Dissertacao Ludmilagargano Pdfa

UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS
FACULDADE DE FARMÁCIA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICAMENTOS E ASSISTÊNCIA

FARMACÊUTICA
LUDMILA PERES GARGANO
ANÁLISE DE SOBREVIDA DE PACIENTES COM DOENÇA PULMONAR

OBSTRUTIVA CRÔNICA NO SUS, BRASIL: uma coorte de 2003 a 2015
Belo Horizonte
2020
LUDMILA PERES GARGANO
ANÁLISE DE SOBREVIDA DE PACIENTES COM DOENÇA PULMONAR

OBSTRUTIVA CRÔNICA NO SUS: uma coorte de 2003 a 2015
Dissertação apresentada ao Programa de

Pós-Graduação em Medicamentos e
Assistência Farmacêutica da Faculdade
de Farmácia da Universidade Federal de
Minas Gerais como requisito parcial à
obtenção do grau de Mestra em
Medicamentos e Assistência
Farmacêutica.
Orientador: Augusto Afonso Guerra

Júnior
Belo Horizonte
2020
UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS
Reitora
Profa. Sandra Regina Goulart Almeida
Vice-Reitor
Prof. Alessandro Fernandes Moreira
Pró-Reitor de Pós-Graduação
Prof. Fábio Alves da Silva Júnior
Pró-Reitor de Pesquisa
Prof. Mário Fernando Montenegro Campos
FACULDADE DE FARMÁCIA Diretora

Profa. Leiliane Coelho André
Vice-Diretora
Profa. Micheline Rosa Silveira
Chefe do Departamento de Farmácia Social

Djenane Ramalho de Oliveira
Sub-Chefe do Departamento de Farmácia Social:

Augusto Afonso Guerra Junior
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICAMENTOS E ASSISTÊNCIA

FARMACÊUTICA
Coordenadora
Profa. Juliana Alvares Teodoro
Sub-Coordenadora
Profa. Clarice Chemello
Colegiado do Programa
Profa. Djenane Ramalho de Oliveira e Profa. Wânia da Silva Carvalho
Profa. Cristina Mariano Ruas e Prof. Augusto Afonso G. Júnior
Profa. Micheline Rosa Silveira
Profa. Cristiane Aparecida M. de Pádua e Profa. Clarice Chemello
Discente Ludmila Peres Gargano e Natália Dias Brandão
AGRADECIMENTOS
Agradeço à Deus pelo dom da vida, pelas inúmeras oportunidades concedidas

e portas abertas, e pela força diária.
Agradeço à oportunidade de conduzir tão gratificante trabalho, pelo crescimento

proporcionado, e por todos aqueles que tornaram possível uma educação
pública de qualidade no Brasil, que, ainda que renegada e escassa, traz a
oportunidade do aprendizado e da descoberta a milhares de alunos.
Agradeço imensamente ao professor Augusto por despertar em mim a

curiosidade e a dúvida, constantemente, fundamentais ao pesquisador; pelas
horas dedicadas e pelos desafios.
Aos professores Juliana Álvares-Teodoro e Francisco Acúrcio pelas

contribuições ao projeto, e aos colegas do CCATES, que tanto me incentivaram,
ensinaram, e partilharam do meu caminhar.
Aos professores do PPGMAF, pelos quais guardo muito carinho e admiração.
Aos meus familiares e amigos, em especial aos meus pais, à Camila e ao Dinho,
que me oferecem suporte diário, em todas as minhas escolhas e aventuras. Meu
amor por vocês é incondicional.
“You can see a lot by just looking.”
Yogi Berra
APRESENTAÇÃO
O presente trabalho constitui Dissertação de Mestrado apresentada ao

Programa de Pós-Graduação em Medicamentos e Assistência Farmacêutica da
Universidade Federal de Minas Gerais, linha de pesquisa em Farmacoeconomia,
para obtenção do grau de Mestre em Medicamentos e Assistência Farmacêutica.
É apresentado no formato de Artigo Científico, conforme estabelecido no
Regulamento do Programa de Pós-Graduação em Medicamentos e Assistência
Farmacêutica, no seu Capítulo VI, Art. 59, Parágrafo 1º.
O presente estudo visa avaliar a sobrevida de pacientes com DPOC em uma

coorte nacional de 13 anos, no Brasil.
Este volume contém:
1. Considerações iniciais: apresenta a fundamentação teórica, a partir de revisão

da literatura e a justificativa da dissertação;
2. Apresentação dos objetivos da dissertação que foram respondidos no artigo

científico;
3. No artigo, intitulado “Survival analysis of COPD patients in a thirteen-year

nationwide cohort study of the Brazilian national health system” apresenta a
análise de sobrevida dos pacientes diagnosticados com DPOC, inseridos na
Base Nacional de dados centrada no paciente. Foram avaliados os fatores de
risco sociodemográficos, clínicos e relacionados à farmacoterapia, associados à
sobrevida do paciente com DPOC.
4. Considerações finais: compreendem os aspectos críticos e relevantes do

estudo, recomendações e aplicações para os serviços de saúde.
RESUMO DA DISSERTAÇÃO
Introdução: A Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) é uma condição de

alta prevalência e crescente incidência, com grandes impactos
socioeconômicos, principalmente em países de baixa e média renda. Entretanto,
a maioria dos dados epidemiológicos sobre esse a DPOC origina-se dos países
de alta renda. Dessa forma, avaliar a sobrevida e os fatores associados à falha
do tratamento em pacientes com DPOC é de extrema importância. Objetivo:
Descrever o perfil epidemiológico dos pacientes diagnosticados com DPOC,
determinar a sobrevida destes pacientes em função do tempo até́ a falha
terapêutica, e avaliar os fatores de risco associados à sobrevida, bem como
avaliar o desempenho dos medicamentos fornecidos pelo SUS. Métodos: Trata-
se de uma coorte de abrangência nacional de pacientes que receberam
medicamento para tratamento da DPOC no SUS, entre janeiro de 2003 a
dezembro de 2015. O método de Kaplan-Meier foi utilizado para estimar a
sobrevida até a falha terapêutica, e o modelo de riscos proporcionais de Cox foi
utilizado para avaliar os fatores de risco. Resultados: Foram incluídos 39.015
pacientes na coorte final, e as taxas de sobrevida dos pacientes em 1, 5 e 10
anos foram de 97,7%, 92,9% e 83,7% respectivamente. O medicamento mais
dispensado em primeira linha foi a associação em dose fixa (FDC) de
budesonida + formoterol (84%). As análises uni e multivariada indicaram piores
taxas de sobrevida para pacientes do sexo masculino, idosos e com IMC de
baixo peso ou obeso. Controlando por outras características, a utilização da FDC
na primeira dispensação – esquema terapêutico mais prevalente entre os
pacientes – esteve associada a uma pior taxa de sobrevida, quando comparado
aos esquemas em doses livres ou dose mista. Observou-se, ainda, que maior
proporção de tempo uso de salbutamol oferece proteção aos pacientes com
DPOC. Conclusão: Este estudo constitui uma grande coorte de pacientes com
DPOC, no Brasil, especialmente importante para entender a sobrevida e os
fatores associados ao uso de medicamentos. Os resultados aqui apresentados
contribuem para o conhecimento do perfil do paciente com DPOC, além de
fornecer novas evidências que subsidiam o debate sobre o cuidado e a
farmacoterapia desses pacientes no SUS. Identificamos que pacientes do sexo
masculino, com idade superior a 65 anos, com obesidade ou baixo peso
apresentam piores taxas de sobrevida. Este estudo apresenta evidências de
mundo real de melhores resultados para os pacientes que receberam esquemas
terapêuticos de doses livres ou esquemas de dose mista, especialmente devido
às preocupações com corticosteroides inalatórios em pacientes com DPOC.
Palavras-chave: Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica. Análise de Sobrevida.

Evidências de Mundo Real. Avaliação de Desempenho de Tecnologias em
Saúde.
ABSTRACT
Introduction: Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) has large

socioeconomical impacts in low- and middle-income countries, but most
epidemiological data regarding this health problem originate from high-income
countries. It is especially important to understand survival and factors associated
to treatment failure in COPD patients. Objective: To assess survival of COPD
patients in Brazil, to identify risk factors associated with survival, and to assess
effectiveness of treatment funded by Brazilian national health system (SUS).
Methods: This was a retrospective cohort study of patients dispensed COPD
treatment in SUS, from 2003 to 2015 using a National Database. The Kaplan-
Meier method was used to estimate survival of patients, and Cox's model of
proportional risks was used to assess risk factors. Results: 39,014 patients were
included in the cohort. The fixed-dose combination (FDC) of
budesonide/formoterol was the most frequent treatment (86% of cases), followed
by long-acting beta-2-agonists (LABA) medicines in monotherapy (10.8%).
Patient’s survival rates at 1, 5, and 10 years were 97.7%, 92.9%, and 83.7%,
respectively. The multivariate analysis showed that male patients, over 65 years
old, underweight or obese had an increased risk of treatment failure. The final
model also showed that the mixed-dose or free-dose regimens seem to be a
protective factor when compared to the FDC formoterol/budesonide.
Conclusion: This study constitutes a large cohort of patients with COPD,
especially important for understanding survival and factors associated with the
use of medications. The results here provide a contribution to the knowledge of
the profile of patients with COPD, in addition to providing new evidence to support
the debate on the care and pharmacotherapy of these patients in SUS. Male
patients, with age above the 65 years, with obesity or underweight showed worse
survival rates. Additionally, this study presents real-world evidence of better
results for patients who received free dose regimen or mixed dose regimen,
especially due to concerns about inhaled corticosteroids in patients with COPD.
Keywords: Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Survival Analysis. Real-

world evidence. Health Technology Performance Assessment.
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
Figura 1 - Obstrução do fluxo aéreo na DPOC. ............................................... 23

Figura 2 - Fisiopatologia das manifestações sistêmicas e locais da DPOC. .... 27
Figura 3 - Comorbidoma desenvolvido por Divo e colaboradores (2012). ....... 31
Figura 4 - Mecanismos e efeitos das exacerbações de DPOC. ....................... 32
Figura 5 - Prevalência de DPOC em países selecionados. ............................. 37
Figura 6 - Características clínicas e radiológicas dos fenótipos clássicos de
pacientes com DPOC. ..................................................................................... 40
Figura 7 - Ferramenta de Avaliação da Gravidade – ABCD - adaptada. ......... 42
Figura 8. Estrutura molecular dos principais corticosteróides inalatórios utilizados
para tratamento da asma e da DPOC. ............................................................ 47
Figura 9 - Estrutura molecular dos broncodilatadores beta-2-agonistas. ......... 48
Figura 10 - Estrutura molecular dos broncodilatadores antimuscarínicos. ....... 49
Gráfico 1 - Níveis de inflamação em pacientes fumantes e não fumantes, com

DPOC moderada, severa ou durante a exacerbação. ..................................... 24
Gráfico 2 - Porcentagem de fumantes e não-fumantes de acordo com a
classificação GOLD de gravidade de DPOC nas cidades participantes do estudo
PLATINO (São Paulo, Cidade do México, Montevidéu, Santiago, Caracas). .. 33
Gráfico 3 - Queda da prevalência de fumantes adultos no Brasil e as ações de
controle do tabagismo. .................................................................................... 34
Gráfico 4 - Proporção de pacientes com DPOC em uso de qualquer forma de
corticosteróides inalatórios e em combinação com broncodilatadores beta-2-
adrenérgicos de longa ação, nos EUA e Europa entre 2000 a 2007, e extrapolado
à 1990. ............................................................................................................ 46
ARTIGO
Figure 1. Cohort selection flowchart. ............................................................... 69

Figure 2. Kaplan-Meier curves for patient survival in the Final cohort. Longitudinal
survival by: A - skin color; B - patient's sex; C - Body Mass Index category; D -
age group. Survival rates were estimated by Kaplan-Meier methodology and
compared by log rank t .................................................................................... 74
Figure A 1. Kaplan-Meier survival rate of COPD patients from 2000 to 2015 in the
Final cohort. .................................................................................................... 89
Figure A 2. Kaplan-Meier curve for COPD patients survival in the Final cohort
comparing fixed, free, and mixed dose schedules. .......................................... 90
LISTA DE TABELAS E QUADROS
Quadro 1 - Características histopatológicas da DPOC. ................................... 22

Quadro 2. Principais comorbidades associadas à DPOC. ............................... 28
Tabela 1 - Prevalência mundial estimada das doenças respiratórias crônicas. 20

Tabela 2. Fatores de risco para DPOC nos diferentes estágios da vida. ......... 35
Tabela 3. Efeitos respiratórios e sistêmicos das terapias atuais para DPOC. . 44
Tabela 4 - Estados que fornecem o tiotrópio atualmente por meio das Secretarias
de Saúde e protocolos próprios. ..................................................................... 53
ARTIGO
Table 1. Baseline characteristics of patients included in the Cohort from 2000 to

2015. ............................................................................................................... 72
Table 2. Most frequent first-dispensed medicines by pharmacological class in
Final cohort. .................................................................................................... 73
Table 3. Annual survival rate of COPD patients in the Final cohort. ................ 74
Table 5. Univariate analysis of characteristics associated with treatment failure in
COPD ............................................................................................................. 75
Table 6. Estimated Hazard Ratio at a 95% Confidence Interval according to the
Cox Proportional analysis model for the Final cohort from 2000 to 2015 (n =
39,014)............................................................................................................ 77
Table A 1. Frequency and survival rate of patients hospitalized due to respiratory

and cardiovascular events, lung cancer and asthma diagnosis. ...................... 89
Table A 2. Survival rates of patients in the Final Cohort according to regime. . 90
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
ACOS Síndrome de Sobreposição de Asma-DPOC

AF Assistência Farmacêutica
AIH Autorizações de Internações Hospitalares
APAC Autorização de Procedimento Ambulatorial de Alta
Complexidade/Custo
AVC Acidente Vascular Coronariano
BODE Body mass index, airway Obstruction, Dyspnea, and Exercise
capacity
BOLD Burden Of Obstructive Lung Disease
CAT COPD Assessment Test
CEAF Componente Especializado da Assistência Farmacêutica
COTE Teste Específico de Comorbidade
DAC Doença Arterial Coronariana
DALY Disability Adjusted Life Years
DCNT Doenças Crônicas Não Transmissíveis
DM Diabetes Mellitus
DO/SIM Declaração de Óbito do Sistema de Informação sobre Mortalidade
DPOC Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica
DRC Doença Renal Crônica
DCR Doenças Crônicas Respiratórias
E-DPOC Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica Exacerbadora
EP Enfisema Pulmonar
FVC Capacidade Vital Forçada
GBD Global Burden of Disease
GOLD Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease
ICC Índice de Comorbidade de Charlson
ICS Corticosteróide inalatório
IMC Índice de Massa Corporal
LABA Beta-2-agonistas de longa duração
LAMA Antimuscarínicos de longa duração
mMRC Modified Medical Research Council
PBMR Países de Baixa e Média Renda
PCDT Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas
SABA Beta-2-agonistas de curta duração
SAMA Antimuscarínicos de curta duração
SIA-SUS Sistema de Informações Ambulatoriais
SIH-SUS Sistema de Informações Hospitalares
VEF1 Volume Expiratório Forçado no primeiro segundo
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO ......................................................................................... 18
2 REFERENCIAL TEÓRICO ....................................................................... 20
2.1 Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica ................................................ 20
2.1.1 Fisiopatologia ............................................................................. 21
2.1.2 Manifestações sistêmicas e Comorbidades ............................... 25
2.1.3 Exacerbação .............................................................................. 31
2.1.4 Etiologia e Fatores de Risco ...................................................... 32
2.1.5 Epidemiologia ............................................................................ 36
2.1.6 Sinais e sintomas ....................................................................... 39
2.1.7 Diagnóstico e classificação ........................................................ 41
2.2 Tratamento da dpoc ........................................................................... 43
2.2.1 Tratamento farmacológico ......................................................... 44
2.2.2 Inibidores da Fosfodiesterase 4 - IPDE4 .................................... 45
2.2.3 Glicocorticorteróides inalatórios ................................................. 45
2.2.4 Broncodilatadores beta-2-agonistas (SABA/LABA) .................... 47
2.2.5 Agentes antimuscarínicos (SAMA/LAMA) .................................. 49
3 A ASSISTÊNCIA FARMACÊUTICA DO SUS .......................................... 51
3.1 O Componente Especializado da Assistência Farmacêutica .............. 51
4 DATASUS e linkage ................................................................................. 54
5 ANÁLISES DE SOBREVIDA .................................................................... 56
6 Real-Word Evidence e AVALIAÇÃO DE DESEMPENHO DE
TECNOLOGIAS EM SAÚDE ........................................................................... 57
7 JUSTIFICATIVA ....................................................................................... 59
8 OBJETIVOS ............................................................................................. 60
8.1 Objetivo geral ..................................................................................... 60
8.2 Objetivos específicos ......................................................................... 60
9 MÉTODOS............................................................................................... 61
9.1 Desenho e período do estudo ............................................................ 61
9.2 População .......................................................................................... 61
9.3 Fonte de dados .................................................................................. 62
9.4 Aspectos éticos .................................................................................. 62
9.5 Variáveis do Estudo ........................................................................... 62
9.5.1 Variável Resposta ...................................................................... 62
9.5.2 Variáveis Explicativas ................................................................ 62
9.6 Análise estatística .............................................................................. 63
9.6.1 Análise descritiva ....................................................................... 63
9.6.2 Análise de sobrevida.................................................................. 64
10 ARTIGO: ANÁLISE DE SOBREVIDA DE PACIENTES COM DPOC EM
UMA COORTE DE TREZES ANOS NO SISTEMA ÚNICO DE SAÚDE NO
BRASIL ........................................................................................................... 65
10.1 Introduction ..................................................................................... 66
10.2 Material and methods ..................................................................... 68
10.2.1 Study design and population ......................................................... 68
10.2.2 Outcome measures ....................................................................... 70
The events of interest for survival analysis were defined as death. All patients
were followed from the index date until death or until December 2015 (right
censoring), and loss of follow-up was defined as informative censoring. .. 70
10.2.3 Variables and statistical analysis ................................................... 70
10.3 Results ............................................................................................ 71
10.0.1 Baseline characteristics ................................................................. 71
10.3.2 Therapeutic regimes...................................................................... 73
10.3.3 Survival analysis in the ‘Final Cohort’ ............................................ 73
10.3.4 Univariate analysis ........................................................................ 75
10.3.5 Multivariate analysis ...................................................................... 77
10.4 Discussion ...................................................................................... 78
10.5 Conclusion ...................................................................................... 82
10.6 References ..................................................................................... 83
11 CONSIDERAÇÕES FINAIS ..................................................................... 91
12 REFERÊNCIAS ....................................................................................... 94
ANEXO 1 – Aprovação pelo comitê de ética da ufmg ....................................102
ANEXO 2 – Ata de aprovação no exame de qualificação ...............................103
ANEXO 3 – Comprovante de submissão de artigo científico ..........................104
1 INTRODUÇÃO
O envelhecimento populacional e o aumento da expectativa de vida são

fenômenos previsíveis, já vivenciados em diversos países nas últimas décadas.
Nos países de baixa e média renda (PBMR), tal transição demográfica é,
principalmente, resultado de drásticas reduções na mortalidade de jovens e
crianças; enquanto nos países de alta renda, tais mudanças devem-se em
especial ao aumento da sobrevida entre os mais velhos (REIS; BARBOSA;
PIMENTEL, 2016; WHO, 2015). Ao contrário do que se observa historicamente,
estudos estimam que nos próximos 30 anos o percentual da população mundial
idosa ultrapassará o percentual de jovens de até 14 anos de idade (REIS;
BARBOSA; PIMENTEL, 2016). Entretanto, apesar do aumento da longevidade,
questiona-se ainda se tais anos acrescentados à expectativa de vida serão e
estão sendo vivenciados de forma saudável e produtiva (WHO, 2015).
Associado à transição demográfica, a transição epidemiológica também

remodela as relações de sobrevida e saúde no mundo. Definida por Omran
(1971) como a “era das doenças degenerativas e causadas pelos homens”, a
última das três fases descritas na Teoria da Transição Epidemiológica é
caracterizada pela redução das doenças infectocontagiosas e pelo aumento da
prevalência das condições crônicas não-transmissíveis. Esta fase já seria uma
realidade em diversos países – em especial aqueles de alta renda – a partir dos
anos 1960 (REIS; BARBOSA; PIMENTEL, 2016).
Devido ao avanço da medicina, do cuidado à saúde e às mudanças no estilo

de vida e condições ambientais, as Doenças Crônicas Não Transmissíveis
(DCNT) são, atualmente, a principal causa de morte e incapacidade na
população mundial (MUKA et al., 2015; PRINCE et al., 2015). Condições como
Doença Arterial Coronariana (DAC), Acidente Vascular Cerebral (AVC), Doença
Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC), câncer, Diabetes Mellitus tipo 2 (DM) e
Doença Renal Crônica (DRC) têm aumentado rapidamente, tanto em países de
alta como os de média renda, sendo responsáveis por uma grande parcela da
mortalidade e da carga dos sistemas de saúde. Em 2008, as DCNT foram
responsáveis por 63% das mortes no mundo – 63 milhões de pessoas. No Brasil,
em 2007, cerca de 72% de todas as mortes foram atribuídas às DCNT (MUKA
18
et al., 2015; PRINCE et al., 2015; SCHMIDT et al., 2011; WORLD HEALTH
ORGANIZATION, 2010).
Apesar de consideradas historicamente como problema dos “países ricos”,

80% das mortes por doenças cardiovasculares e diabetes e quase 90% das
mortes por DPOC no ano de 2008 ocorreram nos PBMR. Assim, as DCNT
tornam-se os fatores de maior impacto na qualidade de vida de uma população
em envelhecimento, já que essas doenças afetam amplamente os idosos
(ADELOYE et al., 2015; PRINCE et al., 2015; VOS et al., 2017; WORLD HEALTH
ORGANIZATION, 2010)
As Doenças Crônicas Respiratórias (DCR) são responsável por 6,3% do YLD

global, e contribuíram com quase 9% de todas as mortes por DCNT no ano de
2016, sendo a DPOC responsável pela maior parcela, somando cerca de 2,82
milhões de morte no mundo (LÕPEZ-CAMPOS; TAN; SORIANO, 2016; PRINCE
et al., 2015). Neste cenário, a Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC)
destaca-se como uma condição de alta prevalência e crescente incidência entre
pessoas acima de 40 anos: atinge cerca de 10% da população mundial nesta
faixa etária, podendo chegar até 33% da população do sexo feminino acima de
70 anos de idade (PRINCE et al., 2015). Estudos estimam que a DPOC possa
ser a quarta – ou a quinta, segundo alguns autores – principal causa de morte
no mundo até 2030, e a terceira causa de morte nos países de média renda
(ADELOYE et al., 2015; MATHERS; LONCAR, 2006).
Tendo em vista a prevalência e o impacto da DPOC e a escassez de estudos

sobre a sobrevida desta população, em especial no Brasil, torna-se oportuna a
realização de investigações que avaliem o perfil epidemiológico dos pacientes
com DPOC, e forneçam compreensão sobre as principais comorbidades, fatores
de risco e opções terapêuticas que influenciam em sua qualidade de vida e
sobrevida.
19
2 REFERENCIAL TEÓRICO
2.1 DOENÇA PULMONAR OBSTRUTIVA CRÔNICA
O sistema respiratório é um sistema complexo, capaz de exercer diferentes

funções, sendo a principal delas possibilitar as trocas gasosas e a respiração
celular no organismo. Devido à constante exposição aos diferentes gases,
partículas, antígenos e microorganismos presentes na atmosfera, os órgãos do
sistema respiratório, incluindo o pulmão, são vulneráveis às infecções e às
lesões provocadas pelo ambiente (ASSOCIAÇÃO LATINO-AMERICANA DE
TÓRAX, 2017; DITTRICH, 2014).
Asma, DPOC, infecções agudas do trato respiratório, tuberculose e câncer

de pulmão são as principais doenças que atingem o trato respiratório, e
classificam entre as causas mais comuns de morte em todo o mundo,
representando cerca de 10% dos anos de vida perdidos ajustados por
incapacidade (DALY) no mundo (ASSOCIAÇÃO LATINO-AMERICANA DE
TÓRAX, 2017). Em especial, as Doenças Respiratórias Crônicas (DRC) – como
asma, DPOC e rinite alérgica – representam alta prevalência e grande impacto
na qualidade de vida, principalmente entre crianças e idosos, gerando
incapacidade, sofrimento e expressivo impacto econômico (Tabela 1) (BRASIL,
2010).
Tabela 1 - Prevalência mundial estimada das doenças respiratórias crônicas.

DCR Ano Prevalência
Asma 2004 300 milhões
DPOC 2000 80 milhões
Rinite alérgica 2006 400 milhões
Outras DCR 2006 >50 milhões
Apneia obstrutiva do sono 2007 >100 milhões
DCR: Doenças Crônicas Respiratórias; DPOC: Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica
Fonte:(CAMARGOS et al., 2008)
A Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica é uma condição caracterizada

pela limitação progressiva do fluxo de ar nas vias aéreas, por sintomas
respiratórios persistentes e pela perda de função pulmonar, que estão
associados a uma resposta inflamatória crônica. A inflamação das vias aéreas e
dos pulmões acontece principalmente devido à exposição a gases nocivos e
20
partículas de poeira, cigarro ou poluentes, sendo também influenciada por
fatores intrínsecos ao hospedeiro (GOLD, 2020). A limitação do fluxo aéreo é
causada pela destruição do parênquima pulmonar, que causa enfisema1 e
estreitamento das vias aéreas. Tais modificações estruturais levam ao
aprisionamento gasoso2 e à limitação progressiva das vias aéreas (GOLD,
2020).
A DPOC é definida pela Global Initiative for Chronic Obstructive Lung

Disease (GOLD) como uma doença adquirida e evitável. Por ser causada
majoritariamente pelo uso do tabaco e ser percebida como uma doença
irreversível, paira um preconceito sobre a doença, já que ela passa a ser
considerada por parte da população e dos profissionais de saúde como um
sofrimento auto infligido pelo paciente (BARNES, 2007; GOLD, 2019).
O termo exacerbação no contexto da DPOC (E-DPOC) é definido como

uma piora significativa dos sintomas respiratórios que exige uma mudança na
medicação. Clinicamente, a E-DPOC é caracterizada pelo aumento da dispneia,
tosse, escarro, com ou sem sintomas de infecções respiratórias do trato superior.
A E-DPOC pode ser vista como um dos indicadores da evolução e gravidade da
doença (CELLI; WEDZICHA, 2019; GOLD, 2019).
2.1.1 FISIOPATOLOGIA
O termo DPOC caracteriza uma síndrome complexa, com diferentes

fenótipos sobrepostos e diversos mecanismos fisiopatológicos subjacentes. A
principal característica da doença – obstrução e limitação do fluxo de ar – é
consequência, principalmente, de mudanças estruturais no pulmão causadas
pela bronquiolite obstrutiva crônica e pelo enfisema pulmonar (Quadro 1)
(BARNES et al., 2015).
1
Caracterizado pela presença excessiva ou incomum de ar ou de qualquer gás nos interstícios
do tecido conjuntivo. Aumento permanente do espaço aéreo distal ao bronquíolo terminal,
acompanhado de destruição das paredes alveolares.
2
Retenção de excesso de gás (“ar”) em todo ou em parte do pulmão, especialmente durante a
expiração, tanto como resultado de obstrução parcial ou completa de vias aéreas, como também
resultante de anormalidades focais da complacência pulmonar.
21
Quadro 1 - Características histopatológicas da DPOC.
Enfisema Enfisema proximal acinar: destruição dos bronquíolos respiratórios
com preservação relativa dos alvéolos distais
Enfisema paracinar: destruíção dos bronquíolos respiratórios até
os alvéolos terminais
Alteração das vias aéreas Bronquiolite respiratória (do fumante)

Inflamação e fibrose dos bronquíolos terminais e respiratórios
Redução dos bronquíolos terminais
Metaplasia de células caliciformes
Metaplasia de células escamosas
Alteração da vasculatura Espessamento da camada íntima com proliferação da musculatura

lisa e deposição de elastina e colágeno
Hiperplasia do musculo liso da camada média
Fonte: (BERG; WRIGHT, 2016)
A doença cursa com hipersecreção mucosa, disfunção ciliar e tosse

produtiva que persiste por vários dias. Estes aspectos são resultado da lesão
pulmonar nos brônquios e bronquíolos, que se encontram inflamados (bronquite
crônica), e da fibrose e estreitamento das pequenas vias aéreas 3. A bronquite
crônica torna-se obstrutiva com a constante produção e acúmulo de muco e é
característica dos quadros de DPOC, diferindo da bronquite aguda, presente nos
casos de asma, principalmente pelo fato de ser irreversível e persistente
(BARNES et al., 2015)
Por outro lado, o enfisema pulmonar consiste na destruição do

parênquima deste órgão que, somado à inflamação das vias aéreas, leva à perda
de elasticidade dos bronquíolos terminais e alvéolos. Tais mudanças aumentam
a tendência de colapso destas estruturas durante a expiração, e levam à perda
da capacidade do pulmão em realizar trocas gasosas. Consequentemente, a
redução do recolhimento elástico pulmonar e o aumento da resistência das vias
aéreas levam a o aprisionamento de ar. Dessa forma, ocorre o que é chamado
de hiperinsuflação pulmonar e aumento do volume pulmonar residual, que
causam limitação do fluxo aéreo e dispneia4 (BARNES et al., 2015)
3
As pequenas vias aéreas englobam os bronquíolos terminais e os sacos alveolares.
4
A limitação ventilatória prejudica a movimentação do diafragma, o que leva o paciente a utilizar
a musculatura agonista para respirar e causa a sensação de dispneia, que é definida como
percepção do esforço para respirar.
22
Ao contrário do que acontece nos pulmões saudáveis, onde as pequenas
vias aéreas são mantidas infladas por anexos alveolares da parede ricos em
elastina, as pequenas vias aéreas no DPOC permanecem estreitadas devido à
hipertrofia e fibrosamento da parede periférica bronquiolar, ruptura de anexos
alveolares devido ao enfisema e oclusão terminal por muco e exsudato
inflamatório (BARNES et al., 2015)
A Figura 1 demonstra os principais aspectos fisiopatológicos relacionados

à limitação do fluxo aéreo nos pacientes com DPOC comparados a um pulmão
saudável.
Figura 1 - Obstrução do fluxo aéreo na DPOC.
Fonte:
(BARNES et al., 2015) *Os anexos alveolares foram definidos como paredes alveolares que se
estendem radialmente a partir da parede externa do bronquíolo não respiratório
A inflação crônica também é um fator importante no quadro clínico da

DPOC, e torna-se ainda mais marcante nas manifestações mais severas da
doença ou durante as exacerbações. A inalação de fumaças e partículas
irritantes ativa uma resposta imune inata mediada por receptores tipo Toll e, mais
tardiamente, uma resposta imune adaptativa, que eleva o números de linfócitos
T e B nos pulmões. A resposta imune inata é responsável pela infiltração de
23
neutrófilos e macrófagos nos pulmões e pela ativação das células epiteliais e
produção de muco. Ainda, a presença das células inflamatórias que liberam
proteases e fatores de crescimento contribuem para o enfisema, degradação da
elastina, remodelação e dano tecidual (BARNES et al., 2015; BARNES; CELLI,
2009; ZUO et al., 2019).
Estudos apontam que, mesmo em fumantes com capacidade pulmonar

preservada, os níveis de marcadores pró-inflamatórios encontram-se elevados,
demonstrando uma resposta natural do sistema imune à fumaça do cigarro.
Entretanto, mesmo após a cessação do tabagismo, o caráter inflamatório da
DPOC persiste, apontando a existência de mecanismos autônomos não
elucidados até o momento (Gráfico 1) (BARNES et al., 2015; BARNES; CELLI,
2009).
Gráfico 1 - Níveis de inflamação em pacientes fumantes e não fumantes, com DPOC moderada, severa
ou durante a exacerbação.
Fonte: (BARNES, 2014)
Adicionalmente aos mecanismos locais de limitação ao fluxo aéreo e do

caráter inflamatório da DPOC, o estresse oxidativo e o envelhecimento dos
tecidos também exercem papeis importantes na fisiopatologia da doença.
Estudos apontam que, com o envelhecimento natural, os pulmões já tendem a
apresentar características semelhantes aos sintomas observados na DPOC.
Ademais, ao longo dos anos, a resposta antioxidativa natural e a sinalização
intracelular vão se deteriorando, contribuindo para o processo inflamatório (ZUO
et al., 2019).
24
Tanto a exposição à fumaça do cigarro e poluentes quanto os próprios
mecanismos endógenos de ativação das células inflamatórias contribuem para
o aumento do estresse oxidativo. O aumento do número de neutrófilos,
macrófagos e linfócitos e os altos níveis de Espécies Reativas de Oxigênio
(ERO) contribuem para o desenvolvimento da doença por diversos mecanismos
como, por exemplo, pela expressão de citocinas pró-inflamatórias (como IL-1 e
TNF-α), tanto local quando sistemicamente. Este mecanismo está relacionado
também à atrofia muscular, contribuindo para o processo de
descondicionamento físico do indivíduo e piora da qualidade de vida (BARNES
et al., 2015; ZUO et al., 2019).
Outros estudos demonstraram também que a DPOC afeta negativamente

a capacidade de proliferação dos fibroblastos, está relacionada à disfunção
mitocondrial (que poderia estar aumentando o risco de carcinogênese nestes
pacientes) e ao encurtamento dos telômeros de leucócitos, já que a disfunção
destas estruturas com o envelhecimento também é agravada pela fumaça do
cigarro (ZUO et al., 2019).
2.1.2 MANIFESTAÇÕES SISTÊMICAS E COMORBIDADES
Apesar de considerada uma doença do sistema respiratório ou, mais

especificamente, uma doença que afeta os pulmões, a DPOC apresenta também
um caráter sistêmico de grande relevância e impacto na qualidade de vida dos
pacientes, dado que o caráter inflamatório e o estresse oxidativo não ficam
restritos às vias aéreas. Tanto a inflamação sistêmica quanto a manifestação de
comorbidades5 são comuns na doença, principalmente entre pacientes com as
formas mais graves, já que a presença de marcadores inflamatórios sistêmicos
está relacionada a um maior risco de desenvolvimento de doenças
cardiovasculares, diabetes, câncer de pulmão e pneumonia, e a um maior
declínio da função pulmonar (BARNES; CELLI, 2009). A figura 2 demonstra a
relação entre a exposição e as manifestações locais e sistêmicas da doença.
Não está esclarecida ainda a relação entre a DPOC e as manifestações
sistêmicas e comorbidades: se o caráter sistêmico da DPOC consiste num “spill-
5
Definido como outras condições crônicas.
25
over” da inflamação do parênquima pulmonar. Outra hipótese é de que a
manifestação pulmonar seria apenas um dos aspectos do comprometimento de
diversos órgãos, devido ao estado inflamatório sistêmico (BARNES; CELLI,
2009).
26
Figura 2 - Fisiopatologia das manifestações sistêmicas e locais da DPOC.
Fonte: Adaptado de (BARNES; CELLI, 2009; DOURADO et al., 2006)

Associados, todos estes fatores – a limitação progressiva do fluxo aéreo
e os demais mecanismos desencadeados, como a dispneia e o
descondicionamento físico – levam à uma espiral de declínio na qualidade de
vida, aumentando as chancas de exacerbação e hospitalização (BARNES et al.,
2015).
As principais comorbidades associadas à DPOC estão descritas no

Quadro 2.
Quadro 2. Principais comorbidades associadas à DPOC.
Sistema Descrição
Embolia pulmonar (EP) Estudos reportaram a prevalência de 25% de EP em pacientes com
DPOC, entretanto os dados disponíveis ainda são escassos e
controversos.
Devido à semelhança com os sintomas das exacerbações, acredita-
se que a EP possa estar subdiagnosticada nos pacientes.
Pneumonia Está mais associada à DPOC quando comparada a outras doenças

crônicas.
A pneumonia é considerada por alguns clínicos como parte do
espectro das exacerbações. Entretanto, durante exacerbações, o
diagnóstico de pneumonia está associado à presença de sintomas
mais graves e maior tempo de hospitalização.
Uso de corticorteróides para prevenir exacerbações pode aumentar
o risco de pneumonia.
Capacidade funcional e A capacidade funcional (ou de realizar trabalhos aeróbicos) está

disfunção muscular relacionada à competência do sistema respiratório e cardiovascular
em prover oxigênio aos músculos.
Acredita-se que a disfunção da musculatura esquelética seja
resultado da atrofia muscular associada à sarcopenia (perda de
fibras musculares, normalmente associado ao envelhecimento).
A função e a estrutura da musculatura esquelética encontram-se
alteradas na DPOC, sendo relacionadas tanto à própria função
respiratória já debilitada quanto à intolerância ao exercício e estado
de saúde. A perda de massa muscular e consequente perda de força
tornam-se fatores determinantes na capacidade funcional dos
pacientes.
Especula-se que a capacidade funcional reduzida esteja relacionada
também ao comprometimento da função cardíaca devido à
hiperinsuflação pulmonar e excesso de carga cardíaca.
Doenças metabólicas A desnutrição (IMC< 21kg/m2) e a perda de massa muscular são

 Caquexia importantes fatores preditivo de mortalidade independente da
 Desnutrição obstrução crônica. Estudos apontam que ela pode ser resultado dos
 Diabetes
28
Sistema Descrição
elevados níveis de TNF-alfa, do stress oxidativo e do aumento do
esforço ventilatório.
A prevalência de Diabetes Mellitus em pacientes com DPOC varia
de 1,6 a 16%. Apesar de estas doenças apresentarem o tabagismo
como fator de risco em comum, as razões para esta associação
ainda são desconhecidas. Entretanto, a ausência do risco
aumentado de diabetes entre pacientes com asma, sugere alguma
associação com os mecanismos inflamatórios da DPOC.
Doenças Cardiovasculares A relação entre as DC e as doenças respiratórias abrangem em

(DC) primeiro lugar o compartilhamento dos fatores de risco (como
 Doença Arterial tabagismo e sedentarismo) e, em segundo, a fisiopatologia das
Coronariana (DAC) doenças pulmonares que resultam em disfunção cardíaca.
 Aterosclerose As DC representam a principal causa de morte entre pacientes com
 Insuficiência DPOC, sendo a ICC presente em cerca de 20% destes pacientes.
Cardíaca
Congestiva (ICC) A inflamação sistêmica do quadro de DPOC pode predispor à
 Hipertensão formação de placas ateroscleróticas, aumentando a prevalência de
Pulmonar infarto do miocárdio nestes pacientes.
Osteoporose Pacientes com DPOC apresentam diversos fatores de risco para o

desenvolvimento de osteoporose, a saber: idade avançada,
mobilidade reduzida, tabagismo, desnutrição, baixo IMC e uso
prolongado de altas doses de corticosteroides inalatórios e
esteroides orais.
Especula-se que, devido à inflamação sistêmica, a própria DPOC
represente um fator de risco para osteoporose.
Anemia normocítica Assim como outras doenças inflamatórias crônicas, a DPOC pode
causar supressão hematopoiética. Estudos demonstraram que a
prevalência de anemia em pacientes com DPOC varia de 21 a 23%.
Os níveis de hemoglobina estão fortemente associados ao aumento
da dispneia e diminuição da capacidade funcional.
Especula-se que a anemia esteja mais relacionada com os
componentes inflamatórios que afetam a vida útil dos eritrócitos e a
eritropoiese, do que com a caquexia e desnutrição.
Depressão e ansiedade A depressão parece estar diretamente relacionada à gravidade da

doença apresentando impacto na qualidade de vida, no tempo gasto
nas atividades fora de casa e com o isolamento social.
Câncer de pulmão Pacientes com DPOC apresentam 3 a 4 vezes mais chances de

desenvolver câncer do que tabagistas com a função pulmonar
preservada, sendo esta uma importante causa de morte em DPOC.
Fonte: (BARNES, 2010; BARNES; CELLI, 2009; CHATILA et al., 2015)
A presença de diversas comorbidades está, normalmente, associada aos

piores prognósticos da doença. Quatro principais fatores preditores de risco de
29
morte na DPOC foram identificados por Celli e colaboradores (2004) e compõem
o índice multidimensional BODE (Body mass index, airway Obstruction,
Dyspnea, and Exercise capacity) sendo eles: o índice de massa corporal (IMC),
o grau de obstrução ao fluxo aéreo, a dispnéia funcional e a capacidade de
realização de exercícios (CELLI et al., 2004; DIVO et al., 2012). O índice foi
validado e tem oferecido informações úteis no prognóstico de pacientes. Além
disso, há evidências apontando que, além do risco de morte, os altos escores do
índice BODE se relacionam à qualidade de vida relacionada à saúde
(HOLANDA; ARAUJO, 2010).
Adicionalmente, Divo e colaboradores (2012) construíram um índice de

comorbidades em DPOC – o Teste Específico de Comorbidade COTE – baseado
nas condições associadas que aumentam o hazard ratio de morte em uma
analise multivariada. O índice COTE foi elaborado e validado como preditor da
mortalidade associado à DPOC. Os pesquisadores cunharam o termo
“comorbidoma” para representar graficamente as comorbidades com prevalência
superior a 10% e que estejam associadas à mortalidade (hazard ratio > 1; IC95%
> 1; p ≤ 0,05). A figura 3 representa o comorbidoma elaborado pelos
pesquisadores, com as 12 condições com relações estatisticamente significantes
com a mortalidade dentro do centro pontilhado. A área dos círculos se relaciona
com a prevalência da comorbidade na população do estudo, e a sua proximidade
do centro expressa a força da associação (DIVO et al., 2012).
30
Figura 3 - Comorbidoma desenvolvido por Divo e colaboradores (2012).
2.1.3 EXACERBAÇÃO
Como dito anteriormente, a exacerbação da DPOC (E-DPOC) consiste

em uma piora sustentada dos sintomas, relacionada, normalmente, ao aumento
da inflamação local e sistêmica. Pacientes acometidos por frequentes
exacerbações apresentam piores prognósticos, maiores taxas de hospitalização,
pior estado de saúde e rápida progressão da doença (BARNES, 2014).
Com a evolução da doença e o aumento da tosse e da expectoração, a

falta de ar torna-se um fator limitante, e a produção de muco e destruição de
tecidos pulmonares favorecem o desenvolvimento de infecções no trato
respiratório (Figura 4). Assim, grande parte das E-DPOC é precipitada por
infecções virais, e estão mais associadas à hospitalização. Cerca de 40% das E-
DPOC se relacionam a infecções virais do trato respiratório, embora outros
agentes não relacionados a infecções também possam se fatores
desencadeadores. Já as infecções bacterianas são consideradas como
31
invasores secundários à exacerbação, e não como fatores causais (BARNES,
2014; FERNANDES et al., 2017).
Além das infecções, um histórico de frequentes exacerbações, a idade

avançada, o grau de comprometimento pulmonar, a presença de tosse com
expectoração e refluxo gastroesofágico são potenciais fatores de risco para E-
DPOC (FERNANDES et al., 2017)
Figura 4 - Mecanismos e efeitos das exacerbações de DPOC.
Fonte: (BARNES et al., 2015)
2.1.4 ETIOLOGIA E FATORES DE RISCO
O tabagismo é o mais estudado e mais importante fator de risco para

DPOC, devido aos mecanismos inflamatórios causados pela fumaça do cigarro,
como descrito anteriormente. Segundo dados da Coordenação Nacional de
Controle do Tabagismo e Prevenção Primária do Câncer do Instituto Nacional do
Câncer – INCA, o tabagismo é responsável por cerca de 85 a 90% das mortes
32
por DPOC (RABAHI, 2013). Entretanto, dados epidemiológicos demonstram que
o tabagismo não é a única causa da doença. Estudos que avaliaram a proporção
de não-fumantes e fumantes entre pessoas diagnosticadas com DPOC,
relataram cerca de 25-45% dos pacientes diagnosticados nunca fumaram
(SALVI; BARNES, 2009).
Por outro lado, quando comparados aos tabagistas, os pacientes não-

fumantes com limitação do fluxo aéreo apresentam sintomas menos frequentes
e mais brandos (GOLD, 2020; LAMPRECHT et al., 2011; PEREZ-PADILLA et
al., 2012). O gráfico 2 mostra a proporção de pacientes não-fumantes (em preto)
com relação aos fumantes (cinza), estratificado pela gravidade da doença
segundo a classificação GOLD. É possível perceber um aumento da proporção
de tabagista nos grupos de maior gravidade, apesar da expressiva parcela de
pacientes não-fumantes diagnosticados com DPOC (PEREZ-PADILLA et al.,
2012).
Gráfico 2 - Porcentagem de fumantes e não-fumantes de acordo com a classificação GOLD de

gravidade de DPOC nas cidades participantes do estudo PLATINO (São Paulo, Cidade do México,
Montevidéu, Santiago, Caracas).
DPOC: Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica; GOLD 1: pacientes com VEF1 ≥ 80% do
valor esperado; GOLD 2: pacientes com VEF1 50-79% do esperado; GOLD 3: pacientes com
VEF1 30-49% do esperado; GOLD 4: pacientes com VEF1 < 30% do esperado.
No Brasil, a prevalência do tabagismo mostra-se bem inferior às taxas

observadas nos países europeus e norte-americanos, e vêm apresentando
33
quedas expressivas nas últimas décadas. Segundo dados do Instituto Nacional
de Câncer (INCA), em 1989, o percentual de tabagistas na população brasileira
acima de 18 anos era de 34,8%, tendo reduzido para 14,7% no ano de 2013
(Gráfico 3). Essa redução deve-se principalmente às ações e políticas públicas
voltadas para o controle do tabagismo, como a criação de ambientes livres de
fumaça de cigarro, o que tem demonstrado também repercussões benéficas
sobre as taxas de hospitalizações por doenças coronarianas (CAMARGOS et
al., 2008; INCA, 2019; WORLD HEALTH ORGANIZATION, 2010).
Gráfico 3 - Queda da prevalência de fumantes adultos no Brasil e as ações de controle do tabagismo.
Fonte: (INCA, 2019; LEVY; DE ALMEIDA; SZKLO, 2012)
Neste sentido, a avaliação e a investigação de outros fatores de risco

como exposição à poluição têm se mostrado relevante. Segundo Soriano e
colaboradores (2017) a poluição doméstica, a exposição ocupacional, o ozônio
e o fumo passivo, juntos, explicam 73,3% dos DALYs devido a DPOC (SORIANO
et al., 2017).
Apesar de sua manifestação tardia – por volta dos 40-50 anos de idade –
os fatores de risco para DPOC podem ser identificados desde os primeiros anos
de vida. Svanes e colaboradores demonstraram que ter tido infecções
34
respiratórias durante a infância, tabagismo materno ou histórico de asma
(incluindo histórico familiar) contribuem para o desenvolvimento da doença na
vida adulta da mesma forma que o cigarro (Tabela 2) (POSTMA; BUSH; VAN
DEN BERGE, 2015).
Tabela 2. Fatores de risco para DPOC nos diferentes estágios da vida.
Hospedeiro Fatores perinatais

Genético (deficiência de alfa-1-antitripsina) Tabagismo materno
Hiperresponsividade brônquica Exposição materna à poluição
Função pulmonar deficiente Uso inadequado de antibióticos
Atopia Irritantes químicos
Histórico familiar de DPOC Tipo de parte
Histórico familiar de asma/atopia Parto prematuro
Exposições na infância Exposições na vida adulta

Infecções respiratórias graves na infância Exposição ocupacional
Obesidade/desnutrição Exposição à queima de biomassa
Asma Tabagismo
Tabagismo passivo Poluição ambiental outdoor/indoor
Poluição ambiental outdoor/indoor
Crescimento pulmonar reduzido
A queima de biomassa (proveniente de aquecedores ou fogão a lenha)

também representa importante fator de risco para DPOC. Cerca de 3 bilhões de
pessoas no mundo estão expostas à fumaça de biomassa, enquanto o número
de fumantes não ultrapassa 1,1 bilhão. Nos países em desenvolvimento,
principalmente nas áreas rurais, a poluição intradomiciliar pelo uso do fogão a
lenha sem estrutura adequada para exaustão dos produtos da queima,
representam grande fator de risco entre mulheres e crianças. No Brasil, estima-
se que cerca 40,9% moradores rurais e 2,6% de zonas urbanas utilizam fogão à
lenha (MOREIRA et al., 2013; RABAHI, 2013; SALVI; BARNES, 2009). Estudos
demonstram que, nos locais onde há cultivo e queima de cana-de-açúcar, o
período referente à colheita e à queima afeta grandemente a saúde respiratória
dos habitantes, e está diretamente relacionado ao aumento do número de
hospitalizações por causas respiratórias (CAMARGOS et al., 2008; RAMOS et
al., 2019). Moreira e colaboradores concluíram, em um estudo descritivo, que as
35
alterações de função pulmonar em pacientes com exposição à fumaça de lenha
foram inferiores às alterações observadas naqueles em que a exposição era
proveniente do uso do cigarro (MOREIRA et al., 2008). Entretanto, não foram
encontrados estudos que comparassem o impacto dos poluentes em áreas
urbanas – proveniente principalmente da queima de combustíveis fósseis – com
as exposições de áreas rurais.
Evidências científicas apontam que a exposição ocupacional à gases

tóxicos, poeira de grãos nas fazendas e poeiras e fumaças industriais também
estão fortemente relacionadas ao desenvolvimento da DPOC (SALVI; BARNES,
2009) No estudo PLATINO, os pacientes não-fumantes que receberam
diagnóstico por DPOC apresentaram maiores chances de ter diagnóstico médico
de asma, infecção prévia por tuberculose e episódios prévios de dispneia severa
no último ano. No entanto, não foram encontradas diferenças significativas na
exposição à fumaça de biomassa e na exposição ocupacional (PEREZ-PADILLA
et al., 2012).
O fato de apenas parte dos pacientes expostos aos fatores de risco

desenvolverem a doença, tem chamado a atenção para investigação de fatores
de gênero, etnia e genéticos. Dados internacionais relatam uma inversão na
proporção entre homens e mulheres, aumentando a prevalência da DPOC entre
elas nos últimos anos. Além da história familiar ter demonstrado ser fator de risco
para desenvolvimento da doença, outros fatores genéticos se destacam, dentre
eles a deficiência da enzima alfa-1-antitripsina (RABAHI, 2013) A alfa-1-
antitripsina é uma antiprotease, produzida pelo fígado, e atua principalmente
impedindo dano tecidual. O acúmulo desta nos hepatócitos e a consequente
redução dos níveis séricos, determinam, entre outras condições, uma
manifestação pulmonar de enfisema de aparecimento precoce, cuja
apresentação clínica se assemelha à DPOC (CAMELIER et al., 2008).
2.1.5 EPIDEMIOLOGIA
Estudos estimam a prevalência mundial da DPOC de 10,1% no mundo,

entretanto, os dados epidemiológicos da DPOC são altamente divergentes.
Especula-se que essa diferença se dá, principalmente, pelo método utilizado
para diagnóstico e classificação e pelas características dos grupos avaliados.
36
Estas diferenças inviabilizam as comparações entre os países (CELLI;
WEDZICHA, 2019; ROSENBERG; KALHAN; MANNINO, 2015; RYCROFT et al.,
2012).
Como estratégia para uniformizar a forma de estimar a DPOC e seu

impacto nos países, a iniciativa Burden Of Obstructive Lung Disease (BOLD) em
conjunto com o Latin American Project for the Investigation of Obstructive Lung
Disease (PLATINO) desenvolveu um método padronizado para medir a
prevalência da DPOC e investigar os fatores de risco associados. Entretanto,
este estudo também apresentou uma ampla variação nos resultados,
encontrando uma prevalência de 5,1% em mulheres chinesas, até 22,2% em
homens sul-africanos. Dados do Global Burden of Disease (GBD) mostram que
China e Índia são responsáveis por mais de 50% de todos os casos de DPOC
no mundo (Figura 5) (BUIST et al., 2007; CELLI; WEDZICHA, 2019; MANNINO;
BUIST, 2007).
Figura 5 - Prevalência de DPOC em países selecionados.
Fonte: (CELLI; WEDZICHA, 2019)
Ciapponi e colaboradores (2014) realizaram uma revisão sistemática com

metanálise para avaliar a epidemiologia da DPOC nos países da América Latina
e Caribe. Nesta região, a prevalência da doença na população geral, utilizando
os critérios GOLD de diagnóstico, foi de 13,4% (IC95% 10,1 – 17,1) (CIAPPONI
et al., 2014)
37
Outro estudo, de Rycroft e colaboradores (2012), avaliou dados de
prevalência de estudos realizados em 11 países (Austrália, Canadá, França,
Alemanha, Itália, Japão, Holanda, Espanha, Suécia, Reino Unido e Estados
Unidos da América) e encontrou prevalências que variam de 0,2 a 37%.
Semelhantemente a outros estudos, a prevalência e as taxas de mortalidade
foram maiores em homens e em indivíduos acima de 75 anos (RYCROFT et al.,
2012).
Conforme mencionado anteriormente, o uso do cigarro representa o maior

fator de risco para DPOC. Entretanto, Perez-Padilla e colaboradores (2012)
avaliaram a presença de obstrução das vias aéreas em não-fumantes e
relataram a prevalência de 3,5%. Os não-fumantes representaram 26% de todos
os pacientes com obstrução do fluxo aéreo avaliados (PEREZ-PADILLA et al.,
2012)
O estudo de Burney e colaboradores (2015) avaliaram as tendências nas

taxas de mortalidade de DPOC em 21 países incluídos no projeto Global Burden
of Disease (GBD) entre os anos de 1990 a 2010. Em 1990, o número total de
mortes por DPOC foi de 3 milhões, e caiu 5,5% em 2010, representando 2,8
milhões de mortos. Os pesquisadores concluíram que a maioria das mortes por
DPOC ocorreram em áreas de baixa renda, e que as taxas de mortalidade
ajustadas por sexo e idade ao longo dos anos diminuiu. Este achado parece ir
contra o fato de que a doença obstrutiva passou a ser a terceira causa de morte
no mundo. Entretanto, os pesquisadores justificam este paradoxo pelo declínio
acelerado da taxa de mortalidade por todas as causas (BURNEY et al., 2015).
Por outro lado, outro estudo demonstrou que, de 1990 a 2015, as mortes por
DPOC aumentaram em 11,6%, chegando a 3,2 milhões de pessoas neste último
ano (95% IC 3,1 a 3,3 milhões), enquanto a prevalência aumentou em 44,2%
(SORIANO et al., 2017).
No Brasil, os dados referentes à condição precisam de atualização. O

estudo PLATNO encontrou prevalência de 14% entre mulheres e 18% entre
homens, estimando ao todo mais de 5 milhões de pacientes com DPOC no país.
Além disso, estima-se que, apenas em 2011, a DPOC custou cerca de 103
milhões de reais ao Sistema Único de Saúde, referente a 142.635 internações
hospitalares (RABAHI, 2013).
38
2.1.6 SINAIS E SINTOMAS
Existem dois principais fenótipos na prática clínica, a depender do tipo

predominante de DPOC: o paciente “enfisematoso” e o paciente “tossidor
crônico”. Demais pacientes são sobreposições destes dois fenótipos (BARNES
et al., 2015).
O paciente enfisematoso, também é chamado de pink puffer (soprador

rosado) devido ao aspecto rosado da pele pelo aumento de hemácias e seu
padrão de respiração. O sinal mais marcante nestes casos é a dispneia intensa
e a tentativa do paciente em atenuar este sintoma com a respiração com os
lábios semicerrados. Estes pacientes apresentam, normalmente, baixo IMC,
desnutrição, caixa torácica aumentada – popularmente chamada de tórax em
barril – e hiperinsuflação acentuada (BARNES et al., 2015; OLIVEIRA, 2013). O
paciente que apresenta um perfil predominantemente enfisematoso, costuma
evoluir com insuficiência respiratória severa (OLIVEIRA, 2013).
Já o paciente broquítico – ou tossidor – crônico apresentam maiores

quadros de hipoventilção e hipercapnia, que provocam acidose respiratória e
hipoxemia marcante, por isso são conhecidos como blue bloater (tossidores
azuis). O paciente cursa com hipertensão pulmonar secundária que progride
para cor pulmonale, Estes pacientes usualmente apresentam elevado IMC,
aparência cianótica e tosse produtiva frequente (BARNES et al., 2015).
Pacientes predominantemente “tossidores” apresentam um perfil mais
exacerbador, sendo estes episódios motivados principalmente por infecções
recorrentes (OLIVEIRA, 2013).
A figura 6 sumariza as principais características e os achados radiológicos

dos dois fenótipos clássicos da DPOC.
39
Figura 6 - Características clínicas e radiológicas dos fenótipos clássicos de pacientes com DPOC.
Legenda: CO = monoxiddo de carbon; CRP = proteína C reativa; OSA = apneia obstrutiva do

sono; sRAGE = receptor solúvel para o produto final de glicosilação ativada (BARNES et al.,
2015)
Os sintomas da DPOC apresentam-se geralmente após os 40 anos de

idade, iniciando com tosses matinais e expectoração. O crescente cansaço e a
falta de ar passam a limitar algumas atividades diárias, progressivamente
levando o paciente ao sedentarismo. Estes sintomas iniciais são atribuídos, na
maioria das vezes, ao envelhecimento e ao tabagismo, o que pode retardar o
início do tratamento.
De acordo com a diretriz GOLD (2019), a investigação de DPOC deve ser

considerada em qualquer paciente que apresente dispneia, tosse crônica ou
produção de escarro, quando este tiver histórico de exposição a algum fator de
risco. Cerca de 30% dos pacientes apresentam tosse com escarro, e apesar da
variação dos sintomas ao longo do tempo, a limitação do fluxo de ar estão
presentes e evoluem gradativamente ao longo dos anos (GOLD, 2020).
40
2.1.7 DIAGNÓSTICO E CLASSIFICAÇÃO
As principais diretrizes internacionais para DPOC recomendam

considerar-se suspeita da doença em pacientes que apresentam sintomas, como
dispneia, tosse crônica produtiva, histórico de infecções recorrentes do trato
respiratório e/ou histórico de exposição a fatores de risco. Entretanto, a definição
atual da DPOC se faz pela confirmação da limitação irreversível do fluxo aéreo,
baseada nos exames espirométricos. A espirometria consiste num teste de
função pulmonar, e visa mensurar valores respiratórios – como volume e fluxo
(COSTA; JAMAMI, 2001; GOLD, 2020). O diagnóstico leva em consideração a
história clínica do paciente, a presença de exposição compatível, e o resultado
espirometria.
A espirometria fornece importantes informações para comprovar a

presença de obstrução ao fluxo aéreo, como: a Capacidade Vital Forçada (CVF),
que é o volume de ar total que o paciente consegue expirar rapidamente após
inspirar profundamente; o Volume Expiratório Forçado no primeiro segundo
(VEF1) que significa o volume máximo que o paciente consegue expirar no
primeiro segundo de uma expiração forçada; e o pico de fluxo, que consiste no
pico do fluxo respiratório durante uma expiração forçada (maior velocidade de
expiração) (COSTA; JAMAMI, 2001). A utilização do dado apenas do pico de
fluxo como diagnóstico demonstrou fraca especificidade. Por isso, utiliza-se
atualmente a taxa calculada pelo volume de ar exalado durante o primeiro
segundo dividido pela capacidade máxima de expiração após uma inspiração
máxima, ou seja, VEF1/CVF. Valores de VEF1/CVF abaixo de 0,7, após uso de
broncodilatador, caracterizam obstrução. (BRASIL, 2010; GOLD, 2020)
Adicionalmente, a diretriz GOLD classifica a gravidade da limitação do

fluxo de ar conforme os valores de VEF1, sendo valores ≥80% do previsto
considerado como leve (GOLD 1); 50% ≤ VEF1 < 80% do previsto como
moderado (GOLD 2); 30% ≤ VEF1 < 50%, como grave (GOLD 3) e; VEF1 <30%
do previsto sendo considerado como muito grave (GOLD 4). Outros dois
instrumentos de avaliação são utilizados para auxiliar a conduta médica: COPD
Assessment Test (CAT™), que avalia o grau de comprometimento de saúde do
paciente, e a escala de dispneia do Medical Research Council modificado
(mMRC), que classifica o sintoma da falta de ar em uma escala de 0 a 4. Fatores
41
importantes que devem ser levados em consideração na classificação da
gravidade da doença e, consequentemente, na farmacoterapia do paciente são:
presença de comorbidades e o histórico e risco de exacerbações.
Combinando estes instrumentos e avaliações, a diretriz GOLD classifica

os pacientes com DPOC em quatro níveis de gravidade – de A a D – como
demonstra a figura 7.
Figura 7 - Ferramenta de Avaliação da Gravidade – ABCD - adaptada.
O diagnóstico diferencial de asma também é importante, entretanto, sua

confirmação não exclui o diagnóstico da doença crônica obstrutiva. Diversos
estudos demonstraram que parte dos pacientes com DPOC apresentam
manifestações de asma. Este fenômeno é chamado de Síndrome de
Sobreposição de Asma-DPOC (ACOS), e deve ser identificada a fim de adaptar
o tratamento para estes indivíduos (REIS; STIRBULOV, 2017)
O subdiagnóstico da doença parece apresentar certo impacto na

epidemiologia da DPOC. Estudos no Brasil e cidades da América Latina
estimaram que o subdiagnóstico pode chegar a uma taxa de 71,4 a 90%, além
de grande parte dos pacientes nunca terem recebido tratamento
medicamentoso. (CAMARGOS et al., 2008; RABAHI, 2013). Este fator,
provavelmente, pode ser um resultado de um preconceito velado e uma
negligência histórica no cuidado destes pacientes.
42
2.2 TRATAMENTO DA DPOC
O tratamento da DPOC evoluiu ao longo dos anos, tanto na área

farmacológica, quanto no conceito de um cuidado meramente sintomático para
medidas mais complexas que visam desde a redução de exposições a fatores
de risco até a reabilitação e manejo das comorbidades. O tratamento não
farmacológico é indicado para todos os pacientes, independentemente da
gravidade da doença, e incluem (1) identificação e redução da exposição aos
fatores de risco, em especial ao tabagismo; (2) incentivo à pratica de exercícios
físicos; (3) reabilitação física, que inclui a reabilitação respiratória; e a (4)
vacinação contra influenza e pneumonia pneumocócica (FERNANDES et al.,
2017; GOLD, 2020; LÓPEZ-GIRALDO; RODRÍGUEZ-ROISIN; AGUSTÍ, 2015).
A prevenção contra a influenza está diretamente relacionada à redução de

risco de exacerbação e mortalidade por DPOC, por isso, a vacinação e o
tratamento antigripal são recomendados anualmente. Por outro lado, não há
consenso sobre o uso de medicamentos antivirais para este pacientes. Já a
reabilitação pulmonar consiste numa intervenção abrangente que envolve
exercícios físicos supervisionados e individualizados, educação para o
autocuidado e mudança de hábitos, entre outras (COSTA; RUFINO, 2013)
Os pacientes que apresentam hipoxemia severa crônica podem se beneficiar

da oxigenoterapia prolongada. Não há evidências que demonstrem seu benefício
para pacientes com DPOC estável, mas ela pode fornecer alívio dos sintomas
para pacientes levemente hipoxêmicos (GOLD, 2020)
Algumas alternativas cirúrgicas podem vir a ser opções terapêuticas, como

a redução de volume pulmonar que visa melhorar a eficiência mecânica do
pulmão, a bulectomia para o tratamento do enfisema bolhoso, e o transplante
pulmonar indicados para paciente com formas mais avançadas da doença.
Os tratamentos que sabidamente aumentam diretamente a sobrevida dos

pacientes são a cessação do tabagismo e a oxigenoterapia domiciliar
prolongada, quando indicada (CAMARGOS et al., 2008). A melhora dos
sintomas afeta a qualidade de vida e a capacidade de praticar atividades físicas
de forma significativa, entretanto, o impacto da terapia medicamentosa no
declínio da função pulmonar e na redução da mortalidade ainda é controversa.
43
A tabela 3 a seguir sumariza algumas opções terapêuticas para o tratamento
da DPOC, e seus principais efeitos respiratórios e sistêmicos.
Tabela 3. Efeitos respiratórios e sistêmicos das terapias atuais para DPOC.
Terapia Efeitos respiratórios Efeitos sistêmicos

Broncodilatadores Melhoram a obstrução do fluxo de ar Melhoram a qualidade de vida
Diminuem a hiperinsuflação estática e dinâmica Podem causar ansiedade,
Diminuem exacerbações tremores e boca seca
Aumentam a resistência ao exercício
Diminuem a dispneia funcional Melhorar
ICS e LABA Melhoram a obstrução do fluxo de ar Melhoram a qualidade de vida

Diminuem a hiperinsuflação estática e dinâmica Podem diminuir marcadores
Diminuem os linfócitos CD8 + na biópsia das vias inflamatórios (PCR e TNF-a)
aéreas Aumentam o risco de pneumonia
Diminuem exacerbações Aumentar a resistência
ao exercício
Diminuem a dispneia functional
Cirurgia de redução Melhora a obstrução do fluxo de ar Aumenta o IMC

de volume Diminui a hiperinsuflação estática e dinâmica Melhora a osteoporose Melhora a
pulmonar Melhora as trocas gasosas qualidade de vida Melhora o
Diminui a dispneia funcional Melhora a função escore BODE
muscular respiratória Pode melhorar a sobrevida
Aumenta a resistência ao exercício Risco de complicações cirúrgicas
e mortalidade
Reabilitação Atrasa a hiperinsuflação dinâmica Melhora as pontuações BODE

pulmonar Melhora a resistência ao exercício Pode melhorar a sobrevivência
Diminui a dispneia funcional
Oxigenoterapia Evita a progressão da hipertensão pulmonar Melhora a sobrevida

Aumenta a resistência ao exercício
Diminui a dispneia do exercício
Fonte: (BARNES; CELLI, 2009)
2.2.1 TRATAMENTO FARMACOLÓGICO
O tratamento farmacológico constitui uma das principais estratégias no

manejo da DPOC, e deve ser utilizado de forma complementar às medidas de
cessação do tabagismo e mudança de hábitos de vida. O objetivo consiste no
alívio da dispneia e da tosse, aumenta da tolerância ao exercício, prevenção e
tratamento da exacerbação e redução da progressão da doença e da
mortalidade (FERNANDES et al., 2017)
Por outro lado, evidências que demonstrem o impacto do tratamento

farmacológico na sobrevida e na função pulmonar proveniente dos ensaios
clínicos dos respectivos medicamentos é inconclusiva, e poucos estudos
possuem duração e amostra suficientes para investigar tais desfechos (SCOTT
44
et al., 2015). A revisão sistemática com meta-análise de Scott e colalboradores
(2015) demonstrou que, dentre os 14 medicamentos incluídos na revisão,
apenas o indacaterol (beta-2-agonista de ultralonga ação) e a associação de
salmeterol e fluticasona estiveram associados a uma redução nas mortes por
todas as causas. Entretanto, estudos de mundo real com longos períodos de
observação ainda são necessários para reforçar tais achados,
A dispneia é um dos sintomas mais marcantes da DPOC e afeta

enormemente a qualidade de vida dos pacientes, sendo esta uma consequência
direta do aprisionamento de ar e da hiperinsuflação dos pulmões. Dessa forma,
os broncodilatadores são utilizados para reduzir o volume pulmonar, reduzindo
a dispneia e aumentado a tolerância ao exercício (EJIOFOR; TURNER, 2013).
Os broncodilatadores englobam as classes dos agonistas beta-2 adrenérgicos
de longa (LABA) e curta (SABA) duração, e dos antagonistas muscarínicos (ou
agentes anti-colinérgicos) de longa (LAMA) e curta (SAMA) duração. As
principais classes de medicamentos utilizadas para o tratamento da obstrução
crônica são discutidos a seguir.
2.2.2 INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE 4 - IPDE4
Os inibidores da fosfodiesterase-4 atuam reduzindo a inflamação, sem

ação direta na broncodilatação. De acordo com a Diretriz GOLD (2020), o
roflumilast, principal representante da classe, reduz exacerbações moderadas e
graves tratadas com corticosteroides sistêmicos em pacientes mais graves.
Entretanto, os IPDE4 estão associados a maiores efeitos adversos do que
aqueles observados com os medicamentos inalatórios (GOLD, 2020).
2.2.3 GLICOCORTICORTERÓIDES INALATÓRIOS
Os primeiros estudos que demonstraram a eficácia dos corticosteróides

inalatórios (ICS) no manejo da asma, ainda na década de 1970, levaram à
equivocada percepção que esta classe de medicamentos poderia ser benéfica
também no tratamento de pacientes com DPOC. Todavia, ao longo dos anos,
diversos estudos demonstraram que o uso de ICS isoladamente nestes
pacientes não é capaz de melhorar a função pulmonar nem reduzir a progressão
a doença, ao passo que as reações adversas do uso crônico podem ser graves.
Dentre as reações adversas causadas pelos ICS podemos ressaltar: candidíase,
45
disfonia, traumas, osteopenia, catarata, glaucoma, Diabetes Mellitus, supressão
adrenal, infecções – incluindo tuberculose – e pneumonias (COSTA; RUFINO,
2013, 2017a; FERNANDES et al., 2017; GOLD, 2020).
Por isso, é possível notar mudanças no perfil das principais diretrizes para
o tratamento da DPOC ao longo dos anos, que modificaram gradualmente a
recomendações para prescrição de ICS. O gráfico 4 mostra a proporção de
pacientes com DPOC que em uso de ICS nos Estados Unidos e na Europa, entre
os anos de 2000 a 2007 (SUISSA; BARNES, 2009).
Gráfico 4 - Proporção de pacientes com DPOC em uso de qualquer forma de corticosteróides

inalatórios e em combinação com broncodilatadores beta-2-adrenérgicos de longa ação, nos EUA e
Europa entre 2000 a 2007, e extrapolado à 1990.
Fonte: (SUISSA; BARNES, 2009)
A figura 8 mostra os principais corticosteróides inalatórios utilizados, e

suas respectivas representações moleculares.
46
Figura 8. Estrutura molecular dos principais corticosteróides inalatórios utilizados para tratamento
da asma e da DPOC.
Beclometasona Betametasona
Budesonida Fluticasona
Mometasona
2.2.4 BRONCODILATADORES BETA-2-AGONISTAS (SABA/LABA)
Os beta-2-agonistas atuam diretamente sobre as fibras musculares

brônquicas, estimulando os receptores adrenérgicos beta-2, que antagonizam a
broncoconstrição causando relaxamento do músculo. Seu mecanismo de ação
envolve a redução dos níveis intracelulares de cálcio, que ativam os canais de
potássio de alta condutância. Estes medicamentos reduzem a hiperinsuflação
em repouso e durante o exercício, aumentando a tolerância do paciente às
atividades físicas e diárias (COSTA; RUFINO, 2013; GOLD, 2020).
47
O primeiros medicamentos desenvolvidos desta classe apresentam um
curto período de ação (aproximadamente 4 a 6 horas), e por isso são conhecidos
como SABA – do inglês short-acting beta2-agonists – e são representados pelo
salbutamos, fenoterol e terbutalina. Já o salmeterol e o formoterol apresentam
período de ação longo, (LABA – do inglês long-acting beta2-agonists) (Figura 9)
(COSTA; RUFINO, 2013).
Alguns efeitos adversos como taquicardia, tremores finos e pertubações

no rítimo cardíaco podem surgir em decorrência da estimulação adrenérgica,
mas são transitórios, e mais prováveis de ocorrer em pacientes susceptíveis.
Figura 9 - Estrutura molecular dos broncodilatadores beta-2-agonistas.

Salbutamol Fenoterol
Curta duração
Salmeterol Formoterol
Longa duração
Vilanterol Indacaterol
Ultra longa ação
Olodaterol
48
2.2.5 AGENTES ANTIMUSCARÍNICOS (SAMA/LAMA)
Os agentes antimuscarínicos atuam bloqueando a constrição muscular

nos brônquios pelo bloqueio do sistema colinérgico, por isso também são
conhecidos como anticolinérgicos. Podem apresentar curta duração (SABA),
como o brometo de ipratrópio, que é utilizado principalmente como terapia de
resgate. Já o brometo de tiotrópio é um dos representantes desta classe que
apresenta longa duração (Figura 10) (LAMA – do inglês long-acting
antimuscarinic agent) (COSTA; RUFINO, 2013; GOLD, 2020).
Figura 10 - Estrutura molecular dos broncodilatadores antimuscarínicos.

Ipratrópio (curta duração) Glicopirrônio
Umeclidínio (longa duração) Tiotropio (longa duração)
Tanto os LAMA quanto os LABA são opções de escolha para tratamento

de sintomas persistentes, e não há preferência de classe na escolha para este
propósito. Evidências científicas apontam uma sinergia no mecanismo de ação
destas duas classes, aumentando o efeito broncodilatador sem aumentar o risco
de efeitos adversos. Por isso, atualmente recomenda-se a associação de LAMA
+ LABA – terapia de dupla broncodilatação – para pacientes mais graves e com
49
sintomas persistentes (grupo D segundo a classificação GOLD) (CALZETTA;
MATERA; CAZZOLA, 2018; FERNANDES et al., 2017; GOLD, 2020)
50
3 A ASSISTÊNCIA FARMACÊUTICA DO SUS
No Brasil, a Assistência Farmacêutica (AF) no Sistema Único de Saúde

(SUS) é parte integrante da Política Nacional de Saúde, com o principal intuito
de fornecer medicamentos à população. Atualmente, a AF é definida como “um
conjunto de ações voltadas à promoção, proteção e recuperação da saúde
individual e coletiva, tendo o medicamento como insumo central” (CONASS,
2007)
A AF se divide em três Componentes: o Componente Básico que se destina

à aquisição de medicamentos e insumos voltados para a atenção primária e nível
ambulatório, o Componente Estratégico, voltado para os problemas de saúde e
agravos que atingem as coletividades, como endemias, e o Componente
Especializado, que abrange as ações voltadas para tratamento de doenças
específicas que atingem número limitado de usuários, principalmente doenças
raras e tratamentos de alto custo.
3.1 O COMPONENTE ESPECIALIZADO DA ASSISTÊNCIA FARMACÊUTICA
A portaria nº 1.554 de 30 de junho de 2013, e as Portarias de Consolidação

nº2 e nº6 de 28 de setembro de 2017, que regulamentam o Componentes
Especializado da Assistência Farmacêutica (CEAF), define que o tratamento
medicamentoso deve ser conduzido pelas linhas de cuidado definidas nos
Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDT), garantindo cuidado
integral para os pacientes e envolvendo todas as fases evolutivas da doença. O
acesso aos medicamentos é realizado mediante a abertura de um processo
administrativo para solicitação do medicamento, podendo ser deferido ou
indeferido conforme sua adequação aos critérios definidos pelo respectivo
PCDT. Quando deferidos, tais processos – também chamados de Laudo para
Solicitação, Avaliação e Autorização de Medicamentos (LME) – originam uma
Autorização de Procedimento Ambulatorial de Alta Complexidade/Custo (APAC)
(BRASIL, 2013).
Segundo o PCDT da DPOC vigente, publicado pela Portaria SAS/MS nº609,

de 06 de junho de 2013 e retificada em 14 de junho de 2013, os medicamentos
disponibilizados para DPOC e suas formas de apresentação são:
51
 Beclometasona: cápsula inalante ou pó inalante de 200 e 400mcg e
aerossol de 200 mcg e 250mcg;
 Budesonida: cápsula inalante de 200 mcg e 400 mcg ou pó inalante e
aerossol oral de 200 mcg;
 Formoterol + budesonida: cápsula inalante ou pó inalante de 6mcg + 200
mcg ou de 12 mcg + 400 mcg;
 Fenoterol: aerossol de 100 mcg;
 Formoterol: cápsula ou pó inalante de 12 mcg;
 Salbutamol: aerossol de 100 mcg e solução inalante de 5 mg/mL;
 Salmeterol: aerossol oral ou pó inalante de 50 mcg;
 Prednisona: comprimidos de 5mg e 20 mg;
 Prednisolona: solução oral de fosfato sódico de prednisolona 4,02 mg/mL
(equivalente a 3,0 mg de prednisolona/mL);
 Hidrocortisona: pó para solução injetável de 100 mg e 500 mg;
 Brometo de ipratrópio: solução inalante de 0,25 mg/mL e aerossol oral de
0,02 mg/dose.
O PCDT não esclarece linhas de cuidado, definindo apenas a lista de

medicamentos disponível para alívio dos sintomas da DPOC. Também não
consta nenhum medicamento da classe dos broncodilatadores anti-muscarínicos
de longa ação, como o tiotrópio.
Em outubo de 2012, o Ministério Público do Paraná solicitou à Conitec, por

meio de uma ação civil pública, a avaliação para incorporação do brometo de
tiotrópio para o tratamento da DPOC. Entretanto o processo foi encerrado com
decisão de não incorporação ao SUS. Recentemente, em meados de janeiro de
2020, a Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em
Saúde (SCTIIE), iniciou um novo processo de análise para incorporação dos
broncodilatadores antagonistas muscarínico de longa ação (LAMA) e dos
agonista beta-2 adrenérgico de ação longa (LABA), com vistas à atualização do
protocolo clínico.
Entretanto, ausência dos broncodilatadores anti-muscarínicos de longa ação

na RENAME abre portas para a judicialização, gerando custos exorbitantes
envolvidos nas demandas judiciais e força as Secretarias de Saúde a
52
incorporarem os medicamentos a nível estadual. A tabela 5 demonstra quais
estados fornecem o brometo de tiotrópio e suas respectivas datas de
incorporação. Szpak e colaboradores avaliaram as ações e os custos das
demandas judiciais do medicamento brometo de tiotrópio no Estado do Paraná,
e encontraram um total de 2.654 demandas judiciais geradas para solicitação do
medicamento e somaram cerca de 3,4 milhões de reais, entre os anos 2010 a
2016 (SZPAK et al., 2020).
Tabela 4 - Estados que fornecem o tiotrópio atualmente por meio das Secretarias de Saúde e
protocolos próprios.
Estado Data incorporação
SP 26/07/2007
MG 03/04/2012
GO 02/01/2014
DF 2014
BA Sem protocolo vigente
PE 2012
CE 2010
MA Sem protocolo publicado
ES 05/05/2009
AL 09/07/2012
PA 18/07/2012
53
4 DATASUS E LINKAGE
A criação e manutenção dos bancos de dados e Sistemas de Informação em

Saúde (SIS) são de suma importância para o planejamento, avaliação e melhoria
das políticas e serviços de saúde, através da geração de informação para
orientar a tomada de decisões (PINHEIRO et al., 2016). O SUS compreende
diversos grandes sistemas de informação, com diferentes objetivos -
assistenciais ou epidemiológicos. Dentre os principais estão o Sistema de
Informações Hospitalares (SIH-SUS), o Sistema de Informações Ambulatoriais
(SIA) e o Sistema de Mortalidade (SIM) (BRASIL, 2009; QUEIROZ et al., 2010).
SIH-SUS é um banco de dados administrativo de saúde, cujo principal

objetivo é o pagamento de procedimentos aos hospitais que prestam assistência
à população e que fazem parte do Sistema Único de Saúde. As Autorizações de
Internações Hospitalares (AIH) são preenchidas pelos hospitais com
informações do paciente, do estabelecimento e dos procedimentos realizados, e
alimentam o SIH-SUS. O SIA, por sua vez, segue a mesma lógica de pagamento
por procedimento, porém no âmbito ambulatorial, sendo alimentados pela
Autorização de Procedimento Ambulatorial de Alta Complexidade/Custo (APAC).
Além dos procedimentos de alto custo, as APAC registram serviços e
medicamentos dos programas específicos, como medicamentos do CEAF. Já o
SIM tem como base a Declaração de Óbito (DO), que é repassada pelo Ministério
da Saúde às secretarias estaduais, para serem preenchidas por médicos ou
peritos legistas.
Estes sistemas foram concebidos em conjunturas diferentes, são

desarticulados e fornecem informações fragmentadas, e na ausência de um
identificador único que os integre, estes sistemas representam pouca utilidade
para geração de conhecimento e tomada de decisão em saúde. Neste sentido,
estratégias de unificação do massivo volume de dados continuamente inseridos
nestes sistemas viabilizaria seu uso para geração de outras informações que
não as de faturamento (BRASIL, 2009).
Técnicas de pareamento de dados – ou record linkage – envolvem processos

determinísticos e probabilísticos que visam a integração de bases de dados
fragmentadas e sem um identificador único. Esta metodologia foi utilizada por
54
Junior e colaboradores (2018), que adotaram identificadores, ou variáveis
comuns, às bases de dados – como nome, CPF, sexo e data de nascimento –
para unificar as informações da cada paciente por meio do método linkage,
integrando os dados do SIA, SIH e SIM, e fornecendo ao paciente um registro
único de identificação. Este processo permitiu a criação de um Banco de Dados
Nacional de Saúde, centralizado no indivíduo, com dados clínicos,
epidemiológicos e econômicos de mundo real (JUNIOR et al., 2018; QUEIROZ
et al., 2010)
55
5 ANÁLISES DE SOBREVIDA
As análises de sobrevida são técnicas utilizadas nos estudos nos quais

torna-se interessante avaliar a duração do tempo desde a observação inicial até
a ocorrência de um determinado evento. Este tipo de análise foca, geralmente,
na estimativa da probabilidade de que um indivíduo sobreviva ou não vivencie
um determinado desfecho em um período de tempo.
Diferentemente do método da tábua da vida, no qual a estimativa da

sobrevida se modifica apenas quando há um desfecho durante o intervalo de
tempo estabelecido, o método de Kaplan Meier – também conhecido como
método do produto-limite – estima a sobrevida no tempo exato de ocorrência do
evento para cada indivíduo. Adicionalmente, o teste de Log Rank consiste em
um tese de hipótese estatística que avalia se há diferença entre os tempos de
sobrevida de diferentes amostras, mas não permite que mais de uma variável
seja levada em consideração (BEWICK; CHEEK; BALL, 2004). Já o Modelo de
Riscos Proporcionais (hazard) – a regressão de Cox – consiste num teste de
significância para comparação de grupos em análise multivariada. A regressão
de Cox é um modelo semi-paramétrico e assume que as taxas de falhas são
proporcionais, ou seja, constantes, ao longo do tempo (BEWICK; CHEEK; BALL,
2004).
Dentro do contexto da DPOC, diversos fatores podem ser avaliados por

meio das análises de sobrevida. A probabilidade de sobrevida global dos
pacientes com DPOC, bem como os fatores associados a esta ainda não foram
elucidados com dados brasileiros.
56
6 REAL-WORD EVIDENCE E AVALIAÇÃO DE DESEMPENHO DE
TECNOLOGIAS EM SAÚDE
Ensaios Clínicos Randomizados (ECR) são importantes ferramentas na

geração de evidência científica acerca da eficácia e segurança dos
medicamentos. Entretanto, tais estudos são projetados para fornecer a melhor
evidência possível, e diversas limitações inerentes ao desenho do estudo podem
afetar a confiabilidade e a validade externa dos resultados, já que a população e
o ambiente dos ensaios clínicos raramente refletem a realidade da população
que utilizará o medicamento em questão (CORRIGAN-CURAY; SACKS;
WOODCOCK, 2018; SHERMAN et al., 2016). Além disso, ECR financiados
pelos proprietários da patente podem ser projetados para demonstrar os
melhores resultados dos medicamentos avaliados, como por exemplo através de
restritos critérios de inclusão da população e na seleção de desfechos
secundários.
Quando visto sobre o contexto da incorporação de tecnologias nos

sistemas de saúde, especialmente naqueles onde o acesso é universal, decisões
embasadas apenas em ECR patrocinados por fabricantes podem carregar
graves vieses, com potencial a um crescimento ilimitado nos gastos em saúde.
Neste sentido, torna-se fundamental o monitoramento do desempenho das
tecnologias incorporadas a partir do entendimento do real valor e da efetividade
destas na população em geral (GUERRA-JÚNIOR et al., 2017)
Em 2016, o Departamento de Gestão e Incorporação de Tecnologias em

Saúde do Ministério da Saúde, a Organização Panamericana da Saúde e o
Centro Colaborador do SUS para Avaliação de Tecnologias e Excelência em
Saúde (CCATES) elaboraram a primeira diretriz nacional para “Avaliação de
Desempenho de Tecnologias de Saúde”. No documento, recomenda-se o
monitoramento periódico da efetividade clínica e da qualidade do uso dos
medicamentos, procedimentos e equipamentos financiados, por meio da
avaliação de desempenho das tecnologias, visando embasar decisões de
desinvestimento e reinvestimento (BRAZIL, 2017; GUERRA-JÚNIOR et al.,
2017).
57
Paralelamente, o desenvolvimento dos sistemas de prescrição e
prontuários eletrônicos, a inserção dos bigdatas e a disseminação e
acessibilidade aos sistemas informatizados, as chamadas “Evidências de Mundo
Real” surgiram como uma ferramenta importante para preencher a lacuna de
evidência deixada pelos ECR. Dados de mundo real – do inglês real-world data
(RWD) – foi definido por Corrigan-Curay e colaboradores (2018) como
informações relacionadas ao status de saúde do paciente ou ao serviço de saúde
prestado rotineiramente, coletado de diferentes fontes, como prontuários
eletrônicos e dados administrativos. Dessa forma, RWD apresenta o potencial
de fornecer informações mais precisas e diversas sobre o uso seguro e eficaz
de inovações, tanto antes como depois da aprovação regulatória (HUBBARD,
2015).
Neste trabalho, evidências de mundo real proveniente das bases de

dados administrativas do SUS, pareadas, foram utilizadas para avaliar o
desempenho das tecnologias incorporadas para o tratamento da DPOC no
Brasil.
58
7 JUSTIFICATIVA
A Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica é uma condição que apresenta

grande impacto na carga global de doenças, e gera sofrimento e invalidez em
indivíduos em todo o mundo, além do alto impacto nos custos relacionados à
doença. Ademais, apesar de 90% das mortes por DPOC ocorrerem em países
de baixa e média renda, grande parte das informações epidemiológicas
disponíveis sobre a doença estão restritos aos países de alta renda (CIAPPONI
et al., 2014).
Este trabalho visa avaliar a sobrevida de pacientes com DPOC no Brasil, em

uma coorte extensa e com cobertura nacional, além de entender os principais
fatores de risco associados à sobrevida, comorbidades e seu impacto, o perfil de
dispensação de medicamentos no SUS pelo CEAF, e a avaliação de
desempenho dos medicamentos dispensados pelo SUS para tratamento da
DPOC.
59
8 OBJETIVOS
8.1 OBJETIVO GERAL
Analisar a sobrevida de pacientes com diagnóstico de DPOC, que retiraram

medicamentos por meio do CEAF, no SUS, no período de 01/01/2000 a
31/12/2015, e os fatores associados à sobrevida, numa coorte de 15 anos.
8.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
 Descrever e analisar o perfil sociodemográfico e clínico dos pacientes

diagnosticados com DPOC no SUS;
 Analisar a sobrevida dos pacientes com DPOC no SUS;
 Verificar o efeito de potenciais fatores de risco no tempo de sobrevida dos
pacientes com DPOC;
 Avaliar o desempenho dos medicamentos incorporados ao SUS,
dispensados pelo Componente Especializado da Assistência
Farmacêutica.
60
9 MÉTODOS
9.1 DESENHO E PERÍODO DO ESTUDO
Tratar-se-á de uma coorte aberta, não concorrente, de todos os pacientes

diagnosticados com DPOC, atendidos pelo SUS, e que receberam
medicamentos listados no PCDT de DPOC pelo CEAF, no período de
01/01/2000 a 31/12/2015.
Foi definido como ponto de entrada na coorte, a data do primeiro

procedimento registrado na APAC relacionado ao diagnóstico da DPOC.
9.2 POPULAÇÃO
Serão incluídos na coorte os pacientes diagnosticados com DPOC, e que,

no período de 01/01/2000 a 31/12/2015, receberam qualquer uma das terapias
descritas no PCDT da DPOC. Será considerada como data de início do
tratamento a primeira data de cobrança de APAC, e a última data de cobrança
como término do uso do medicamento. Será considerada também a última data
do registro de cobrança para o paciente no SIA ou SIH como data de saída da
coorte.
Critérios de Inclusão:
I) usuários que receberam um ou mais dos seguintes medicamentos

para o tratamento da DPOC pelo CEAF: beclometasona, budesonida,
formoterol + budesonida, fenoterol, formoterol, salbutamol, salmeterol;
II) que apresentaram os seguintes diagnósticos de acordo com a décima
revisão da classificação internacional de doenças (CID-10): J44 -
Outras doenças pulmonares obstrutivas crônicas; J44.0 - Doença
pulmonar obstrutiva crônica com infecção respiratória aguda do trato
respiratório inferior; J44.1 - Doença pulmonar obstrutiva crônica com
exacerbação aguda não especificada; J44.9 - Doença pulmonar
obstrutiva crônica não especificada;
III) que entraram no programa no período de janeiro/2000 a
dezembro/2015;
61
Critérios de Exclusão:
I) usuários que utilizaram os medicamentos beclometasona,

budesonida, formoterol + budesonida, fenoterol, formoterol,
salbutamol, salmeterol; para código CID-10 diferentes daqueles
listados nos critérios de inclusão.
9.3 FONTE DE DADOS
Foi utilizada a Base Nacional de Dados do SUS, desenvolvida por meio da

técnica de pareamento determinístico-probabilístico utilizando os bancos de
dados do Subsistema de Autorização para Procedimentos de Alto
Custo/Complexidade (APAC) do Sistema de Informações Ambulatoriais do SUS
(SIA/SUS), que contém dados da produção nacional de atendimentos em nível
ambulatorial, de Autorização de Internação Hospitalar (AIH) do Sistema de
Informações Hospitalares do SUS (SIH/SUS), que contém dados da produção
nacional de atendimentos no âmbito hospitalar, e Declaração de Óbito (DO) do
Sistema de Informações sobre Mortalidade (SIM) com informações de base
populacional sobre mortalidade.
9.4 ASPECTOS ÉTICOS
O uso da Base Nacional de Dados foi avaliado pela Comissão de Ética em

Pesquisa da Universidade Federal de Minas Gerais, que apresentou parecer
favorável (n˚ 1.072.253).
9.5 VARIÁVEIS DO ESTUDO
9.5.1 VARIÁVEL RESPOSTA
Taxa de sobrevida dos pacientes incluídos na coorte.
9.5.2 VARIÁVEIS EXPLICATIVAS
Foram definidas como variáveis explicativas as características

sociodemográicas dos pacientes incluídos na coorte, como:
62
 Sexo;
 Idade ao diagnóstico (média e faixa etária);
 Índice de Massa Corporal (IMC);
 Região de nascimento (Sudeste; Sul; Centro-Oeste; Norte; Nordeste;
Naturalizados e Estrangeiros) e região de residência (Sudeste; Sul;
Centro-Oeste; Norte; Nordeste)
 Data de entrada na coorte.
Foram avaliadas também variáveis clínicas como:
 Índice de Comorbidade de Charlson – utilizada como proxy de gravidade

do paciente – que atribui peso à 19 condições clínicas predeterminadas
para predizer risco de mortalidade (CHARLSON et al., 1987a; QUAN et
al., 2005a)
 Índice de Fragilidade: número de dias de hospitalização nos dois anos
anteriores à entrada na coorte
 Possíveis causas da DPOC (tabagismo, doenças relacionadas a fatores
ocupacionais, infecções, entre outros);
 Diagnóstico prévio de asma e câncer de pulmão;
 Medicamentos e esquemas terapêuticos utilizados como primeira linha
de tratamento;
 Proporção de uso de medicamento durante a coorte;
 Registro de internações ou procedimentos relacionados à quadros de
exacerbação e outras doenças respiratórias;
 Persistência ao tratamento;
9.6 ANÁLISE ESTATÍSTICA
9.6.1 ANÁLISE DESCRITIVA
Foi realizada uma análise da distribuição de frequências para as variáveis

categóricas, e medidas de tendência central e de variabilidade das variáveis
numéricas e quantitativas (sociodemográficas e clínicas).
63
9.6.2 ANÁLISE DE SOBREVIDA
Para análise da sobrevida dos pacientes com DPOC, foi utilizado o

método Kaplan-Meier para determinar a probabilidade acumulada de sobrevida
dos pacientes incluídos no estudo e segundo as variáveis explicativas do estudo.
O teste de Log-Rank foi utilizado para realizar as análises de subgrupo e testar
a hipótese de igualdade entre as curvas de sobrevivência. O evento falha do
tratamento foi caracterizado por óbito, uso de ventilação mecânica, ressecção
ou transplante pulmonar. A censura à direita foi definida pelo término do
acompanhamento e a censura informativa pela perda de seguimento.
O efeito das variáveis-resposta sobre o evento foi avaliado em análises

uni e multivariadas. O modelo semiparamétrico de riscos proporcionais – Modelo
de Cox – foi utilizado para calcular os Hazard Ratios e Intervalo de Confiança
(IC) 95% das covariáveis que apresentarem significância estatística (p<0,05) no
teste de Log-Rank, e que não violarem o pressuposto de proporcionalidade entre
as curvas de sobrevivência de Kaplan Meier. As variáveis que apresentaram
p<0,2 na análise univariada, e aquelas que forem consideradas clinicamente
relevantes – já reconhecidas na literatura como fatores de risco importante para
DPOC como desnutrição e diagnóstico de asma por exemplo, foram incluídas no
modelo final multivariado.
As análises estatísticas foram realizadas no software “R”, versão 3.4.4, da

R Foundation for Statistical Computing.
64
10 ARTIGO: ANÁLISE DE SOBREVIDA DE PACIENTES COM DPOC EM
UMA COORTE DE TREZES ANOS NO SISTEMA ÚNICO DE SAÚDE NO
BRASIL
TÍTULO EM INGLÊS: SURVIVAL ANALYSIS OF COPD PATIENTS IN A

THIRTEEN-YEAR NATIONWIDE COHORT STUDY OF THE BRAZILIAN
NATIONAL HEALTH SYSTEM
Abstract
Background: Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) has large

socioeconomical impacts in low- and middle-income countries, but most
epidemiological data regarding this health problem originate from high-income
countries. It is especially important to understand survival and factors associated
to treatment in COPD patients.
Objective: To assess survival of COPD patients in Brazil, to identify risk factors

associated with survival, and to assess effectiveness of treatment funded by
Brazilian national health system (SUS).
Methodology: This was a retrospective cohort study of patients dispensed

COPD treatment in SUS, from 2000 to 2015 using a National Database. The
Kaplan-Meier method was used to estimate survival of patients, and Cox's model
of proportional risks was used to assess risk factors.
Result: 39,014 patients were included in the cohort. The fixed-dose combination
(FDC) of budesonide/formoterol was the most frequent treatment (86% of cases),
followed by long-acting beta-2-agonists (LABA) medicines in monotherapy
(10.8%). Patient’s survival at 1, 5, and 10 years were 97.7%, 92.9%, and 83.7%,
respectively. The multivariate analysis showed that male patients, over 65 years
old, underweight or obese had an increased risk of death. The final model also
showed that the mixed-dose or free-dose regimens seem to be a protective factor
when compared to the FDC formoterol/budesonide.
Conclusion: This study constitutes a large cohort of COPD patients in a LMIC,

and the results presented contribute to the knowledge of COPD patients' profile,
survival and associated risk factor, providing new evidence that supports the
debate about the care and pharmacotherapy of these patients in SUS.
65
10.1 INTRODUCTION
Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a highly prevalent disease with

an increasing incidence among people over the age of 40. It currently affects
approximately 10% of the world's population in this age group, increasing up to
33% among the female population over 70 years old (1), and is the third leading
cause of death in the world (2). Low- and middle-income countries (LMICs) are
experiencing a disproportionate increase in non-communicable disease (NCD)
frequency, with COPD already being a serious public health issue (3). Cruz and
Santos recently estimated the prevalence of COPD among adults aged ≥ 40
years in Brazil at 19% (95% CI: 14.0-24.0, I2 = 95.35%) (4).
The goals of treating COPD is to reduce death and the risk of hospitalization, to
improve exercise tolerance and quality of life, and to control symptoms. The
impact of medication on lung function and disease progression is still
controversial, and few studies have assessed its impact on survival time and
mortality during long periods of follow-up. Although there is no evidence that
pharmacological treatment is capable of directly modifying mortality rates,
randomized clinical trials (RCTs) have documented that some bronchodilator
therapy may be able to reduce lung function decline (5). Overall,
pharmacotherapy can affect exacerbation and hospitalization rates, physical
condition (6), and the frequency and severity of exacerbations, which are closely
related to increased risk of death, decline in lung function and worsening in quality
of life (7,8). Furthermore, besides an improvement in socioeconomic status
improvement and a reduction in smoking rates, an increase in adherence to
prescribed medication seems to be closely related to a reduction in Brazilian
morbidity and mortality rates due to COPD (9), suggesting that the role of
medicines are even more prominent in Brazil.
The most common medicines used in the pharmacological treatment for symptom
relief are beta2-agonists, anticholinergics and mucolytic agents. The last review
of the leading international guideline for COPD - GOLD - recommends a “step-
by-step” approach based on the disease severity (10). Therapy is initiated with
short-acting bronchodilators, as needed, for symptom relief. For patients with
persistent symptoms, the use of one or two classes of long-acting bronchodilators
is recommended. Phosphodiesterase-4 (PDE₄) inhibitors are a new class for
66
COPD treatment and recent evidence supports its use with caution (11). Special
concerns about inhaled glucocorticoids (ICS) safety in recent years, including an
increased risk of pneumonia, has resulted changes in pharmacotherapy in the
past years, with the ICS/LABA combination now being recommended only for a
restricted group of patients who show frequent exacerbations and a high
eosinophil count, or a history/clinical record of associated asthma (10,12,13).
In Brazil, the Clinical Protocol and Therapeutic Guidelines for COPD define which
medicines should be provided by SUS through programs in primary care.
Currently, only long- (LABA) and short-acting beta-2-agonists (SABA), short-
acting antimuscarinic agents (SAMA), and inhaled corticosteroids (ICS) are listed
in the national formulary. However, the current protocol, which dates from 2013,
recommends ICS for patients with severe COPD, with ≥ 2 exacerbations in the
last year. Medicines not listed in SUS by federal authority may be provided at the
expenses of the individual States; otherwise 100% co-payment This is the case
for long-acting antimuscarinic agents (LAMA), which are only currently provided
by 11 State Health Departments among the 27 Federative States of Brazil.
While RCTs are designed to provide the best possible evidence on efficacy,
different limitations inherent in the studies design could impact on the reliability
and external validity of the results to the general population. For instance, the
highly controlled environment and the patient selection criteria, designed to
assure internal validity, may not fully reflect real-world clinical practice provided
due to potentially older patients and with more health problems than seen in
clinical trials (14). Moreover, RCT results may not apply to the health context of
different countries and communities around the world, and there could be issues
of adherence to prescribed medicines in routine care. Consequently, especially
in universal health care systems, it becomes fundamental to assess the
effectiveness, safety and value of funded technologies and update clinical
guidelines accordingly (15).
The objective of this study is to fulfil the gap regarding the survival of COPD
patients in Brazil and to identify risk factors associated with survival in an open
cohort with 13 years of follow-up. In addition, assess which treatments are
associated with better outcomes among this population with currently only
regional data available in Brazil (16).
67
10.2 MATERIAL AND METHODS
10.2.1 STUDY DESIGN AND POPULATION
We conducted a retrospective cohort study of patients dispensed COPD

treatments in SUS from 01/01/2000 to 12/31/2015. A National Database of Health
centered on the individual was built through a deterministic-probabilistic record
linkage of three administrative databases: the Outpatient Information System
(SIA / SUS), the Hospital Information System (SIH / SUS) and the Mortality
Information System (SIM). The construction and validation of this database has
been described and validated elsewhere (17), and it has been used in previous
studies published by our research group in Brazil (18–21). The time period of the
cohort was determined by the data available within the database.
Patients were included in the ‘Eligible cohort’ if they received the following
medicines for COPD treatment: beclomethasone, budesonide,
formoterol/budesonide, fenoterol, formoterol, salbutamol and salmeterol; and
were diagnosed according to the tenth revision of the international classification
of diseases (ICD-10) with J44.0 – chronic obstructive pulmonary disease with
(acute) lower respiratory infection; J44.1 – chronic obstructive pulmonary disease
with (acute) exacerbation; or J44.8 – chronic obstructive pulmonary disease,
unspecified. This diagnosis were assessed in the first-dispensing. The index date
was defined as the first-dispensing date of the aforementioned medicines in the
observation window.
Further exclusions were subsequently applied to the ‘Eligible cohort’ to control for
potential confounders of patient primary diagnosis and to allow at least one year
of follow-up to all patients. Consequently, we excluded patients with an index date
after December 31, 2014, and patients on medication for three months or less,
to guarantee the assessment of patients who persisted in treatment for longer
periods of time in order to more accurately evaluate its effectiveness. We also
excluded patients aged less than 30 years since COPD usually manifests itself
from adulthood. After these exclusions, this subset of data was nominated the
‘Final cohort’ and comprised the analytical cohort for this study (see Fig. 1)
68
Figure 1. Cohort selection flowchart.
*medicines in fixed-dose combination; SUS: National Health System; SIM: Mortality Information
System; SIH/SUS: Hospital Information System; SIA/SUS Outpatient Information System; Others:
less frequent medicines
69
10.2.2 OUTCOME MEASURES
The events of interest for survival analysis were defined as death. All patients
were followed from the index date until death or until December 2015 (right
censoring), and loss of follow-up was defined as informative censoring.
10.2.3 VARIABLES AND STATISTICAL ANALYSIS
Baseline characteristics were reported in a descriptive analysis of all variables

according to data recorded at the index date. Explanatory variables included
patient's sociodemographic characteristics at baseline including sex, skin color,
age, and macro-region of residence. Weight and height information at baseline
was used to calculate Body Mass Index (BMI) according to WHO parameters,
and patients were classified according to their BMI as: underweight if BMI < 18.5
kg/m²; normal weight, 18.5 to 24.9 kg/m²; overweight, 25.0 to 29.9 kg/m²; and
obese, ≥30.0 kg/m². Other variables were previous diagnosis of asthma and lung
cancer, the therapeutic regimens and pharmacological class of medicines first-
dispensed, and the proportion in time of medication use - calculated by dividing
the number of months in which the medication was dispensed by the follow-up
time (in months) for each patient.
Hospitalization in any time during follow-up due to respiratory causes was

grouped according to ICD-10 in six groups: hospitalization for COPD
exacerbation, asthma, bronchitis or emphysema, respiratory infections except for
pneumonia, pneumonia, and other respiratory problems (all respiratory diseases
not included in the previous categories).
First-dispensed medicines were assessed by the most frequent regimes and by

pharmacological class (e.g. LABA). Additionally, first-dispensed regimes were
grouped into three categories: fixed-dose combination (FDCs) - in this cohort only
formoterol/budesonide; free-doses regime (FDS), when medicines dispensed did
not include a FDC; and a mixed-dose regime (MDS), when the regimens
dispensed included the FDC formoterol/budesonide with any other medicine in a
free dose. First-dispensed medicines do not represent firs-line treatment, as the
data is not exclusive for naïve patients.
Comorbidity scores were calculated based on the Charlson Comorbidity Index

(CCI) - considered as a proxy of patient’s severity - using medical services
70
records in the database from three years prior to the index date (22,23). The
higher the CCI, the greater the patients’ severity; low severity corresponds to a
CCI between 0-1, and high severity to a CCI ≥2 (24). In addition, a general patient
frailty (Frailty Index) was calculated as the number of in-hospital days for any
cause during the two years prior to the index date (25).
The survival rate was assessed through the Kaplan Meier method, and the log-
rank test was used to compare the curves (according to the patient's baseline
characteristics and therapeutic regimes). Potential determinants that could
impact on the survival rate were evaluated by univariate analysis, with a level of
significance of 5%. Clinically relevant variables previously demonstrated in the
literature to be risk factors for COPD, such as underweight or asthma, and those
with a p-value less than 0.20 in the univariate analysis were included in the
Multivariable Cox proportional hazards model. Adjusted hazard ratios (HR) and
95% CIs were calculated in the multivariable model, and its suitability was
assessed by residue analysis. Schoenfeld residuals was used to check the
proportional hazards assumption (26). Multicollinearity in the multivariable model
between response variables was assessed using variance inflation factor test
(VIF), and all variables presented values less than 5, which was considered
adequate.
The statistical analysis was performed using R version 4.0.2 R Foundation for
Statistical Computing, considering a significance level of 5%.
Ethics Statement
The research was approved by the Ethics Research Committee of Federal

University of Minas Gerais 165 (Report No. 16334413.9.0000.5149), and all
subjects were anonymized.
10.3 RESULTS
10.0.1 BASELINE CHARACTERISTICS
We identified 51,326 patients in the ‘Eligible Cohort’ and 39,014 patients in the
‘Final Cohort’, with a follow-up mean of 30.9 and 37.8 months. The characteristics
of included patients was similar in both cohorts. Mean age in ‘Final cohort’ was
64.4 years. Most patients lived in the Southeastern region in Brazil. Skin color
71
data was not available for approximately half of the patients, with white skin color
the most common (33.3%) among those with data available. Patients started to
enter in the cohort in 2003, and most of them (75.9%) entered in recent years
(2011 to 2015). Patients included showed low to moderate comorbidity and frailty
scores, with CCI median and Frailty Index median values close to 1.
The baseline characteristics of the patients are summarized in Table 1.
Table 1. Baseline characteristics of patients included in the Cohort from 2000 to 2015.
Eligible cohort n (%) Final cohort n (%)

Variables
51,326 (100.0) 39,015 (100.0)
Female 25,522 (49.7) 19,569 (50.2)
Sex
Male 25,804 (50.3) 19,446 (49.8)
0 - 17 634 (1.2) -
18 -- 25 334 (0.7) -
26 -- 35 911 (1.8) 531 (1.4)
Age (years) 36 -- 45 2,362 (4.6) 1,957 (5.0)
46 -- 55 7,549 (14.7) 6,071 (15.6)
55 -- 65 14,569 (28.4) 11,517 (29.5)
≥ 65 24,967 (48.6) 18,939 (48.5)
White 16,825 (32.8) 13,009 (33.3)
Brown 4,382 (8.5) 3,284 (8.4)
Asian/yellow 1,888 (3.7) 1,529 (3.9)
Skin color
Black 1,065 (2.1) 828 (2.1)
Indigenous 9 (0.0) 9 (0.0)
Undeclared 27,157 (52.9) 20,356 (52.2)
Southeast 40,083 (78.1) 30,981 (79.4)
South 6,286 (12.3) 4,388 (11.3)
Region of residence Northeast 3,039 (5.9) 2,398 (6.2)
Midwest 1,122 (2.2) 681 (1.8)
North 796 (1.6) 567 (1.3)
Underweight 2,720 (5.3) 1,823 (4.7)
Normal weight 19,409 (37.8) 13,779 (35.3)
BMI Overweight 11,810 (23.0) 8,782 (22.5)
Obesity 6,815 (13.3) 4,949 (12.7)
Not recorded 10,572 (20.6) 9,682 (24.8)
2003 to 2006 2,432 (4.7) 2,328 (6.0)
Entry date (year) 2006 to 2010 7,353 (14.3) 7,075 (18.1)
2011 to 2015* 41,541 (80.9) 29,611 (75.9)
Censoring 48,289 (94.1) 36,921 (94.6)
Event
Treatment failure 3,037 (5.9) 2,094 (5.4)
Comorbidities and Median CCI (IQR) 1.0 (1.0, 1.0) 1.0 (1.0, 1.0)
72
frailty Median Frailty Index (IQR) 1.0 (1.0, 1.0) 1.0 (1.0, 1.0)
*2011 to 2014 for ‘Final Cohort’
Of all patients included in the ‘Final Cohort’, 10.1% showed at least one
hospitalization registry due to respiratory causes. The most important respiratory
cause of hospitalization in both cohorts was pneumonia, representing 7.1% of all
patients in ‘Final cohort’. The frequency of hospitalization due to the selected
causes, and survival rates, stratified for causes of hospitalization, for patients
included in the ‘Final Cohort’ can be seen in appendix Table A1.
10.3.2 THERAPEUTIC REGIMES
We found 37 different therapeutic regimes first-dispensed in the ‘Final Cohort’.

The five most frequent regimens and the distribution by medicine class used are
shown in Table 2. The most commonly used medicine first-dispensed was the
FDC budesonide/formoterol, accounting for 86% of cases, followed by the LABAs
- formoterol monotherapy (9.0%) and salmeterol monotherapy (0.8%).
When evaluated by regimes, patients receiving free-doses regimes totaled 12.3%

(n=4,778) in the Final Cohort. The mixed-dose regime (FDC plus any other
medicine) with the free-dose medicine being a bronchodilator was used by 3.0%
(n=1,178) in the Final Cohort. Of all the 4,778 (12.3%) patients in the Final Cohort
who received a free-dose regime, only 278 received both bronchodilators and an
ICS.
Table 2. Most frequent first-dispensed medicines by pharmacological class in Final cohort.
Final cohort
First-dispensed medicine n %
LABA/ICS* 43,919 85.6
LABA monotherapy 5,531 10.8
LABA/ICS* + SABA 864 1.7
ICS monotherapy 620 1.2
Infrequent regimes 392 0.8
LABA/ICS* = Fixed-dose combination; LABA monotherapy = formoterol or salmeterol; SABA
monotherapy = salbutamol or fenoterol; ICS monotherapy = budesonide or beclomethasone.
10.3.3 SURVIVAL ANALYSIS IN THE ‘FINAL COHORT’
A total of 2,078 deaths occurred in the ‘Final Cohort’ (5.3%). The patient’s survival
rates at 1, 5, and 10 years were 97.7%, 92.9%, and 83.7%, respectively (Table
2) (appendix Fig. A1). The survival curves categorized by the characteristics of
73
the patients in the Final Cohort can be seen in Figure 2. When assessed by age,
elderly patients (> 65 years) had significantly shorter survival rates than the
others, the same was identified among male patients, when survival by sex was
assessed. Underweight patients also had worse results in the log-rank analysis.
Table 3. Annual survival rate of COPD patients in the Final cohort.
Final cohort
Follow-up Survival rate (%)

(years) Nº1 (95% IC)2
1 39,014 97.7 (97.5-97.8)
2 31,460 96.2 (95.9-96.4)
3 16,757 95.2 (95.0-95.5)
4 13,524 94.0 (93.7-94.3)
5 11,367 92.9 (92.5-93.2)
6 8,457 91.6 (91.2-92.1)
7 6,515 89.9 (89.3-90.4)
8 4,610 88.4 (87.8-89.1)
9 3,013 86.0 (85.2-86.9)
10 1,872 83.7 (82.6-84.8)
11 952 80.5 (78.8-82.2)
12 336 78.6 (76.3-80.8)
1
Number of patients in risk on the first month of the year; 2Referent to the last month of the year
with event recorded
Figure 2. Kaplan-Meier curves for patient survival in the Final cohort. Longitudinal survival by: A -
skin color; B - patient's sex; C - Body Mass Index category; D - age group. Survival rates were
estimated by Kaplan-Meier methodology and compared by log rank t
74
When assessed by therapeutic regimens, Kaplan-Meier and Cox regression
indicated that the mixed-dose regimes showed better results when compared to
the FDC [HR 0.53 (CI 95% 0.41 - 0.69) (see appendix Fig. A2 for the Kaplan-
Meier curves). The patient’s survival rate for FDC, free dose regime and mixed-
dose regime subgroups in 10 years were 83.0%, 85.3% and 90.0%, respectively
(appendix Table A2).
10.3.4 UNIVARIATE ANALYSIS
The univariate and multivariate analysis was performed only for the Final Cohort.
The univariate analysis indicated a higher risk of treatment failure for male [HR
1.70 (CI 95% 1.56 - 1.86)] and elderly patients [HR 2.90 (CI 95% 2.65 - 3.18)].
The categories of BMI underweight [HR 2.96 (CI 95% 2.53 - 3.47)], normal weight
[HR 1.85 (CI 95% 1.68 - 2.04)] and overweight [HR 1.16 (CI 95% 1.04 - 1.31)]
were also risk factors in COPD for survival. A lower risk was found for patients in
the Southeast region [HR 0.74 (CI 95% 0.67 - 0.83)] (Table 5).
In a more detailed reclassification of the therapeutic regimens first-dispensed, the

analysis revealed that, when compared to FDC, the regimens that included one
of the following medications offered more protection to the patient: (1)
corticosteroids and bronchodilators both in free-doses [HR 0.61 (CI 95% 0.38 -
0.96)], or (2) only corticosteroids in free-dose [HR 0.50 (CI 95% 0.31 - 0.82)] or
(3) any combination of fixed-dose + corticosteroid [HR 0.48 (CI 95% 0.25 - 0.92)]
or a bronchodilator [HR 0.56 (CI 95% 0.42 - 0.76)] in free-dose. On the other
hand, first-dispensed regimens containing only bronchodilators carried a higher
risk of mortality [HR 1.18 (CI 95% 1.02 - 1.36)].
All the variables included in the univariate analysis can be seen in Table 5.
Table 4. Univariate analysis of characteristics associated with treatment failure in COPD
Variable HR (95% IC) p-value

Male sex 1.70 (1.56 - 1.86) <0.001
Region of residence
Midwest 0.74 (0.48 - 1.14) 0.2
Northeast 1.48 (1.24 - 1.77) <0.001
North 0.64 (0.41 - 1.00) 0.05
Southeast 0.74 (0.67 - 0.83) <0.001
South 1.42 (1.24 - 1.63) <0.001
75
Age group
Adult 1
Elderly 2.90 (2.65 - 3.18) <0.001
BMI
Underweight 2.96 (2.53 - 3.47) <0.001
Normal weight 1.85 (1.68 - 2.04) <0.001
Overweight 1.16 (1.04 - 1.31) 0.01
Obesity 1.08 (0.94 - 1.27) 0.3
Skin color
Yellow (asian) 1.13 (0.89 - 1.44) 0.3
White 1.07 (0.92 - 1.21) 0.4
Brown 0.89 (0.75 - 1.05) 0.2
Black 0.99 (0.74 - 1.32) 0.9
Entry date (additional year) 1.64 (1.59 - 1.70) <0.001
Asthma diagnosis 0.42 (0.39 - 0.47) <0.001
Lung cancer 3.09 (2.51 - 3.80) <0.001
CCI 1.21 (1.20 - 1.23) <0.001
Frailty index 1.01 (1.01 - 1.01) <0.001
Hospitalization due to
Pneumonia 2.87 (2.59 - 3.18) <0.001
Respiratory infections 3.05 (2.30 - 4.05) <0.001
Bronchitis/emphysema 2.26 (1.77 - 2.91) <0.001
Cardiovascular events 2.74 (2.46 - 3.05) <0.001
COPD exacerbations 2.60 (2.12 - 3.18) <0.001
Asthma 1.28 (0.99 - 1.65) 0.06
Other RD 3.87 (3.28 - 4.56) <0.001
Pharmacological class
ICS 0.51 (0.31 - 0.84) 0.007
LABA 1.30 (1.12 - 1.50) <0.001
LABA+ICS 1.11 (0.98 - 1.26) 0.1
SABA 0.79 (0.44 - 1.43) 0.4
SABA+ICS 0.43 (0.11 - 1.70) 0.2
SABA+LABA+ICS 0.49 (0.36 - 0.66) <0.001
First-dispensed medicines
Budesonide 0.57 (0.32 - 1.04) 0.06
Formoterol 1.24 (1.06 - 1.46) 0.006
Formoterol/budesonide 1.15 (1.02 - 1.31) 0.02
Formoterol/budesonide + Salbutamol 0.54 (0.39 - 0.74) <0.001
Salmeterol 1.74 (1.15 - 2.62) 0.008
Infrequent medicines 0.55 (0.42 - 0.73) <0.001
Dispensed regime
FDC 1
Free-dose regime 1.01 (0.89 - 1.16)
<0.001
Mixed-dose regime 0.53 (0.41 - 0.69)
Dispensed regime (expanded)
76
FDC 1
ICS + bronchodilator (both free) 0.61 (0.38 - 0.96)
Only bronchodilator 1.18 (1.02 - 1.36)
Only ICS 0.50 (0.31 - 0.82) <0.001
FDC + bronchodilator AND ICS (free) 0.28 (0.07 - 1.11)
FDC + bronchodilator (free) 0.56 (0.42 - 0.76)
FDC + ICS (free) 0.48 (0.25 - 0.92)
Age group: 30 years ≥ Adult < 65 years, Elderly ≥65 years; BMI: underweight < 18.5 kg/m², 18.5
kg/m² ≥ normal weight ˃ 24.9 kg/m², 25.0 kg/m² ≥ overweight ˃ 29.9 kg/m², obesity ≥ 30.0 kg/m²;
CCI = Charlson Comorbidity Index; Other RD = other respiratory diseases; ICS = inhaled
corticosteroid; SABA = short-acting beta-2-agonist; LABA = long-acting beta-2-agonist.
10.3.5 MULTIVARIATE ANALYSIS
The multivariate analysis has been performed only for the ‘Final cohort’, with the
inclusion of variables from the univariate analysis with significance level p <0.20
in addition to relevant clinical variables. The following patient characteristics were
associated independently with an increased risk of treatment failure: being male
(HR 1.49; 95% CI 1.36 - 1.62); being over 65 years old (HR 2.59; 95% CI 2.36 -
2.85); being underweight (HR 2.58; 95% CI 2.20 - 3.02) or obese (HR 1.34; 95%
CI 1.15 - 1.55). Moreover, having been hospitalized for airway infections, COPD
exacerbations, pneumonia, or other respiratory diseases also demonstrated a
strong risk relationship with treatment failure. On the other hand, living in the
Southeast of Brazil represented a protective factor for patients with COPD (HR
0.83; 95% CI 0.74 - 0.93).
The multivariate analysis showed, with respect to the regimes, that the mixed-
dose or free-dose regimens tend to be a protective factor when compared to the
FDC of formoterol/budesonide. The proportion of salbutamol use during the
follow-up period also showed protection (HR 0.39, 95% CI 0.17 - 0.87), that is,
the longer the time of salbutamol use during the cohort, the greater the survival.
Risk factors for treatment failure identified in this model were: having used
formoterol as monotherapy (HR 1.93; 95% CI 1.38 - 2.69), and salmeterol as
monotherapy (HR 2.79; 95% CI 1.69 - 4.59). All results are described in Table 6.
Table 5. Estimated Hazard Ratio at a 95% Confidence Interval according to the Cox Proportional
analysis model for the Final cohort from 2000 to 2015 (n = 39,014)
77
Variable HR (IC 95%) p
Male sex 1.48 (1.35 - 1.62) <0.001
Age >65 years 2.64 (2.41 - 2.90) <0.001
Underweight 2.59 (2.21 - 3.03) <0.001
Obesity 1.34 (1.15 - 1.56) <0.001
Southwest 0.83 (0.74 - 0.93) 0.001
Hospitalization for airway infections (except pneumonia) 1.59 (1.18 - 2.13) 0.002
Hospitalization for COPD exacerbations 1.54 (1.25 - 1.90) <0.001
Hospitalization for other respiratory diseases 2.68 (2.25 - 3.19) <0.001
Hospitalization for pneumonia 2.31 (2.07 - 2.58) <0.001
Proportion of use of salbutamol 0.37 (0.16 - 0.83) 0.016
Free-dose regime 0.59 (0.43 - 0.79) <0.001
Mixed-dose regime 0.71 (0.53 - 0.95) 0.020
Formoterol monotherapy 1.96 (1.40 - 2.74) <0.001
Salmeterol monotherapy 2.71 (1.63 - 4.50) <0.001
Response variables was assessed for multicollinearity. A sensitivity analysis was

subsequently made excluding the variables with the highest VIF values and a
potential correlation, such as the therapeutic regime and the first-dispensed
medicine. However, this did not change the directions of the model. Analysis of
the residues, according to Schoenfeld, demonstrated that the model presents
good adequacy.
10.4 DISCUSSION
COPD has an appreciable socioeconomic impact in LMICs where 90% of COPD

deaths occur, and the population is more vulnerable to its risk factors (27,28).
This study constitutes a large cohort of COPD patients in a LMIC, which we
believe is especially important to enhance our understanding of survival and
factors associated with medicines use in LMICs given the current paucity of data
in these countries. For the first time, we presented data on outpatients who
received actual standard care provided by SUS. We believe such studies are
essential as most epidemiological data originate from high-income countries (29).
In the present study, we were able to demonstrate the sociodemographic and
clinical features of non-hospitalized COPD patients, with spirometric diagnostic
confirmation, in a nationwide cohort. We were also able to determine the survival
of patients with COPD and the associated risk factors. We believe this is also
important as most survival analysis and clinical investigations about COPD
involves hospitalized patients.
78
Studies evaluating the survival of COPD patients include specific subgroups, with
much lower survival rates seen in patients on long-term oxygen therapy (survival
of 80.9% and 7.1% in 1 and 10 years) (30); or patients with a long history of
smoking (survival of 16.0% in 10 years) (31). Some studies have assessed the
survival of patients with COPD after hospitalization or admitted to intensive care
centers (32,33). However, it is difficult to compare our findings with these studies
in view of methodological differences, divergences in diagnostic methods and risk
classification.
Mortality and survival rates among men and women with COPD also differ
between studies. Our data corroborates those from Sunyer and colleagues (34)
who demonstrated better survival among women. Two studies of mortality rates
among COPD patients in the United States of America, Spain, Chile, Venezuela,
Uruguay (35) and Brazil (36), also reported worse rates among men compared
to women. Higher mortality among men with COPD was also observed in the
Global Burden of Disease (GBD) data across countries (37). However, Machado
and colleagues (38) showed better survival rates among men.
Underweight is recognized as a poor prognostic factor of COPD, affecting

approximately 25%–40% of all diagnosed patients. A combination of
pathophysiological changes of malnutrition are associated with higher mortality
rates (39–41). Under nutrition is a well-recognized risk factor for mortality of
COPD of all stages of the disease, and BMI is one of the four criteria of the BODE
(Body mass index, airflow Obstruction, Dyspnea and Exercise capacity) index for
mortality (42). On the other hand, obesity is an important risk factor for multiple
cardiovascular diseases, and adipose tissue has abundant pro-inflammatory
mediators, being associated with several comorbid conditions that contribute to
the systemic inflammatory character of CPOD (43). Recent studies on obesity as
a risk factor for severe COVID-19 infection show that excessive body mass can
reduce both forced expiratory volume and forced vital capacity, affecting lung
function. History of smoking, diabetes, advanced age and hypertension are other
risk factors enhancing mortality in patients with COVID-19 that are also related
to COPD morbidity and mortality (44–46). The importance of programs of
nutritional care and underweight/obesity prevention needs to be emphasized for
both populations.
79
A systematic review followed by a network meta-analysis of clinical trials by Scott
et al. (2015) investigated if pharmacotherapy changes mortality rates. Despite the
limitation concerning this analysis, the study showed that among 14 different
pharmacological treatments for COPD, only indacaterol – an ultra-long-acting
beta-2-agonist – and the combination of salmeterol and fluticasone propionate –
an ICS – were associated with a reduction in the all-cause mortality risk (47). Both
medicines are not available in SUS. However, as mentioned, the ICS/LABA
combination is now only recommended for a restricted group of patients who
show frequent exacerbations and a high eosinophil count, or a history/clinical
record of associated asthma (10,12,13).
Until 2016, the addition of ICS to long-acting bronchodilators basal treatment was
only recommended for patients with frequent exacerbations (48,49). Typically
less than 20% of COPD patients would have an indication for treatment with ICS,
whereas studies show that more than 70% of diagnosed patients are typically
being treated with an ICS and approximately 50% of newly diagnosed patients
are started with an LABA/ICS FDC (50). Our study showed that this proportion
is even higher, suggesting a need to review the medical prescription for patients
with COPD. However, it is important to consider, that according to the PLATINO
study, under diagnosis is the hallmark of COPD in Brazil (51), and the less severe
forms – the so-called GOLD A and B with no indication of ICS – are frequently
not diagnosed. It could have happened that the diagnosed cases were in
categories that recommended ICS use. This advice is likely to change with more
recent data (10,12,13).
When analyzing the rationale behind treatment choices, we find that reasons to
justify FDCs is still controversial. The main reasons are patient's convenience
and treatment adherence. Some studies have assessed effectiveness and cost-
effectiveness of LABA/ICS FDC, but overtreatment, effectiveness peak in
different times, lack of titration, potential to increase polypharmacy and need of
different inhaler devices are still important issues regarding FDCs in general (12).
An FDC with an ICS has the potential to lead to over medication with steroids,
since COPD treatment is indicated according to the disease stage, and can
change according to the frequency of exacerbations and symptoms. It may be
necessary for the patient to use bronchodilator as a rescue medication when
80
symptoms increase and with only bronchodilator and corticosteroid FDC
prescribed, patients may exceed the optimal dosing of ICS, increasing the risk of
adverse events related to these medicines (12). Since the indication of ICS is
restricted to a specific group of patients due to its safety profile and the
risk/benefit ratio, such associations in fixed-doses may become questionable,
hence the recent advice. Contributing to this hypothesis, the final model proposed
in our study, showed a worse result for COPD patients’ survival who started
therapy with an FDC regime when compared to those who used free- or mixed-
regimens, after controlling for other variables.
The pharmacoeconomic issues of FDC should also be pointed. Despite the lack
of evidence of the cost-effectiveness of FDCs in clinical care justifying their
funding at higher prices, especially in LMIC, new presentations are being made
available with increasing prices including new inhalers devices. Inhalers devices
represents one of the major sources of expenditures with medicines to manage
patients with COPD, driven by the continuous development of new-patented
models (52). In this context, pharmacist interventions, such as patient education,
may be an alternative to improve adherence while reducing medicine costs for
patients with COPD (53,54).
SABAs are typically used as a rescue medication since they provide fast
symptom relief, and are recommended as an initial pharmacological treatment for
all patients with COPD (10). Here we can see the importance of this rescue
medication, as the proportion on salbutamol in the cohort showed a protective
effect, according to our final multivariate model. However, short-acting
bronchodilators are also available in primary care in SUS, and tiotropium is
available only in a few states. For these reasons, the total information about its
use was not available in the database used in this study since our chosen
datasets do not collect utilization data from primary care pharmacies. This
represents a limitation to our findings.
Other limitations included the fact that he national database centered in the
patient used in the study only provides data uptil 2015. Whilst the creation of this
dataset was achievable due to the linkage methods, the complexity of this
process hampers its frequent update. Nevertheless, up-to-date data is still
81
needed to assess whether changes in guidelines especially for LABA/ ICS FDCs
have an effect on prescription trends and patient outcomes.
Lacking data about patients with COPD not treated within SUS, and data about
medicines not dispensed by the Strategic Component of Pharmaceutical Care –
such as tiotropium bromide and ipratropium bromide – are also limitations.
The quality of the data used in this study also depends on the registration and
feeding processes of the secondary information into the original database.
Incorrect or incomplete data - an inherent limitation of secondary databases –
may under or overestimate the analysis performed. Moreover, changes in
pharmacotherapy and treatment adherence were not assessed.
Additionally, the use of administrative databases and the absence of more

detailed clinical records make it impossible to assess patients’ risk classification
according to certain validated tools. However, using variables such as CCI, the
Frailty Index and selected causes of hospitalization, we could stratify the patient's
severity as a proxy in our analysis. Despite these limitations, we believe our
findings are robust adding to data regarding the management of COPD in LMICs
to help provide future direction.
10.5 CONCLUSION
The results presented here contribute to the knowledge of COPD patients' profile,
survival rate and related risk factors. They also provide new evidence that
supports the debate about the care and pharmacotherapy of these patients in
SUS. We identified that male patients, aged over 65 years, with obesity or
underweight have worst survival rates. Furthermore, this study presents real-
world evidence of better outcomes for those patients that received medications
based on prescriptions of products for COPD with formulations containing free
doses regime or mixed-dose regime, especially given concerns with ICS and ICS/
LABA FDCs in patients with COPD.
This research did not receive any specific grant from funding agencies in the
public, commercial, or not-for-profit sectors. The authors declare no conflicts of
interest.
82
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Appendix
Table A 1. Frequency and survival rate of patients hospitalized due to respiratory and
cardiovascular events, lung cancer and asthma diagnosis.
Frequency n Survival (95% IC) Median

Variables
(%) 10th year1 survival2
Hospitalization due to pneumonia 2764 (7.1) 65.6 (61.9 – 69.5) not reached
Hospitalization due to respiratory infections* 210 (0.5) 54.5 (41.5 – 71.6) 10,2
Hospitalization due to bronchitis/emphysema 383 (1.0) 64.7 (55.0 – 76.2) not reached
Hospitalization due to cardiovascular events 2540 (6.5) 69.3 (65.9 – 72.9) not reached
Hospitalization due to exacerbation 555 (1.4) 68.0 (61.0 – 75.73) not reached
Hospitalization due to asthma 520 (1.3) 78.9 (73.4 – 84.9) not reached
Hospitalization due to other respiratory causes 582 (1.5) 53.1 (46.3 – 60.9) 11,1
Asthma diagnosis 16,719 (43.9) 86.8 (85.6-88.1) not reached
Lung cancer diagnosis 473 (1.2) 66.7 (58.5-76.0) not reached
1
Referent to the last month of the year with event recorded; 2Time referent to 50% of survival rate;
*Expect pneumonia.
Figure A 1. Kaplan-Meier survival rate of COPD patients from 2000 to 2015 in the Final cohort.
89
Figure A 2. Kaplan-Meier curve for COPD patients survival in the Final cohort comparing fixed, free,
and mixed dose schedules.
Table A 2. Survival rates of patients in the Final Cohort according to regime.
Fixed-dose combination Free-dose medicines

(n=33.058) (n=4.778) Mixed-dose regime (n=1.178)
Year Nº1 Survival (95% IC)2 Nº1 Survival (95% IC)2 Nº1 Survival (95% IC)2
1 33,058 97.6 (97.4 – 97.8) 4,778 97.6 (97.1 – 98.0) 1,178 99.6 (99.2 – 99.9)
2 26,723 96.1 (95.9 – 96.4) 3,593 95.9 (95.2 – 96.5) 1,144 98.7 (98.0 – 99.3)
3 14,161 95.2 (95.0 – 95.5) 1,457 94.6 (93.7 – 95.5) 996 98.1 (97.3 – 99.0)
4 11,482 94.0 (93.6 – 94.3) 1,137 94.0 93.0 – 95.0) 862 97.0 (96.0 – 98.1)
5 9,620 92.8 (92.4 – 93.2) 966 93.0 (91.9 – 94.2) 756 96.3 (95.0 – 97.5)
6 7,117 91.4 (91.0 – 91.9) 793 92.3 (91.0 – 93.6) 531 95.5 (94.1 – 97.0)
7 5,396 89.7 (89.1 – 90.3) 670 90.4 (88.8 – 92.1) 449 93.8 (91.9 – 95.7)
8 3,654 88.4 (87.7 – 89.1) 486 88.0 (85.9 – 90.1) 330 92.1 (89.8 – 94.5)
9 2,419 85.7 (84.8 – 86.7) 313 86.7 (84.3 – 89.1) 211 90.7 (87.9 – 93.6)
10 1,473 83.1 (81.8 – 84.4) 216 85.4 (82.7 – 88.2) 131 90.0 (86.9 – 93.2)
11 726 79.9 (77.9 – 81.9) 154 81.4 (77.4 – 85.6) 45 88.0 (83.2 – 93.1)
Fixed-dose combination = formoterol/budesonide; Mixed-dose regime = when the FDC was
dispensed plus any other medicine (in free dose)
1
Number of patients in risk on the first month of the year; 2Referent to the last month of the year
with event recorded
90
11 CONSIDERAÇÕES FINAIS
Apesar do grande impacto socioeconômico da DPOC em países de baixa e

média renda, informações sobre a sobrevida e as características destes
pacientes carecem de atualização. Estima-se que em 2003 cerca de 5 milhões
de brasileiros viviam com DPOC, e que apenas no ano de 2011 os gastos com
internações hospitalares no SUS com esta condição tenha ultrapassado os
R$103 milhões (PEREZ-PADILLA et al., 2012; RABAHI, 2013). Além disso, a
doença está relacionada a uma baixa qualidade de vida e ao desenvolvimento
de diversas comorbidades importantes, como doenças cardiovasculares,
metabólicas e distúrbios osteomusculares (BARNES et al., 2015). Associados,
estes fatores suscitam urgência na realização de estudos que visem
compreender aspectos relacionados à DPOC e gerem evidências que orientem
tomadas decisão no cuidado dos pacientes.
Por outro lado, estudos populacionais sobre a efetividade da farmacoterapia com

dados de mundo real são escassos, e as evidências existentes acerca dos
medicamentos ainda estão altamente relacionadas aos ensaios clínicos
conduzidos pelas empresas farmacêuticas. Poucos estudos foram capazes de
demonstrar a performance destes medicamentos com grandes populações e em
ambientes não controlados, dada a complexidade de tais metodologias (DE
SOYZA; CALVERLEY, 2015).
Neste contexto, a avaliação da performance dos medicamentos, a partir de

dados de mundo real são de extrema importância, principalmente nos países em
que o sistema de saúde possui cobertura universal, como o SUS (GUERRA-
JÚNIOR et al., 2017). A iniciativa para unificar as bases de dados administrativas
do SUS, e criar uma Base Nacional centrada no indivíduo permitiu que a vasta
extensão populacional coberta pelo sistema público de saúde pudesse ser
acompanhada – neste caso, todos os pacientes diagnosticados com DPOC e
atendidos pelo Componente Especializado da Assistência Farmacêutica. Dados
de mundo real presentes na base reúnem informações sociodemográficas e
diagnósticas, registros de procedimentos realizados e da farmacoterapia
dispensada (JUNIOR et al., 2018).
91
Ao elucidar as características sociodemográficas e os principais fatores de risco
associados à sobrevida dos pacientes com DPOC, o presente trabalho traz
importantes descobertas que podem auxiliar a conduta clínica e o melhor
cuidado. Diferentemente dos estudos internacionais que avaliam os fatores
associados à sobrevida de pacientes hospitalizados, o presente estudo traz
dados inéditos sobre a população inserida na comunidade, com diagnóstico
espirométrico. Neste contexto, a sobrevida em 1 e 10 anos foi de 97,7 e 83,7%,
respectivamente.
O maior risco de morte associado aos pacientes idosos e do sexo masculino

estão em consonância com a literatura sobre o assunto. Semelhantemente, os
fatores de obesidade e baixo peso/desnutrição também são, sabidamente,
importantes fatores no pior prognóstico dos pacientes com a doença pulmonar.
Quando avaliados por macroregião de residência, o estado Sudeste pareceu
estar relacionado a um menor risco de morte para DPOC. Entretanto, este fator
pode ser considerado sob a óptica do acesso aos serviços e cuidados em saúde
(STOPA et al., 2017).
Apesar das incertezas quanto à capacidade da farmacoterapia em alterar o

declínio da função pulmonar e o tempo de sobrevida, o controle dos sintomas e
das exacerbações – além de estarem fortemente relacionados à qualidade de
vida dos pacientes – também está relacionada à taxa de mortalidade e de
hospitalizações. Assim, a inclusão de variáveis referentes à farmacoterapia
dispensada aos pacientes permitiu ainda, no presente estudo, a avaliação de
desempenho dos medicamentos incorporados no SUS pra o tratamento da
DPOC (BARNES et al., 2015; HO et al., 2014; SUISSA; DELL’ANIELLO; ERNST,
2012).
Neste estudo, foi possível observar uma alta prevalência da prescrição e

dispensação em primeira linha da associação em dose-fixa de formoterol e
budesonida – broncodilatador e corticosteroide, respectivamente. Apesar da
mudança nas principais diretrizes nos últimos anos quanto à recomendação aos
corticosteroide para tratamento da DPOC, esta prevalência segue a tendência já
relatada na literatura (BROŻEK et al., 2019). A principal justificativa que levou à
mudanças na farmacoterapia é o aumento do risco de pneumonia com o uso de
ICS (COSTA; RUFINO, 2017b)
92
Diversas considerações devem ser feitas a respeito das associações em dose
fixa. Primeiramente, com relação aos benefícios que tem justificado o
desenvolvimento de novas associações são potenciais atuações sinérgicas entre
dois fármacos, neutralizações mútuas de eventos adversos, dentre outros.
Entretanto, a melhora da adesão e a comodidade do paciente são as principais
razões para tal. Em segundo lugar, aspectos relacionados à farmacodinâmica
dos fármacos envolvidos nas associações podem colocar em cheque a
segurança e a obtenção da dose ideal para cada fármaco, aumentando a chance
de reações adversas, principalmente entre pacientes idosos. Possibilidade de
sobreposições de terapia devido ao desconhecimento da composição das
associações, por parte dos prescritores, também devem ser consideradas no
âmbito da segurança. Por último, aspectos farmacoeconômicos devem ser
considerados, já que estes produtos tem sido lançados com maiores valores
agregados, e não há evidências que demonstrem sua custo-efetividade em
países de baixa e média renda (GODMAN; ALRASHEEDY; D LEONG, 2020).
Limitações certamente devem ser levadas em consideração. Neste estudo, não

foram consideradas as trocas de medicamentos ao longo do tempo, ou a adesão
à terapia. Outras limitação estão relacionadas à origem dos dados e a
alimentação dos bancos de dados administrativos, sujeitos à falhas de inserção
e dados incompletos/faltantes. A ausência de informações clínicas pôde, em
alguns momentos, ser contornada pela utilização de variáveis que servissem
como proxys, como a classificação de gravidade do paciente e os escores de
comorbidades e fragilidade.
93
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101
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102
ANEXO 2 – ATA DE APROVAÇÃO NO EXAME DE QUALIFICAÇÃO
103
ANEXO 3 – COMPROVANTE DE SUBMISSÃO DE ARTIGO CIENTÍFICO
104

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2.1 DOENÇA PULMONAR OBSTRUTIVA CRÔNICA

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Tabela 1 - Prevalência mundial estimada das doenças respiratórias crônicas.

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O termo exacerbação no contexto da DPOC (E-DPOC) é definido como

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A Figura 1 demonstra os principais aspectos fisiopatológicos relacionados

Figura 1 - Obstrução do fluxo aéreo na DPOC.

A inflação crônica também é um fator importante no quadro clínico da

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Fonte: (BARNES, 2014)