Феназепа́м (действующее вещество — бромдигидрохлорфенилбензодиазепин) — лекарственное средство группы бензодиазепинов, обладающее транквилизирующим (анксиолитическим), противосудорожным, снотворным, миорелаксантным (мышцерасслабляющим) и седативным действием[1]. Белый или белый с кремоватым оттенком кристаллический порошок, практически нерастворим в воде, малорастворим в спирте, эфире, хлороформе, растворим в толуоле, бензоле, диоксане, диметилформамиде[2].
| Феназепам | |
|---|---|
| Phenazepamum | |
 | |
 | |
| Химическое соединение | |
| ИЮПАК | 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он |
| Брутто-формула | C15H10BrClN2O |
| Молярная масса | 349,609 г/моль |
| CAS | 51753-57-2 |
| PubChem | 40113 |
| Состав | |
| Классификация | |
| АТХ | N05BX |
| Фармакокинетика | |
| Метаболизм | печень |
| Период полувывед. | 18 часов |
| Экскреция | почки |
| Лекарственные формы | |
| раствор для внутривенного и внутримышечного введения, таблетки | |
| Другие названия | |
| «Феназепам», «Фенорелаксан», «Фезипам», «Элзепам», «Фензитат», «Фазепам-ЗН», «Транквезипам» | |
 Медиафайлы на Викискладе | |
История создания препарата
правитьФеназепам — первый созданный в СССР бензодиазепиновый транквилизатор.
В начале 1970-х годов группа учёных под руководством В. В. Закусова получила государственный заказ на создание транквилизатора. Молекула была синтезирована в Одесском физико-химическом институте АН УССР (С. А. Андронати и А. В. Богатским)[3]. С разработкой феназепама связаны имена многих других крупных учёных — С. Б. Середенина и Т. А. Ворониной (фармакологический скрининг, отбор и изучение), Г. Я. Авруцкого и Ю. А. Александровского (клиническая эффективность и безопасность).
За его получение (1974), внедрение (1978) и создание научной основы новой отрасли военной медицины (военная психофармакология) группе советских учёных — Г. Я. Авруцкому, Ю. А. Александровскому, С. А. Андронати, А. В. Богатскому, Ю. И. Вихляеву, Т. А. Ворониной, В. В. Закусову, А. Л. Зюбану, Б. В. Овчинникову, С. Б. Середенину, Л. И. Спиваку, Г. В. Чучкину — присуждена Государственная премия СССР (1980)[4][5].
Получение
правитьСхема синтеза по методу С. А. Андронати, А. В. Богатского и Вихляева Ю. И., разработанная в Физико-химическом институте АН УССР[3]:
.png)
Сначала получают 2-(о-хлорбензоиламино)-5-бром-2-хлорбензофенон ацилированием п-броманилина хлорангидридом о-хлорбензойной кислоты в присутствии катализатора — хлорида цинка. 2-(о-хлорбензоиламино)-5-бром-2-хлорбензофенон гидролизуют водной серной кислотой до получения 2-амино-5-бром-2-хлорбензофона. 2-амино-5-бром-2-хлорбензофон ацилируется гидрохлоридом хлорангидрида аминоуксусной кислоты в хлороформе. Затем образуется 2-(аминометилкаброниламино)-5-бром-2-хлорбензофенона гидрохлорид, который водным аммиаком переводится в основание, а затем термически циклизуется в бромдигидрохлорфенилбензодиазепин[2].
Гидрохлорид хлорангидрида аминоуксусной кислоты получают обработкой аминоуксусной кислоты хлоридом фосфора(V) в хлороформе.
Общая информация
правитьФеназепам является высокоактивным транквилизатором. По силе транквилизирующего и анксиолитического (противотревожного) действия превосходит другие бензодиазепиновые и абензодиазепиновые транквилизаторы[6]; оказывает также выраженное противосудорожное, миорелаксантное (мышечно-расслабляющее) и снотворное действие. Превосходит диазепам по противотревожному и снотворному действию[7]. По силе снотворного действия близок к нитразепаму[1]. При применении вместе со снотворными и опиоидными наркотическими средствами происходит взаимное усиление угнетающего влияния на ЦНС.
Фармакокинетика
правитьНа стадии доклинического исследования в экспериментах на животных Головенко Н. Я. и сотрудниками Одесского государственного университета имени И. И. Мечникова были детально изучены параметры ADME (всасывание, распределение, метаболизм и экскреция) активного фармацевтического ингредиента феназепама. Полученные результаты были включены в досье препарата, представленного в Регуляторный орган. Пиковая концентрация препарата в плазме крови достигается через 1-2 часа после перорального приёма. Период полувыведения составляет от 6 до 18 часов.
Показания
правитьФеназепам назначают:
- при различных невротических, неврозоподобных, психопатических и психопатоподобных состояниях, сопровождающихся тревогой, страхом, повышенной раздражительностью, эмоциональной лабильностью[1].
- при навязчивости, фобии, ипохондрических синдромах, включая ипохондрическо-сенестопатический (в том числе резистентных к действию других транквилизаторов); при фобиях и навязчивостях особенно эффективны в сочетании с перфеназином (этаперазином) и трифлуоперазином (трифтазином)[8],
- при психогенных психозах, панических реакциях и др., так как снимает состояние тревоги и страха[1],
- для купирования (снятия) алкогольной абстиненции[1] и алкогольного делирия (состояния, возникающего в результате внезапного прекращения приёма алкоголя, возникающего на II—III стадии алкоголизма)[9],
- как противосудорожное средство (в основном при локальных, малых, абортивных припадках)[8], также для лечения больных височной эпилепсией и миоклонической эпилепсией[10],
- как снотворное средство,
- для премедикации при подготовке к хирургическим операциям[11],
- для профилактики эмоционального напряжения и состояний страха[10],
- для лечения гиперкинезов и нервных тиков[10],
- при ригидности мышц[10],
- при вегетативных дисфункциях и вегетативной лабильности[10].
- уменьшает аффективную напряженность при бредовых расстройствах.
В комбинациях:
- при тяжёлом психомоторном возбуждении у маниакальных или психотических больных (в сочетании с нейролептиками и солями лития)[12]:724.
Механизм действия
правитьУвеличивает ингибирующее действие гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) на передачу нервных импульсов[13]. Стимулирует БД-рецепторы (в аллостерическом центре и др.)[13].
Тормозит полисинаптичесеские спинальные рефлексы, снижает возбудимость подкорковых структур головного мозга (таламуса, гипоталамуса и лимбической системы)[13].
Противотревожное действие обусловлено влиянием на миндалевидный комплекс лимбической системы[13]. Данное воздействие уменьшает тревогу, страх, беспокойство и эмоциональное напряжение.
Седативный эффект связан с влиянием на неспецифические ядра таламуса и ретикулярную формацию ствола головного мозга[13]. В частности, данный эффект также уменьшает симптоматику невротического происхождения, страх и тревогу[13].
Снотворное действие связано с угнетением клеток ретикулярной формации ствола головного мозга. Феназепам уменьшает воздействие вегетативных, эмоциональных, моторных (двигательных) раздражителей, которые могут нарушать механизм засыпания, и помогает быстрее заснуть.
Противосудорожное действие возникает благодаря усилению пресинаптического торможения. Возбуждённое состояние очага (возбуждённых нервной структуры или группы нейронов) не устраняет, но подавляется распространение судорожного импульса.
Центральное миорелаксирующее действие возникает из-за торможения как моносинаптических (в малой степени), так и полисинаптических спинальных афферентных тормозящих путей. Вероятно, также вызывается прямое торможение функции мышц и двигательных нервов.
Противопоказания
правитьГиперчувствительность (в том числе к другим бензодиазепинам), кома, шок, миастения, закрытоугольная глаукома (острый приступ или предрасположенность), острые отравления алкоголем (с ослаблением жизненно важных функций), наркотическими анальгетиками и снотворными лекарственными средствами, тяжёлая хроническая обструктивная болезнь лёгких (возможно усиление дыхательной недостаточности), острая дыхательная недостаточность, тяжёлая депрессия (могут проявляться суицидальные наклонности)[источник не указан 2562 дня]; беременность (особенно I триместр), период лактации, возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не определены).
C осторожностью. Печеночная и/или почечная недостаточность, церебральные и спинальные атаксии, лекарственная зависимость в анамнезе, склонность к злоупотреблению психоактивными веществами, гиперкинезы, органические заболевания головного мозга, психоз (возможны парадоксальные реакции), гипопротеинемия, ночное апноэ (установленное или предполагаемое), пожилой возраст.
Побочные действия
правитьВ разделе не хватает ссылок на источники (см. рекомендации по поиску). |
Со стороны центральной нервной системы и периферической нервной системы: в начале лечения (особенно у пожилых больных) — сонливость, чувство усталости, головокружение, снижение способности к концентрации внимания, атаксия, дезориентация, неустойчивость походки, замедление психических и двигательных реакций, спутанность сознания; редко — головная боль, эйфория, депрессия, тремор, снижение памяти, нарушения координации движений (особенно при высоких дозах), подавленность настроения, дистонические экстрапирамидные реакции (неконтролируемые движения, в том числе глаз), астения, миастения, дизартрия, эпилептические припадки (у больных эпилепсией); крайне редко — парадоксальные реакции (агрессивные вспышки, психомоторное возбуждение, страх, суицидальная наклонность, мышечный спазм, галлюцинации, возбуждение, раздражительность, тревожность, бессонница).
Со стороны органов кроветворения: лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз (озноб, гипертермия, боль в горле, чрезмерная утомляемость или слабость), анемия, тромбоцитопения.
Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту или слюнотечение, изжога, тошнота, рвота, снижение аппетита, запоры или диарея; нарушения функции печени, повышение активности «печёночных» трансаминаз и ЩФ, желтуха.
Со стороны мочеполовой системы: недержание мочи, задержка мочи, нарушение функции почек, снижение или повышение либидо, дисменорея, приапизм.
Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд.
Влияние на плод: тератогенность (особенно I триместр), угнетение ЦНС, нарушение дыхания и подавление сосательного рефлекса у новорожденных, матери которых применяли препарат.
Местные реакции: флебит или венозный тромбоз (краснота, припухлость или боль в месте введения).
Прочие: привыкание, лекарственная зависимость; снижение АД; редко — нарушение зрения (диплопия), снижение массы тела, тахикардия.
При резком снижении дозы или прекращении приема — синдром «отмены» (раздражительность, нервозность, нарушения сна, дисфория, спазм гладких мышц внутренних органов и скелетной мускулатуры, деперсонализация, усиление потоотделения, депрессия, тошнота, рвота, тремор, расстройства восприятия, в том числе гиперакузия, парестезии, светобоязнь; тахикардия, судороги, редко — острый психоз).
Коррекция побочных эффектов
правитьВ качестве корректора, который уменьшает или снимает побочные действия феназепама, эффективен мезокарб (сиднокарб), а также специфический антагонист бензодиазепиновых рецепторов флумазенил[1].
Передозировка
правитьСимптомы: выраженная сонливость, длительная спутанность сознания, снижение рефлексов, длительная дизартрия, нистагм, тремор, брадикардия, одышка или затрудненное дыхание, снижение АД, кома.
Лечение: промывание желудка, прием активированного угля. Симптоматическая терапия (поддержание дыхания и АД), введение флумазенила (в условиях стационара). Гемодиализ малоэффективен.
Применение, дозировки
правитьНазначают феназепам внутрь в виде таблеток. В амбулаторных условиях назначают взрослым по 0,00025—0,0005 г (0,25—0,5 мг) 2—3 раза в день[1]. В условиях стационара суточная доза может быть увеличена до 0,003—0,005 г (3—5 мг)[1]; при лечении эпилепсии суточная доза составляет от 0,002 до 0,01 г (2—10 мг)[1].
Для купирования алкогольной абстиненции назначают по 0,0025—0,005 г (2,5—5 мг) в день[1]. При расстройствах сна принимают по 0,00025—0,001 г (0,25—1 мг) за 20—30 мин до сна[1]. Иногда дозу увеличивают до 0,0025 г (2,5 мг)[1]. Максимальная суточная доза не должна превышать 0,01 г[1].
При лечении деперсонализации феназепам назначают в больших (4—8 мг) и очень больших (до 20 мг) суточных дозах, что объясняется тем, что больные деперсонализацией резистентны не только к терапевтическому действию бензодиазепинов, но и к их побочным эффектам[14]
Для лечения лёгкой тревоги при длительной терапии — 0,5—3 мг в сутки, при выраженной тревоге (максимальные дозы) — 3—10 мг[12]:726.
Отравления
правитьОтмечаются угнетение сердечной, дыхательной деятельности, а также угнетение сознания, неконтролируемые движения, выраженная спутанность сознания.
Взаимодействия
правитьУсиливает эффекты алкоголя, антипсихотических средств, антидепрессантов, анальгетиков, снотворных[1] и седативных препаратов[15]:619. Особенно опасно сочетание феназепама с алкоголем. Помимо того, что сочетание феназепама и ряда других транквилизаторов с алкоголем вызывает усиление седативного и снотворного эффектов, это сочетание может вызывать патологическое опьянение, угнетение дыхания, кому, остановку дыхания, смерть[16]. Не следует сочетать феназепам с барбитуратами и ингибиторами МАО. Совместное применение феназепама и ингибиторов МАО может привести к токсическому воздействию на ЦНС[15]:619.
Хранение
правитьФеназепам следует хранить в сухом, прохладном, защищённом от света месте.
Правовой статус
правитьВ России
править
В России феназепам не входит в «Перечень наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации» (в отличие от некоторых других бензодиазепинов, находящихся в Списке III: алпразолама, диазепама, клоназепама, лоразепама). Однако с 22.03.2021 бромдигидрохлорфенилбензодиазепин включён в «Раздел II номенклатуры сильнодействующих и ядовитых веществ, не являющихся прекурсорами наркотических средств и психотропных веществ», а также в «Список сильнодействующих веществ для целей статьи 234 и других статей Уголовного кодекса Российской Федерации». Крупный размер сильнодействующих веществ для целей статьи 234 УК РФ установлен в размере 300 грамм[17]. В связи с этим феназепам подлежит предметно-количественному учету. Это подразумевает отпуск препарата по рецепту, выписанному на рецептурном бланке формы 148-1/у-88 (рецепт действителен в течение 15 дней с момента выписки врачом)[18]. Также производители и аптеки обязаны вести журналы по отпуску вещества.
Нарколог и директор филиала Национального медицинского исследовательского центра психиатрии и наркологии имени Сербского Татьяна Клименко высказала мнение, что феназепам долгое время не состоял на предметно-количественном учёте, поскольку фирма-производитель «Валента Фарм» оказала влияние на органы власти и достигала таким образом повышения продаж препарата[19].
В других странах
правитьНа Украине в соответствии с постановлением Кабинета Министров Украины от 6 мая 2000 года № 770 феназепам относится к Списку II перечня наркотических средств, психотропных веществ и прекурсоров, оборот которых на территории Украины ограничен и в отношении которых допускаются исключения некоторых мер контроля[20].
В США феназепам не одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration), поэтому он запрещён к продаже в качестве лекарственного средства, но он также не включён в список контролируемых веществ[21].
В Германии феназепам находится в Списке III (нем. Anlage III), торговля и хранение этого препарата без рецепта считается незаконным[22]. Препарат может выписываться врачами, но требуется специальный рецептурный бланк.
Решения ООН и ВОЗ
править18 марта 2016 года внесён комиссией ООН по наркотическим средствам в список веществ, подлежащих особому контролю[23]. Комитет ВОЗ рекомендовал добавление феназепама в Список IV конвенции о психотропных веществах 1971 года[24] наряду с большинством остальных бензодиазепиновых транквилизаторов.
Ввоз на таможенную территорию
правитьФеназепам указан в приложении к Решению коллегии Евразийской экономической комиссии «О мерах нетарифного регулирования» в списке раздела «Наркотические средства, психотропные вещества и их прекурсоры» в перечне товаров, в отношении которых установлен разрешительный порядок ввоза на таможенную территорию Евразийского экономического союза и/или вывоза с таможенной территории Евразийского экономического союза[25]. Это означает, что препарат обязательно подлежит таможенному декларированию, недекларирование феназепама на таможне — административное правонарушение, предусмотренное статьёй 16.2 ч. 1 КоАП РФ.
Ссылки
править- Инструкция по медицинскому применению препарата Феназепам®. Государственный реестр лекарственных средств. Минздрав РФ (19 октября 2018). Дата обращения: 16 июня 2019. (недоступная ссылка)
- Фармакопейная статья ФС 42-0285-07. — Минздрав РФ, 2007.
- Феназепам® (Phenazepamum). [Инструкция по применению и формула]. Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента РЛС® (12 сентября 2018).
- Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин (Bromdihydrochlorphenylbenzodiazepine). [Описание действующего вещества]. Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента РЛС®.
Примечания
править- ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Машковский М. Д. Лекарственные средства. — 16-е изд. — М.: Новая волна, 2012. — С. 79—80. — 1216 с. — ISBN 978-5-7864-0218-7.
- ↑ 1 2 Яхонтов, Л. H. Синтетические лекарственные средства / Л. H. Яхонтов, P. Г. Глушков. — М. : Медицина, 1983. — С. 215—216. — 272 с. — 8300 экз. — ББК 52.81. — УДК 615.2/.3.012.1(G).
- ↑ 1 2 Богатский, А. В. Описание изобретения к авторскому свидетельству 484873 : Вещество, обладающее транквилизирующей, снотворной и противосудорожной активностью : [арх. 16 июня 2019] / А. В. Богатский, С. А. Андронати, Ю. И. Вихляев … [и др.]. — 1975. — 2 с. — 559 экз. — УДК 615.782 (088.8)(G).
- ↑ Ноябрь. Международный социально-экологический союз. — [список памятных дат]. Дата обращения: 16 июня 2019. Архивировано 4 марта 2016 года.[неавторитетный источник]
- ↑ Богатский Алексей Всеволодович. Биография.ру. Дата обращения: 16 июня 2019. Архивировано 8 августа 2019 года.[неавторитетный источник]
- ↑ Нуллер Ю. Л. Депрессия и деперсонализация.
- ↑ Харкевич Д. А. Фармакология. — 10 изд. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — С. 304. — 908 с. — ISBN 978-5-9704-0850-6.
- ↑ 1 2 Бажин А. А. Справочник по психофармакологии. — СПб.: СпецЛит, 2009. — С. 46. — 64 с. — ISBN 978-5-299-00399-4.
- ↑ О. Сыропятов, Н. Дзеружинская, О. Друзь и др. Неотложные состояния в наркологии. Учебное пособие. — Наук. Світ, 2017. — С. 178. — ISBN 978-5-457-49030-7.
- ↑ 1 2 3 4 5 Регистрационное удостоверение — Феназепам. Инструкция. Государственный реестр лекарственных средств. ПАО «Валента Фарм» (2017). Дата обращения: 21 ноября 2017. Архивировано 1 декабря 2017 года.
- ↑ Р. В. Бузунов. Бессонница в практике терапевта. Архивная копия от 15 июля 2015 на Wayback Machine
- ↑ 1 2 В. Г. Кукес. Клиническая фармакология. — 3-е изд., перераб. и доп. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. — 944 с. — ISBN 5-9704-0287-7.
- ↑ 1 2 3 4 5 6 Рациональная фармакотерапия в психиатрической практике: руководство для практикующих врачей / Под общ. ред. Ю. А. Александровского, Н. Г. Незнанова. — М.: Литтерра, 2014. — С. 206. — 1080 с. — (Рациональная фармакотерапия). — ISBN 978-5-4235-0134-1.
- ↑ Нуллер Ю. Л. Диагностика и терапия деперсонализационного расстройства.
- ↑ 1 2 Взаимодействие лекарств и эффективность фармакотерапии / Л. В. Деримедведь, И. М. Перцев, Е. В. Шуванова, И. А. Зупанец, В. Н. Хоменко; под ред. проф. И. М. Перцева. — Харьков: Издательство «Мегаполис», 2001. — 784 с. — 5000 экз. — ISBN 996-96421-0-X.
- ↑ Новейший справочник. Лекарственные средства. — ОЛМА Медиа Групп. — С. 60. — ISBN 978-5-224-05129-8.
- ↑ Постановление Правительства РФ от 18.09.2020 № 1495 . Таможенные документы. Альта-Софт. Дата обращения: 19 марта 2021.
- ↑ Приказ Министерства здравоохранения РФ от 11 июля 2017 г. № 403н “Об утверждении правил отпуска лекарственных препаратов для медицинского применения, в том числе иммунобиологических лекарственных препаратов, аптечными организациями, индивидуальными предпринимателями, имеющими лицензию на фармацевтическую деятельность”. www.garant.ru. Дата обращения: 19 марта 2021. Архивировано 14 апреля 2021 года.
- ↑ Прозак и лирика.Репортаж о лекарственной наркомании среди российской молодежи. Проект (6 декабря 2018). Дата обращения: 11 января 2019. Архивировано 11 января 2019 года.
- ↑ Про затвердження переліку наркотичних засобів, психотропних речовин і прекурсорів — Постанова від 6 травня 2000 р. № 770 Архивная копия от 30 октября 2017 на Wayback Machine (укр.)
- ↑ New York Nurse Sentenced for Selling Unapproved “Party Drug” Phenazepam on the Internet (англ.). U.S. Department of Justice (10 октября 2012). Дата обращения: 22 ноября 2017. Архивировано 26 января 2018 года.
- ↑ Gesetz über den Verkehr mit Betäubungsmitteln (Betäubungsmittelgesetz — BtMG) Anlage III (zu § 1 Abs. 1) (verkehrsfähige und verschreibungsfähige Betäubungsmittel) (нем.). Bundesministerium für Justiz und Verbraucherschutz. Дата обращения: 22 ноября 2017. Архивировано 10 ноября 2017 года.
- ↑ UNODC: Семь веществ внесены в списки контролируемых средств на 59-й сессии Комиссии по наркотическим средствам Архивная копия от 9 августа 2016 на Wayback Machine
- ↑ WHO Expert Committee on Drug Dependence 37th report Архивная копия от 9 августа 2016 на Wayback Machine // Всемирная организация здравоохранения
- ↑ Решение коллегии Евразийской экономической комиссии от 21.04.2015 № 30 «О мерах нетарифного регулирования» Архивная копия от 17 марта 2017 на Wayback Machine. Список I раздела 2.12 «Наркотические средства, психотропные вещества и их прекурсоры»