year=2008 |pmid= 18295580 |doi= 10.1016/j.cell.2008.01.025 }}</ref>. Примітивний гемопоез у людини триває до кінця другого місяця ембріонального розвитку <ref name=haematology>{{cite book| title = Essential Haematology| edition = 5th| publisher = Wiley-Blackwell| year = 2006| url = http://eu.wiley.com/WileyCDA/WileyTitle/productCd-1405198907.html| isbn = 9781405136495| author = Hoffbrand V, Moss P, Pettit J| accessdate = 10 червня 2011| archiveurl = https://web.archive.org/web/20110903061347/http://eu.wiley.com/WileyCDA/WileyTitle/productCd-1405198907.html| archivedate = 3 вересня 2011| deadurl = yes}}</ref>.

У [[ссавці]]в наступним місцем кровотворення є ділянка, що оточує дорзальну [[аорта|аорту]], її називають AGM (від {{lang-en|aorta-gonad-mesonephros}}, аорта-гонади-мезонефрос), тут починається дефінітивний (остаточний) гемопоез. У людини гемопоез в ділянці дорзальної аорти триває від 27 до 40 дня ембіріогенезу <ref name = Tavian>{{cite journal |author=Tavian M, Biasch K, Sinka L, Vallet J, Péault B|title=Embryonic origin of human hematopoiesis|journal=Int J Dev Biol |volume=54 |pages=1061-5|year=2010 |pmid= 20711983|doi= 10.1387/ijdb.103097mt}}</ref>. Незабаром гемопоетичні стовбурові клітини мігрують у [[печінка|печінку]] та [[селезінка|селезінку]] зародка, які є основними місцями кровотворення від 6 тижня до 6-7 місяця ембіріонального розвитку, продукування клітин крові на низькому рівні тут продовжується до 2-ох тижнів після народження <ref name=haematology/>. [[Кістковий мозок]] стає основним місцем геомопоезу на 6-7 місяць розвитку зародка, а до кінця першого місяця [[постнатальний період|постнатального періоду]] залишається єдиним місцем, в якому утворюються нові формені елементи крові. 

У ранньому дитинстві весь кістковий мозок залучений у гемопоезі, проте згодом у довгих [[кістка]]х гемопоетичні клітини починаються замінюватись [[Жирова тканина|жировою тканиною]]. У дорослих людей червоний кістковий мозок, що забезпечує кровотворення зберігається в [[епіфіз]]ах довгих кісток та у плоских кістках, навіть тут він на 50% складається із жиру. Інколи у дорослих людей кровотворення може відновлюватись у печінці та селезінці, такий стан називається екстрамедулярним гемопоезом, і є [[патологія|патологічним]] <ref name = haematology/>.
[[Файл:Places of haematopoiesis.svg|міні|центр|600пкс|Гемопоез в ембріональний період: приблизні терміни кровотворення у різних частинах зародка: в жовтковому мішку, у ділянці дорзальної аорти (AGM), у печінці та [[Селезінка|селезінці]] і в кістковому мозку.]]
== Гемопоетичні стовбурові клітини ==
[[Файл:Rescue of irradiated mouse.svg|міні|праворуч|600пкс|Схема досліду, що доводить роль клітин [[кістковий мозок|кісткового мозку]] у кровотворенні: мишу опромінюють летальною дозою [[іонізуюча радіація|іоніозуючої радіації]], яка повністю руйнує систему кровотворення. Така миша гине через кілька днів, але якщо ввести їй клітини кісткового мозку від генетично сумісно донора, гемопоез повністю відновлюється і миша виживає. Схожим методом проводять лікування людей від [[лейкемія|лейкемії]]]]
Кровотворення розпочинається із [[гемопоетичні стовбурові клітини|гемопоетичних стовбурових клітин]] (ГСК) або гемоцитобластів. В організмі людини таких клітин дуже мало, зазвичай менше ніж одна ГСК на 5×10<sup>4</sup> клітин кісткового мозку <ref name=kuby>{{cite book | title = Kuby Immunology | edition = 6th | publisher = W. H. Freeman | year = 2006 | url = http://www.whfreeman.com/catalog/Product/kubyimmunology-sixthedition-kindt | isbn = 978-1429202114 | author = Kindt TJ, Osborne BA, Goldsby RA | accessdate = 10 червня 2011 | archiveurl = https://web.archive.org/web/20120308025052/http://www.whfreeman.com/catalog/Product/kubyimmunology-sixthedition-kindt | archivedate = 8 березня 2012 | deadurl = yes }}</ref> (за іншими джерелами – 1 ГСК на 2×10<sup>7</sup><ref name = haematology/>). [[Стовбурові клітини]] мають дві основні властивості: здатність [[Диференціація клітин|диференціюватись]] у інші типи клітин та спроможність підтримувати власну популяцію на сталому рівні.

Завдяки самовідновленню кількість гемопоетичних стовбурових клітин залишається приблизно сталою впродовж всього життя особини. Проте, коли організм потребує швидких темпів кровотворення, ГСК можуть демонструвати величезну [[Проліферація|проліферативну]] активність. Ця їхня властивість може бути продемонстрована у досліді із [[Миша|мишами]], яким повністю руйнують систему кровотворення, шляхом опромінення летальною дозою [[Іонізуюча радіація|радіації]] (950 [[рад]]). Опромінені миші помирають за 10 днів, якщо їм не пересадити нормальні клітини кісткового мозку від генетично сумісного [[Донор (медицина)|донора]]. Хоча нормальна миша має 3×10<sup>8</sup> клітин кісткового мозку, введення тільки 10<sup>4</sup>-10<sup>5</sup> донорських клітин (тобто 0,01-0,1% від нормальної кількості) є достатнім для повного відновлення системи кровотворення, що доводить величезну здатність стовбурових клітин до проліферації та диференціації <ref name=kuby/>. 

У схожому досліді була доведена мультипотентність ГСК: клітини донора перед введенням в організм опроміненої миші мітились спеціальними [[генетичний маркер|генетичними маркерами]]. Такі маркери можуть вводитись у клітини за допомогою [[Ретровіруси|ретровірусних]] [[Вектор (біологія)|векторів]] (як і всі ретровіруси вони можуть вбудовувати свій [[геном]] у геном клітини, але не здатні до утворення [[вірус]]ного потомства). Через деякий час після введення мічених клітин миші, її кров'яні тільця перевіряються на наявність відповідної генетичної мітки. Оскільки всі формені елементи крові у миші-реципієнта були міченими, це свідчить про, те що вони є нащадками мультипотентних стовбурових клітин, введених від донора <ref name=alberts>{{cite book | title = Molecular Biology of the Cell | edition = 5th | publisher = Garland Science | year = 2007 | url = http://www.garlandscience.com/textbooks/0815341059.asp | isbn = 978-0-8153-4105-5 | author = Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P | accessdate = 10 червня 2011 | archive-date = 22 липня 2011 | archive-url = https://web.archive.org/web/20110722000114/http://www.garlandscience.com/textbooks/0815341059.asp }}</ref>.
=== Маркери диференціації  гемопоетичних стовбурових клітин ===
[[Кластери диференціації|Маркери (або кластери) диференціації]] – це [[молекули]], які наявні тільки на поверхні одного або кількох видів клітин. Використання [[Флюоресценція|флюоресцентно]] мічених [[антитіло|антитіл]] до маркерів диференціації дозволяє отримувати майже чисті препарати одного типу клітин за допомогою методу [[проточна цитометрія|протокова цитометрії]], а саме флуоресцентно-активованого сортування клітин ({{lang-en|fluorescence-activated cell sorting (FACS)}}). 

Перші спроби виділити популяцію [[гемопоетичні стовбурові клітиин|гемопоетичних стовбурових клітин]] у 1988 році здійснив Вайсман ({{lang-en|I.L.Weissman}}) та колеги. Їхній підхід базувався на негативній селекції: оскільки маркери диференціації для ГСК були невідомі, але відомі для інших типів клітин, то із препаратів кісткового мозку за допомогою флуоресцентно-активованого сортування видалялись всі зрілі клітини крові. Після цього клітини, що залишились тестувались на здатність відновлювати кровотворення в опромінених мишей. Використання негативної селекції дозволило досягнути такого рівня концентрації ГСК, за якого всього тридцяти клітин із очищеного препарату було достатньо для відновлення гемопоезу <ref name = Weissman >{{cite journal |author= Spangrude GJ, Heimfeld S, Weissman IL |title= Purification and characterization of mouse hematopoietic stem cells |journal= Science |volume= 241 |pages= 58-62 |year=1988|pmid= 2898810|doi=10.1126/science.2898810 }}</ref>. Також було з’ясовано, що на поверхні гемоцитобластів мишей наявний поверхневий антиген Sca-1 (stem-cell antigen 1).

Пізніше був відкритий маркер диференціації [[CD34]], наявний на поверхні невеликої популяції (близько 1 %) людських клітин залучених до кровотворення, яка охоплює і [[стовбурові клітини]]. Відкриття цього маркера дозволило зробити процедуру виділення ГСК досить простою і досягати рівнів очищення, за яких навіть одна клітина із певною імовірністю може відновити всю систему кровотворення <ref name=kuby/>. 

Відомі кластери диференціації для гемопоетичних стовбурових клітин мишей та людей наведені у таблиці.
{| class="wikitable"
|colspan=2 style="background:#eee0e5"| Таблиця маркерів диференціації геомопоетичних ствобурових клітин <ref name =Stemcellinformation>[http://stemcells.nih.gov/info/scireport/chapter5.asp Stem cell information] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20110525183307/http://stemcells.nih.gov/info/scireport/chapter5.asp |date=25 травня 2011 }} від The National Institutes of Health resource for stem cell research</ref>
|-
| style="background:#ffe4c4"|'''Миша''' || style="background:#d1eeee"|'''Людина'''
 |- 
 | style="background:#fffff0"|CD34<sup>low/-</sup> ||style="background:#f0fff0"|CD34+ 
 |- 
 | style="background:#fffff0"|Sca1+ ||style="background:#f0fff0"|CD59+ <sup>1</sup>
 |- 
 | style="background:#fffff0"|Thy1<sup>+/low</sup> ||style="background:#f0fff0"|Thy1+ 
 |- 
 | style="background:#fffff0"|CD38+ ||style="background:#f0fff0"|CD38<sup>low/-</sup>
 |- 
 | style="background:#fffff0"|C-kit+ || style="background:#f0fff0"|C-kit<sup>-/low</sup>
 |- 
 | style="background:#fffff0"|lin- <sup>2</sup> ||style="background:#f0fff0"|lin- <sup>2</sup> 
 |-
 |colspan=2 style="background:#eee0e5"| <sup>1</sup> Була оцінена тільки одна родина CD59 маркерів

<sup>2</sup> На lin- клітинах відсутні від 13 до 14 макреів диференціювання зрілих клітин крові
|}

=== Моделі для вивчення гемопоетичних стовбурових клітин людини ===
Основною моделлю для виявлення та дослідження властивостей людських ГСК є миші із [[важкий комбінований імунодефіцит|важким комбінованим імунодефіцитом]] ({{lang-en|severe combined immunodeficiency, SCID}}). В них не працює специфічна [[імунна система]] (відсутні Т і В [[лімфоцити]]), що бере участь у [[відторгнення трансплантата|відторгненні]] чужорідних [[клітина|клітин]], [[Тканина (біологія)|тканин]] і [[орган]]ів. Через це людські тканини кісткового мозку, що містять ГСК, а також тканини [[тимус]]а добре приживаються у мишей із SCID. Після введення дослідним тваринам різних субпопуляцій людських CD34+ клітин із кісткового мозку, досліджується розвиток клітин крові людини. За відсутності людських [[Фактори росту|факторів росту]] розвивається тільки невелика кількість клітин-попередників [[гранулоцит]]ів та [[макрофаг]]ів. Проте, якщо в організм миші ввести разом із популяцією CD34+ [[еритропоетин]] та інші [[цитокіни]], спостерігається утворення клітин-попередників та зрілих клітин мієлоїдного, лімфоїдного та еритроїдного рядів<ref name=kuby/>.

== Комітовані клітини-попередники ==
[[Файл:Hematopoiesis (human) diagram uk.png|міні|праворуч|400пкс|Докладна схема, яка показує утворення зрілих клітин крові із гемопоетичної стовбурової клітини через низку попередників]]
На перших етапах кровотворення, мультипотентні [[стовбурові клітини]] можуть [[Диференціація клітин|диференціюватись]] по одному із двох шляхів, даючи початок або клітині-попереднику лімфоїдного ряду, або клітині-попереднику мієлоїдного ряду. На цей процес впливає мікрооточення, зокрема наявність та концентрація певних [[Фактори росту|факторів росту]]. Клітини-попередники лімфоїдного чи мієлоїдного ряду відрізняються від ГСК своєю нездатністю до самовідновлення, а також тим, що вони комітовані до певного клітинного ряду (тобто їхня доля вже визначена): 
* Комітована клітина-попередник лімфоїдного ряду дає початок Т і В [[лімфоцит]]ам, а також [[Природні кілери|NK-клітинам]] ({{lang-en|natural killer cell}}) та деяким [[дендритні клітини|дендритним клітинам]];
* Комітована клітина попередник мієлоїдного ряду дає початок іншим клітинам крові – [[еритроцит]]ам (червоним кров'яним тільцям), більшості [[лейкоцит]]ів ([[нейтрофіл]]ам, [[еозинофіл]]ам, [[базофіл]]ам, [[моноцит]]ам, [[мастоцит]]ам та дендритним клітинам) та [[мегакаріоцит]]ам (від яких відшнуровуються [[тромбоцити]])<ref name=kuby/>.

Комітування є поступовим процесом. До того, як клітина-попередник перестане [[Проліферація|проліферувати]] і стане зрілою, вона встигає багато разів [[мітоз|поділитись]] і дати початок великій кількості відповідних спеціалізованих клітин. Через це, внаслідок всього лише одного поділу ГСК, може утворитись кілька тисяч зрілих клітин різних типів. Саме тому ГСК становлять тільки дуже невеличку частину від загальної популяції клітин [[кістковий мозок|кісткового мозку]]. Із цієї ж причини можливо підтримувати високі темпи кровотворення навіть за умов дуже повільного поділу стовбурових клітин. А це важливо для того, щоби зменшити ризик виникнення [[мутація|мутацій]] у стовбурових клітинах, яке могло би мати наслідком постійне утворення колоній мутантних клітин в організмі. Повільний поділ ГСК також потрібний, щоб уникнути [[реплікативне старіння|реплікативного старіння]]. Гемоцитобласти, модифіковані таким чином, що вони діляться швидко (наприклад шляхом [[нокаут гену|нокауту гену]] ''Gfi 1'', який обмежує швидкість проліферації) не можуть забезпечувати кровотворення впродовж всієї тривалості життя організму<ref name=alberts/>.

== Роль клітин строми у кровотворенні ==
[[Файл:Stroma in haematopoiesis.svg|міні|праворуч|300пкс|Спрощена схема взаємодії між гемоцитобластом та стромальною клітиною (остеобластом). Взаємодія відбувається за участі рецепторної тирозинкінази Kit на поверхні гемоцитобласта та її ліганда на поверхні стромальної клітини. Якщо гемоцитобласт втрачає контакт зі стромою він, зазвичай, змушений диференціюватись або загинути шляхом апоптозу. Проте, невелика кількість функціональних кровотвірних стовбурових клітин може бути знайдена і у вільному стані в крові.]]
Крім кровотвірних клітин до [[кістковий мозок|кісткового мозку]] входять також і клітини строми ([[остеобласти]], [[адипоцит|жирові клітини]], [[ендотелій|ендотеліальні клітини]], [[фібробласти]] та [[макрофаги]]), що утворюють гемопоез-індукуюче мікрооточення, потрібне для росту та диференціації ГСК і клітин-попередників. Гемопоез-індукуюче оточення складається із власне клітинного матриксу та гемопоетичних [[фактори росту|ростових факторів]]. Більшість із цих факторів є розчинними агентами, що досягають своєї мішені шляхом [[дифузія|дифузії]], інші ж можуть бути мембранозв'язаними і для реалізації свого ефекту потребувати безпосереднього клітинного контакту <ref name=kuby/>.

Клітини строми, зокрема остеобласти, також потрібні для підтримання гемоцитобластами статусу недиференційованих [[стовбурові клітини|стовбурових клітин]]. Гемопоетичні стовбурові клітини можуть існувати у кістковому мозку тільки в окремих нішах, що створюються стромою. Основна властивість цієї ніші полягає у тому, що мікрооточення стимулює в ГСК сигнальний шлях Wnt (шлях, необхідний для підтримання стовбуровості). Також були виявлені інші сигнальні шляхи, задіяні в цьому процесі. Зокрема у мишей із специфічним синдромом, що включав [[анемія|анемію]] внаслідок нестачі [[еритроцит]]ів, [[стерильність (ботаніка)|стерильність]] через відсутність [[гамета|гамет]] та нестачу [[пігмент]]них клітин, спостерігались мутації у одному із двох генів: гені рецепторної тирозинкінази ''Kit'' або її ліганду. Було встановлено, що ліганд Kit експресується на поверхні стромальних клітин, і повинен бути мембранозв'язаним для того, щоб виконувати свою роль у підтриманні популяції стовбурових клітин. Інша назва цього білка - фактор стовбурових клітин ({{lang-en|Stem cell factor, SCF}}), він також може існувати і в розчинній формі, діючи не тільки не гемоцитобласти, а й на більш диференційовані клітини <ref name=SCF>{{cite journal |author=McNiece IK, Briddell RA |title=Stem cell factor |journal=Journal of Leukocyte Biology |volume=58|pages=14-22 |year=1995|pmid=7542304}}</ref>. [[Рецептор (біохімія)|Рецепторна]] [[тирозин-кіназа]] Kit присутня на поверхні стовбурових клітин (зокрема ГСК)<ref name=alberts/>.

== Роль цитокінів у кровотворенні ==
Всі етапи кровотворення (підтримання популяції [[стовбурові клітини|стовбурових клітин]], [[проліферація]], [[диференціація клітин|диференціація]], [[апоптоз]] клітин різних ліній) залежать від наявності у середовищі розчинних або мембранозв'язаних [[фактори росту|ростових факторів]]. Різні кровотвірні клітини чутливі до різних [[цитокіни|цитокінів]], власне, процес комітування великою мірою, і полягає у набутті чи втраті клітиною [[Рецептор (біохімія)|рецептора]] до певного цитокіну. Дія різних цитокінів часто перекривається, вони можуть бути [[Синергізм|синергістами]] або проявляти кумулятивний ефект на одну лінію кровотворення. З іншого боку, один і той же цитокін може впливати на кілька гілок гемопоезу. Кровотвірні фактори росту синтезуються як клітинами кісткового мозку, так і іншими тканинами організму (зрілими клітинами [[імунна система|імунної системи]], [[печінка|печінки]] і [[нирки|нирок]]). Вивчення впливу окремих ростових факторів на кровотворення можна проводити за допомогою культивування клітин кісткового мозку ''[[in vitro]]''.
=== Вивчення значення цитокінів у кровотворенні за допомогою культур клітин кісткового мозку ===
Кровотвірні клітини кісткового мозку можливо вирощувати у [[культура клітин|культурі]]. Для цього стромальні клітини культивуються у моношарі в [[Чашка Петрі|чашках Петрі]], пізніше на цей моношар висівають свіжовиділені гемопоетичні клітини. В таких умовах вони можуть рости, ділитись і утворювати великі колонії. Якщо здійснювати культивування у напіврідкому [[Агар-агар|агар]]і, то колонії будуть іммобілізовані, що дає змогу визначати типи клітин. 

Для того щоб з'ясувати роль певного цитокіну у процесі кровотворення, його додають до культур клітин кісткового мозку і аналізують, які типи клітин утворюватимуться. До цитокінів, виявлених таким методом, належить сім'я кислих [[глікопротеїн]]ів – [[клолонієстимулюючі фактори|колонієстимулюючих факторів]] (КСФ), названих так за їхню здатність індукувати формування окремих ліній кровотворних клітин<ref name=kuby/>. 
=== Цитокіни, що впливають на еритропоез ===
[[Файл:Hematopoietic growth factors uk.png|міні|праворуч|400пкс|Найважливіші цитокіни, що впливають на кровотворення у людини. Скорочення: ФСК - Фактор стовбурових клітин (Ліганд c-Kit);
ТПО - [[Тромбопоетин]];
Епо - [[Еритропоетин]];
ІЛ - [[Інтерлейкін]];
М-КСФ - Колонієстимулюючий фактор макрофагів;
Г-КСФ - Колонієстимулюючий фактор гранулоцитів;
ГМ-КСФ - Колонієстимулюючий фактор гранулоцитів/макрофагів;
SDF-1 - {{lang-en|Stromal cell-derived factor-1}};
Ліганд FLT-3 - Ліганд {{lang-en|FMS-like tyrosine kinase 3}};
ФНП-α - [[Фактор некрозу пухлин-α]];
ТФР-β - [[Трансформуючий фактор росту-β]].]]
Одним із перших виявлених гемопеотичних цитокінів був глікопротеїн [[еритропоетин]], що виробляється [[нирка]]ми у відповідь на нестачу [[кисень|кисню]] або малу кількість [[еритроцит]]ів в організмі. Оскільки рівень червоних кров'яних тілець зростає вже на 1-2 день після підвищення вмісту еритропоетину в [[кров]]і, цей цитокін повинен діяти на безпосередні попередники еритроцитів. Клітини чутливі до еритропоетину можна виявити, додавши його до культури кісткового мозку у напіврідкому агарі. Через кілька днів з'являються невеликі колонії (приблизно по 60 еритроцитів), кожна із яких утворена однією комітованою клітиною-попередником еритроїдного ряду. Для поділу і виживання цих клітин необхідний еритропоетин. На більш ранні попередники цього ряду еритропоетин не діє, зате вони чутливі до іншого цитокіну - [[інтерлейкін 3|інтерлейкіну 3]] (ІЛ-3). При додаванні цього фактора до культури кровотвірних клітин за 7-10 днів розвиваються колонії, що містять значно більшу кількість еритроцитів (приблизно 5000 у кожній колонії)<ref name=alberts/>.
=== Роль цитокінів у розвитку макрофагів та нейтрофілів ===
Два типи клітин, що здійснюють [[фагоцитоз]] — [[нейтрофіли]] та [[макрофаги]] — походять від спільного попередника (ГМ клітина-попередник). Було виявлено як мінімум сім різних колонієстимулюючих факторів, що викликають формування фагоцитів. Вважається, що діючи у різних комбінаціях, вони селективно регулюють продукування цих клітин ''[[in vivo]]''. Ці КСФ утворюються різними типами клітин, зокрема [[ендотелій|ендотеліальними]], [[фібробласт]]ами, макрофагами та [[лімфоцит]]ами, їхні концентрації у крові здебільшого сильно збільшуються у відповідь на [[бактерія|бактерійну]] [[інфекція|інфекцію]], внаслідок чого зростає і кількість фагоцитуючих клітин, що вивільняються у кровотік. 

Інтерлейкін-3 є одним із найменш специфічних факторів, що впливає як на ГМ клітини-попередники, так і на гемоцитобласти і більшість інших класів комітованих клітин. Багато інших факторів проявляють більш селективну дію на лінію фагоцитуючих клітин.
Всі ці КСФ, як і еритропоетин, є глікопротеїнами. Вони ефективні у низьких концентраціях (приблизно 10<sup>-12</sup>[[Молярна концентрація|М]]) і діють через приєднання до специфічних клітинних [[рецептор (біохімія)|рецепторів]]. Серед цих рецепторів є трансмембранні [[тирозинкіназа|тирозинкінази]], але більшість із них належать до великої родини [[цитокінові рецептори|цитокінових рецепторів]]. Члени цієї родини складаються із двох або більшої кількості [[Білкова субодиниця|субодиниць]], одна із яких, зазвичай, є спільною для кількох типів рецепторів (наприклад для рецептора до ІЛ-3 та ГМ КСФ). КСФ, здебільшого, впливають не тільки на клітини-попередники, змушуючи їх продукувати більшу кількість зрілих клітин, а й на самі диференційовані клітини, активуючи їхні функції (наприклад фагоцитоз та знищення клітини-мішені). Клонування генів цих цитокінів дозволяє отримувати велику кількість білків, що стимулюють гемопоез в експериментальних тварин. Зараз такі білки широко використовуються у медицині для активізації розвитку кровотвірних тканин та підсилення стійкості до інфекцій.
=== Характеристика основних цитокінів залучених у кровотворення ===
{| class="wikitable"
|colspan=4 style="background:#DA889A"| Основні [[цитокіни]] задіяні у кровотворенні <ref name=kuby/><ref name=alberts/>
|-
| style="background:#988EC8"|'''Фактор''' || style="background:#F8F492"|'''Основні функції'''||style="background:#71AAB0"|'''Клітини, які продукують'''|| style="background:#F5E392"|'''Родина [[рецептор (біохімія)|рецепторів]]'''
 |- 
 | style="background:#CDB5CD"|Ліганд Kit ([[Фактор стовбурових клітин]], {{lang-en|Stem cell factor}}) || style="background:#FFFAFA"|Підтримання популяції [[стовбурові клітини|стовбурових клітин]], виживання і проліферація клітин-попередників, диференціація [[мастоцит]]ів||style="background:#E0EEE0"|Конститутивно експресується клітинами строми кісткового мозку|| style="background:#FFFFF0"|Рецепторні [[тирозинкінази]]
 |- 
 | style="background:#CDB5CD"|[[Еритропоетин]]|| style="background:#FFFAFA"|Утворення [[еритроцит]]ів|| style="background:#E0EEE0" |Печінка, нирки|| style="background:#FFFFF0"|[[Цитокінові рецептори|Цитокінова родина]]
 |- 
 | style="background:#CDB5CD"|[[Тромбопоетин]]|| style="background:#FFFAFA"|Утворення [[тромбоцит]]ів||style="background:#E0EEE0"|[[Печінка]], нирки|| style="background:#FFFFF0"|Цитокінова родина <ref name=TPO-R>{{cite journal |author=Zhang Q, Pan RM, Ge YC, Xu P|title=Expression of the soluble extracellular domain of human thrombopoietin receptor using a maltose-binding protein-affinity fusion system|journal=Biol Pharm Bull.|volume=27 |pages=219-21|year=2004 |pmid= 14758037 }}</ref>
 |- 
 | style="background:#CDB5CD"|[[КСФ гранулоцитів/макрофагів]] (ГМ КСФ)|| style="background:#FFFAFA"|Утворення [[гранулоцит]]ів та [[макрофаг]]ів, активація і дозрівання [[дендритні клітини|дендритних клітин]]||style="background:#E0EEE0"|Макрофаги, [[мастоцити]], [[Т лімфоцити]]|| style="background:#FFFFF0"|Цитокінова родина
 |- 
 | style="background:#CDB5CD"|[[КСФ гранулоцитів]]|| style="background:#FFFAFA"|Утворення [[нейтрофіл]]ів та стимулювання їхньої дії||style="background:#E0EEE0"|[[Фібробласти]], макрофаги|| style="background:#FFFFF0"|Цитокінова родина
 |- 
 | style="background:#CDB5CD"|[[КСФ макрофагів]]|| style="background:#FFFAFA"|Утворення макрофагів та [[остеокласт]]ів, стимулювання їхньої дії||style="background:#E0EEE0"|Фібробласти, макрофаги, [[ендотелій|ендотеліальні клітини]]|| style="background:#FFFFF0"|Рецепторні тирозин кінази 
 |-
 | style="background:#CDB5CD"|[[Ліганд Flt-3]]|| style="background:#FFFAFA"|Розмноження ранніх клітин-попередників, утворення пре-В лімфоцитів||style="background:#E0EEE0"|Фібробласти, ендотеліальні клітини|| style="background:#FFFFF0"|Рецепторні тирозинкінази<ref name=FLT>{{cite journal |author=Gilliland DG, Griffin JD|title=The roles of FLT3 in hematopoiesis and leukemia|journal=Blood|volume=100 |pages=1532-42|year=2002|pmid= 12176867 }}</ref>
|-
| style="background:#CDB5CD"|[[Інтерлейкін 3 (ІЛ-3)]]|| style="background:#FFFAFA"|[[Проліферація]] ГСК та більшості клітин-попередників мієлоїдного ряду||style="background:#E0EEE0"|Т лімфоцити, ендотеліальні клітини, макрофаги|| style="background:#FFFFF0"|Цитокінова родина
|-
| style="background:#CDB5CD"|[[Інтерлейкін 5 (ІЛ-5)]]|| style="background:#FFFAFA"|Утворення [[еозинофіл]]ів||style="background:#E0EEE0"|Активовані [[Т-гелпери]]|| style="background:#FFFFF0"|Цитокінова родина
|-
| style="background:#CDB5CD"|[[Інтерлейкін 6 (ІЛ-6)]]|| style="background:#FFFAFA"|Стимулювання клітин-попередників, утворення тромбоцитів, продукція [[антитіла|антитіл]] В-лімфоцитами||style="background:#E0EEE0"|Активовані Т-лімфоцити, моноцити, фібробласти, ендотеліальні клітини|| style="background:#FFFFF0"|Цитокінова родина
|-
| style="background:#CDB5CD"|[[Інтерлейкін 7 (ІЛ-7)]]|| style="background:#FFFAFA"|Продукування та виживання Т-лімфоцитів||style="background:#E0EEE0"|Клітини строми кісткового мозку та [[тимус]]а|| style="background:#FFFFF0"|Цитокінова родина
|}

== Генетичний контроль кровотворення ==
Розвиток мультипотентних гемопоетичних стовбурових клітин по одному із шляхів [[диференціація клітин|диференціації]] потребує [[Експресія генів|експресії]] різних наборів [[ген]]ів у відповідний час і у правильному порядку. Регуляція експресії цих генів відбувається за участі [[Фактори транскрипції|транскрипційних факторів]], які беруть безпосередню роль у програмуванні ліній гемопоезу. Частина із факторів транскрипції потрібна для процесу комітування клітин, інша - для синтезу [[білок|білків]], специфічних для даної лінії. Більшість знань про роль окремих генів у кровотворенні отримані шляхом їх [[нокаут гену|нокауту]] (виключення).

Деякі із транскрипційних факторів активні у клітинах кількох ліній кровотворення, тоді експресія інших обмежена тільки однією. До поліфункціональних факторів належить [[GATA-2]] — член родини транскрипційних факторів, що розпізнають тетрануклеотидну послідовність GATA у [[Регуляторні послідовності|регуляторних ділянках]] генів-мішеней. Функціонування гену ''GATA-2'' є необхідним для розвитку лімфоїдної, еритроїдної та мієлоїдної ліній. Як і слід очікувати, тварини із нокаутом цього гену гинуть під час [[ембріогенез]]у. На відміну від GATA-2, транскрипційний фактор Ikaros потрібний тільки для розвитку клітин лімфоїдного ряду. Хоча нокаутні по гену ''Ikaros'' миші не можуть утворювати достатньої кількості [[B-лімфоцит|В]]-, [[T-лімфоцит|Т]]- та [[Природні кілери|NK-лімфоцитів]], продукування [[еритроцит]]ів, [[гранулоцит]]ів та інших клітин мієлоїдного ряду у них не порушене. Такі тварини переживають ембріональний розвиток, але гинуть у перші дні після народження через важкий [[імунодефіцит]]<ref name=kuby/>.

Багато із транскрипційних факторів, які беруть участь у визначенні подальшої долі клітини, безпосередньо взаємодіють між собою. При чому ключові фактори певної лінії одночасно активують гени, потрібні для розвитку клітини по цій лінії, і пригнічують фактори, що сприяють іншому вибору. Прикладом [[антагонізм|антагоністичної]] дії транскрипційних факторів може бути взаємодія GATA-1 і PU.1 у клітині-попереднику мієлоїдного ряду. Ці білки фізично взаємодіють між собою, інгібуючи один одного, якщо переважає кількість білка GATA-1, то клітина буде розвиватись в еритроцит або тромбоцит, а якщо переважить PU.1 із неї в подальшому утвориться гранулоцит або моноцит. Схожим чином відбуваються і наступні кроки диференціації<ref name=Orkin/>. 

Спільною ознакою багатьох транскрипційних факторів, задіяних у кровотворенні людини, є те, що [[соматичні мутації]] або [[Хромосомна транслокація|хромосомні транслокації]], які зачіпають їхні гени, здебільшого призводять до [[Злоякісна пухлина|злоякісного переродження]] клітин і розвитку різних форм [[Лейкоз|лейкемії]]<ref name=Orkin/>.

== Апоптоз і кровотворення ==
[[Апоптоз]] – це запрограмована клітинна [[смерть]], яка відбувається таким чином, щоб не завдати шкоди навколишнім [[тканина(біологія)|тканинам]], залишки клітини швидко поглинаються макрофагами. Апоптоз відіграє важливу роль у підтриманні постійної кількості кров'яних тілець, зокрема [[лейкоцит]]ів. Кожен лейкоцит має визначений термін життя, після закінчення якого в ньому вмикаються механізми запрограмованої смерті. У дорослої людини в крові циркулює близько 5×10<sup>10</sup> [[нейтрофіл]]ів, вони живуть всього кілька днів до того, як у них ініціюється апоптоз. Зрівноважені процеси загибелі і постійного утворення нових нейтрофілів підтримують їх постійний рівень у крові. Якщо апоптоз із якихось причин не може відбутись, це може призвести до виникнення [[Лейкоз|лейкемії]]. Запрограмована клітинна смерть також допомагає підтримувати потрібну кількість комітованих клітин-попередників. Якщо на них не діють [[фактори росту|ростові фактори]], клітини гинуть шляхом апоптозу.

У здійсненні апоптозу залучено велику кількість [[білок|білків]], частина яких відповідає за його стимуляцію, а інша частина — за пригнічення. До супресорів апоптозу, належать білки родини [[Bcl-2]] (bcl-2 і bcl-X<sub>L</sub>). Bcl-2 відіграє важливу роль у регулюванні тривалості життя клітин різних ліній кровотворення, включно із лімфоцитами. Доросла людина в середньому має 5[[Літр|л]] крові із приблизно 2000 лімфоцитами на 1[[мм]]<sup>3</sup> (загалом близько 10<sup>10</sup> лімфоцитів). Під час гострої фази [[інфекція|інфекції]] кількість лімфоцитів зростає від 4-ох до 15-ти разів. Оскільки [[імунна система]] не може підтримувати таку величезну кількість клітин впродовж тривалого часу, вона повинна позбутись їх частини після того як [[антиген]]на небезпека мине. Тому активовані лімфоцити мають нижчий рівень експресії Bcl-2, і, таким чином, є чутливішими до індукції апоптозу, ніж неактивовані лімфоцити і клітини імунної пам'яті. Проте, якщо лімфоцит продовжує стимулюватись антигеном, цей сигнал блокуватиме апоптоз. Після зниження рівня антигенів, знижується і рівень блокування апоптозу, і лімфоцити гинуть.

== Стохастичні процеси під час кровотворення ==
Дослідження ''[[in vitro]]'' показують, що у поведінці гемопоетичних стовбурових клітин велику роль відіграє випадок — відображення «шумів» у системі контролю [[експресія генів|експресії генів]]. Якщо дві сестринські клітини-попередники розділити одразу ж після [[мітоз]]у і культивувати у максимально ідентичних умовах (в тому числі й у присутності однакових концентрацій колонієстимулюючих чинників), вони дають початок колоніям, що відрізняються за типами і розміром клітин та їх співвідношеннями. Схожі результати спостерігаються і при культивуванні клітин, що були спеціально селекціоновані на максимальну схожість між собою. 

Таким чином, як програмування клітинних поділів, так і процес комітування до відповідної лінії диференціації певною мірою включає випадкові події на рівні окремих клітин, попри те, що регуляція функцій цілого організму контролюється більш точними методами. Колонієстимулюючі фактори діють на кровотвірні клітини не прямо «диктуючи» клітині, яким шляхом вона повинна розвиватись, а тільки змінюючи імовірність тої чи іншої поведінки<ref name=alberts/>.
== Гомеостаз кровотворення ==
[[Гомеостаз]] кровотворення – це процес підтримання сталого рівня формених елементів крові, під час якого кількість новоутворених клітин крові рівна кількості втрачених. Середня тривалість життя [[еритроцит]]а становить 120 днів, перед тим як він буде фагоцитований і перетравлений [[макрофаг]]ами у [[селезінка|селезінці]]. Тривалість життя різних [[лейкоцит]]ів коливається від кількох днів для [[нейтрофіл]]ів до 20-30 років для деяких [[Т-лімфоцит]]ів.

Кровотворення контролюється складними механізмами, що забезпечують постійну кількість кожного типу клітин крові. Водночас ці механізми достатньо гнучкі, що дозволяє збільшувати темпи гемопоезу у 10-20 разів у випадку крововтрати або [[інфекція|інфекції]]. До того-ж кожен тип інфекції по-різному впливає на кровотворення, наприклад деякі [[бактерії|бактерійні]] інфекції викликають селективне збільшення продукування нейтрофілів, тоді як у відповідь на [[Найпростіші|протозойне]] зараження зростає рівень еозинофілів. Через це [[Лейкоцитарна формула|лейкоцитарну формулу]] крові можна використовувати для [[діагностика|діагностики]] інфекційних та інших [[запалення|запальних]] захворювань. За певних умов може відбуватись також і селективне збільшення кількості еритроцитів, наприклад при акліматизації до життя на великих висотах. 

До механізмів регуляції гомеостазу кровотворення належать:
* Контроль рівню продукції [[цитокін]]ів клітинами строми [[кістковий мозок|кісткового мозку]];
* Утворення цитокінів іншими типами клітин, наприклад активованими Т-лімфоцитами та макрофагами;
* Регуляція [[експресія генів|експресії]] [[рецептор (біохімія)|рецепторів]] до гемопоетичних цитокінів у ГСК та комітованих клітинах-попередниках;
* Видалення деяких клітин за допомогою індукції [[апоптоз]]у.
Порушення одного або декількох із цих регуляторних механізмів може призвести до серйозних і навіть летальних порушень функціонування організму. Наприклад, патологічні зміни в експресії певних гемопоетичних цитокінів та їхніх рецепторів має наслідком нерегульовану проліферацію клітин і виникнення деяких типів [[лейкімія|лейкімії]].

== Див. також ==

* [[Кров]]
* [[Гомеостаз]]
* [[Кровообіг]]

== Список використаної літератури ==
{{reflist}}
== Посилання ==
*[http://www.pharmencyclopedia.com.ua/article/7804/organi-krovotvorennya-gemopoetichni-organi Органи кровотворення (гемопоетичні органи)] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20160509060950/http://www.pharmencyclopedia.com.ua/article/7804/organi-krovotvorennya-gemopoetichni-organi |date=9 травня 2016 }} //[[Фармацевтична енциклопедія]]
* [http://books.google.com/books?id=zolYg-SsVhQC&dq=hematopoiesis&hl=ru&ei=1Y3yTf2EJM3usgaalcG9Bg&sa=X&oi=book_result&ct=result&resnum=1&ved=0CC4Q6AEwAA Leonard I. Zon Hematopoiesis: a developmental approach Oxford University Press, 2001]
* [http://books.google.com/books?id=Fm-nN4ckiXQC&printsec=frontcover&dq=hematopoiesis&hl=ru&ei=1Y3yTf2EJM3usgaalcG9Bg&sa=X&oi=book_result&ct=result&resnum=2&ved=0CDIQ6AEwAQ#v=onepage&q&f=falseAmittha Wickrema,Barbara Kee Molecular basis of hematopoiesis, 1ed., Springer, 2008]

{{Кров}}

[[Категорія:Гістологія]]
[[Категорія:Фізіологія]]
[[Категорія:Кровотворення| ]]