Wikipedia

Mitotan

związek chemiczny

Mitotan (łac. mitotanum) – organiczny związek chemiczny, dwupierścieniowy związek aromatyczny, chlorowany węglowodór stosowany niegdyś jako insektycyd, zamiennik DDT[4], stosowany w leczeniu raka kory nadnercza[5].

Mitotan
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny

C14H10Cl4

Masa molowa

320,04 g/mol

Wygląd

bezbarwne kryształy[1]

Identyfikacja
Numer CAS

53-19-0

PubChem

4211

DrugBank

DB00648

Podobne związki
Podobne związki

DDT

Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą
stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
Klasyfikacja medyczna
ATC

L01XX23

Multimedia w Wikimedia Commons

Historia

edytuj

Mitotan był stosowany pierwotnie jako insektycyd. Do terapii został wprowadzony w latach 60. przez Bergenstala. Zastosował on mitotan w leczeniu raka kory nadnercza u 18 pacjentów, z czego u 7 stwierdzono zmniejszenie guza i spadek sekrecji[6]. Lek podawany był w bardzo wysokich dawkach, rzędu 8–10 g dziennie, co wywoływało nasilone objawy niepożądane. Nie zniechęciło to jednak National Cancer Institute, który ze względu na obiecujące wyniki próby przeprowadzonej przez Bergenstala, postanowił objąć badaniem 138 pacjentów. Jego wyniki, opublikowane w 1966 roku przez Huttera i Kayhoe, stwierdzały, że u 34% pacjentów leczonych mitotanem w dawkach 5–10 g na dobę przez okres 7 miesięcy zaobserwowano regresję guza. Nie wykazano jednak statystycznie istotnego wydłużenia czasu przeżycia w porównaniu z grupą kontrolną pacjentów, którym mitotanu nie podawano[7].

W latach 70. XX wieku Lubitz podawał mitotan 115 chorym cierpiącym na nieoperacyjnego raka kory nadnercza w dawce do 20 g dziennie. Zmniejszenie stężenia glikokortykosteroidów zaobserwowano u 81% pacjentów, natomiast regresję guza – u 61%. Również przeżywalność zwiększyła się dwukrotnie w porównaniu z grupą pacjentów, którzy nie zażywali mitotanu, oraz z wcześniejszymi wynikami badań. Tę wysoką skuteczność powiązano jednak z krótkim okresem, jaki upłynął od momentu postawienia diagnozy do momentu wdrożenia leczenia[8].

W 1984 roku ukazała się publikacja autorstwa Bowena, w której autor opisał przypadek całkowitej remisji guza po leczeniu mitotanem oraz przytoczył 7 podobnych z piśmiennictwa[9]. Późniejsze badania na dużo większej liczbie pacjentów nie były tak obiecujące. Odpowiedź na leczenie uzyskano u 19–44% chorych, całkowitej remisji guza nie stwierdzono[10]. Nie uzyskano również znaczącego wzrostu przeżywalności, nawet u chorych, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie potwierdzona badaniami hormonalnymi[11].

Badania kliniczne

edytuj

Badania kliniczne nad skutecznością mitotanu w leczeniu raka kory nadnercza nie są jednoznaczne. Część z nich dowodzi, że lek nie wpływa na ogólną przeżywalność oraz że odpowiedź na leczenie nie występuje zbyt często (22–24%)[10][12]. Wiele badań klinicznych wskazuje, że skuteczność mitotanu zależy w bardzo dużej mierze od jego stężenia we krwi, które powinno wynosić powyżej 14 μg/ml. Powyżej 20 μg/ml mitotan wywołuje objawy uboczne, głównie ze strony układu nerwowo-mięśniowego[13]. W jednym z badań wykazano, że mitotan wydłuża przeżycie wolne od nawrotu choroby u pacjentów z radykalnie wyciętym rakiem nadnercza[14].

Polskie badania, przeprowadzone na 52 chorych, dowiodły, że lepsze rezultaty przynosi terapia mitotanem podejmowana bezpośrednio po operacji usunięcia guza kory nadnercza. Zwrócono także uwagę na wciąż nierozwiązany problem czasu trwania leczenia mitotanem u chorych po resekcji guza, u których nie odnotowano nawrotów choroby[15]. Najlepsze efekty uzyskano w badaniach klinicznych opartych na terapii wielolekowej, gdzie cisplatynę, doksorubicynę i/lub etopozyd podaje się razem z mitotanem[16][17].

Mechanizm działania

edytuj

Mechanizm działania mitotanu nie jest w pełni wyjaśniony. Badania na zwierzętach wskazują, że lek działa bezpośrednio cytotoksycznie na komórki kory nadnercza poprzez toksyczny wpływ na mitochondria. Działanie to jest selektywne, postępujące i dotyczy wyłącznie warstwy siatkowatej i pasmowatej kory nadnercza, które odpowiadają za produkcję glikokortykosteroidów. Mitotan nie wpływa na warstwę kłębkową, produkującą aldosteron[8]. Mitotan hamuje syntezę kortyzolu poprzez rozrywanie łańcucha cholesterolu, który jest prekursorem wszystkich hormonów steroidowych, oraz 11-β-hydroksylację – etap niezbędny podczas syntezy steroidów. Jest inhibitorem dehydrogenazy G-6-P, hamując tym samym syntezę fosfopirydyny w nadnerczach oraz jej metabolizm. Najprawdopodobniej mitotan wpływa również na obwodowy metabolizm steroidów. Wywiera również wpływ na białka wiążące kortykosteroidy oraz hormony płciowe, zwiększając ich stężenie we krwi[18]. Mitotan jest również silnym inhibitorem P-glikoproteiny[19].

 
Białko wiążące kortykosteroidy (na ilustracji związane z ligandem – hydrokortyzonem)[20].
 
Białko wiążące hormony płciowe (na ilustracji związane z ligandem – dihydrotestosteronem)[21].

Synteza chemiczna mitotanu

edytuj

Synteza mitotanu jest dwuetapowym procesem. W pierwszym etapie otrzymywany jest 1-(2-chlorofenylo)-2,2-dichloroetanol, w wyniku kondensacji dichloroaldehydu octowego ze związkiem Grignarda – bromkiem (2-chlorofenylo)magnezu. Następnie związek ten reaguje z chlorobenzenem w obecności kwasu siarkowego dając mitotan[22].

 
Synteza mitotanu

Wskazania

edytuj

Mitotan stosowany jest w leczeniu objawowym zaawansowanego raka kory nadnercza, zarówno hormonalnie czynnego, jak i „cichego”[23][24][25], a także w łagodzeniu objawów zespołu Cushinga[26].
Lek stosuje się również w weterynarii w leczeniu nadczynności kory nadnercza u psów[27][28].

Farmakokinetyka

edytuj

Mitotan z przewodu pokarmowego wchłania się w ciągu 3–5 godzin, średnio w 40%. Pokarm bogaty w tłuszcze znacząco zwiększa procent wchłaniania leku, a tym samym jego stężenie we krwi. Lek wiąże się z białkami osocza w niewielkim procencie. Okres półtrwania jest zróżnicowany i waha się w granicach od 18 do 159 dni. Ma to związek z kumulacją mitotanu w tkance tłuszczowej. Lek metabolizowany jest w wątrobie. Badania wykazały, że głównym metabolitem jest kwas octowy 1,1-(o,p’-dichlorofenylu) (o,p’-DDA). W mniejszych ilościach powstaje również analog mitotanu – 1,1-(o,p’-dichlorodifenylo)-2,2-dichloroeten[29]. Lek wydalany jest głównie z kałem, prawie wyłącznie w postaci metabolitów.

Przeciwwskazania

edytuj
  • nadwrażliwość na mitotan lub jakikolwiek inny składnik preparatu,
  • karmienie piersią (ze względu na właściwości lipofilne lek przenika do mleka matki)

Ostrzeżenia specjalne

edytuj
  1. Terapię mitotanem powinien prowadzić lekarz doświadczony w leczeniu guzów kory nadnercza.
  2. Przed rozpoczęciem leczenia mitotanem należy usunąć jak największą ilość tkanek zrakowaciałych z ognisk przerzutowych w celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia krwotoku w tkance nowotworowej na skutek szybkiego działania leku.
  3. Podawanie mitotanu wiąże się z koniecznością stosowania substytucyjnego leczenia steroidami, ponieważ u większości pacjentów obserwuje się podczas leczenia mitotanem niewydolność kory nadnercza[30].
  4. Należy tymczasowo przerwać podawanie mitotanu w przypadku wstrząsu, ciężkiego urazu lub infekcji oraz wdrożyć podawanie egzogennych steroidów. Pacjenci leczeni mitotanem powinni mieć przy sobie kartę pacjenta, która informuje o możliwości wystąpienia niewydolności kory nadnerczy.
  5. Stężenie mitotanu we krwi powinno być badane regularnie w celu uzyskania jego stałego poziomu (powyżej 14 μg/ml)[31].
  6. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów cierpiących na lekkie lub umiarkowane zaburzenia czynności wątroby lub nerek.
  7. Mitotan kumuluje się w tkance tłuszczowej. Wpływa to na okres półtrwania mitotanu oraz może być przyczyną nagłego wzrostu stężenia leku w osoczu pomimo podawania stałych dawek. Tyczy się to szczególnie pacjentów z nadwagą.
  8. Długotrwałe leczenie mitotanem może powodować odwracalne uszkodzenie mózgu oraz zaburzenia w jego funkcjonowaniu. Zaleca się regularne badania neurologiczne i psychologiczne, szczególnie wtedy, gdy stężenie leku w osoczu przekracza 20 μg/ml[32].
  9. Mitotan może wydłużać czas krwawienia. Należy wziąć to pod uwagę w przypadku planowania zabiegu chirurgicznego[33].
  10. Istnieją doniesienia świadczące o tym, że mitotan stosowany w ciąży powoduje wady w budowie kory nadnercza. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję przez cały okres leczenia mitotanem, a także po jego zakończeniu – do czasu, aż stężenie mitotanu w osoczu będzie niewykrywalne[34][35].
  11. Wśród dzieci i młodzieży leczonych mitotanem obserwuje się opóźnienie neuropsychologiczne. Należy monitorować czynność tarczycy, której zaburzenia wywołane przez mitotan mogą być przyczyną występowania opóźnienia rozwojowego.
  12. Mitotan indukuje cytochrom P450. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym podawaniu mitotanu i leków metabolizowanych przez P450[36].
  13. Mitotan zwiększa poziom białek wiążących hormony, przede wszystkim białka wiążącego hormony płciowe (SHBG) i białka wiążącego kortykosteroidy. Może to prowadzić do ginekomastii. Należy więc wziąć to pod uwagę podczas interpretacji wyników badań laboratoryjnych w zakresie oznaczania poziomu hormonów[37].

Interakcje

edytuj

Mitotanu nie należy podawać łącznie ze spironolaktonem, ponieważ blokuje on działanie leku[38]. Mitotan przyspiesza metabolizm warfaryny poprzez indukowanie enzymów wątrobowych[39]. Jako że lek pobudza izoenzymy cytochromu P450, należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania mitotanu i leków, w których metabolizmie udział bierze układ izoenzymów P450 (leki przeciwdrgawkowe, ryfabutyna, ryfampicyna, gryzeofulwina, wyciągi zawierające ziele dziurawca). Leki działające na ośrodkowy układ nerwowy mogą nasilać objawy niepożądane wywołane przez mitotan, a dotyczące tego układu.

Działania niepożądane

edytuj

Ich występowanie jest uzależnione od stężenia mitotanu we krwi. Mogą wystąpić:

Objawy uboczne ustępują po odstawieniu mitotanu lub po zmniejszeniu jego stężenia we krwi.

Preparaty

edytuj

Przypisy

edytuj
  1. ↑ a b DailyMed. [dostęp 2009-05-10]. (ang.).
  2. ↑ Mitotane, [w:] DrugBank [online], University of Alberta, DB00648 (ang.).
  3. ↑ DrugBank. [dostęp 2009-05-10]. (ang.).
  4. ↑ Wu Y., Foster W.G., Younglai E.V. Rapid effects of pesticides on human granulosa-lutein cells. „Reproduction (Cambridge, England)”. 2 (131), s. 299–310, 2006. DOI: 10.1530/rep.1.00922. PMID: 16452723. 
  5. ↑ Hahner S., Fassnacht M. Mitotane for adrenocortical carcinoma treatment. „Current opinion in investigational drugs (London, England: 2000)”. 4 (6), s. 386–394, 2005. PMID: 15898346. 
  6. ↑ Bergenstal D., Hertz R., Lipsett M., Moy R. Chemotherapy of adrenocortical cancer with o,p-DDD. „Ann. Intern. Med.”. 53 (4), s. 672–682, 1960. DOI: 10.7326/0003-4819-53-4-672. 
  7. ↑ Hutter A.M., Kayhoe D.E. Adrenal cortical carcinoma: results of treatment with o,p-DDD in 138 patients. „American Journal Medicine”. 41, s. 581–592, 1966. DOI: 10.1016/0002-9343(66)90220-8. PMID: 5923599. 
  8. ↑ a b Ahlman H., Khorram-Manesh A., Jansson S., Wangberg B., Nilsson O., Jacobsson C., Lindstedt S. Cytotoxic treatment of adrenocortical carcinoma. „World Journal Surgery”. 25 (7), s. 927–933, 2001. DOI: 10.1007/s00268-001-0031-6. 
  9. ↑ Bowen E., Vermorken J., Van Slooten H., Pinedo H. Complete response of metastasized adrenal cortical carcinoma with o,p'-DDD: case report and literature review. „Cancer”. 55, s. 9260–9269, 1984. PMID: 6360329. 
  10. ↑ a b Luton J., Cerdas S., Billaud L., Thomas G., Guilhaume B., Bertagna X., Laudat M., Louvel A., Chapuis Y., Blondeau P., Bonnin A., Bricaire H. Clinical features of adrenocortical carcinoma, prognostic factors and the effect of mitotane therapy. „New England Journal Medicine”. 322, s. 1195–1201, 1990. DOI: 10.1056/NEJM199004263221705. PMID: 2325710. 
  11. ↑ Wooten M., King D. Adrenal cortical carcinoma. Epidemiology and treatment with mitotane and a review of the literature. „Cancer”. 72 (11), s. 3145–3155, 1993. DOI: 10.1002/1097-0142(19931201)72:11<3145::AID-CNCR2820721105>3.0.CO;2-N. PMID: 8242539. 
  12. ↑ Pommier R., Brennan M. An eleven-year experience with adrenocortinal carcinoma. „Surgery”. 112 (6), s. 963–970, 1992. PMID: 1455321. 
  13. ↑ Haak H., Hermans J., Van de Velde C., Lentjes E., Gosling B., Fleuren G. „Optimal treatment of adrenocortical carcinoma with mitotane: results ina a consecutive series of 96 patients”. 69 (5), s. 947–951, 1994. DOI: 10.1038/bjc.1994.183. PMID: 8180029. PMCID: PMC1968906. 
  14. ↑ Terzolo M., Angeli A., Fassnacht M., Daffara F., Tauchmanova L., Conton P.A., Rossetto R., Buci L., Sperone P., Grossrubatscher E., Reimondo G., Bollito E., Papotti M., Saeger W., Hahner S., Koschker A.C., Arvat E., Ambrosi B., Loli P., Lombardi G., Mannelli M., Bruzzi P., Mantero F., Allolio B., Dogliotti L., Berruti A. Adjuvant mitotane treatment for adrenocortical carcinoma. „The New England journal of medicine”. 23 (356), s. 2372–2380, 2007. DOI: 10.1056/NEJMoa063360. PMID: 17554118. 
  15. ↑ Kasperlik-Załuska A., Migdalska B., Zgliczyński S., Makowska A. Adrenocortical carcinoma. A clinical study and treatment results of 52 patients. „Cancer”. 75 (10), s. 2587–2591, 1995. DOI: 10.1002/1097-0142(19950515)75:10%3C2587::AID-CNCR2820751028%3E3.0.CO;2-5. PMID: 7736405. 
  16. ↑ Berruti A., Terzolo M., Pia A., Angeli A., Dogliotti L. Mitotane associated with etoposide, doxorubicin and cisplatin in the treatment of advanced adrenocortical carcinoma. Italian Group of the study of Adrenal Cancer. „Cancer”. 83 (10), s. 2194–2200, 1998. DOI: 10.1002/(SICI)1097-0142(19981115)83:10<2194::AID-CNCR19>3.0.CO;2-3. PMID: 9827725. 
  17. ↑ Bonacci R., Gigliotti A., Baudin E., Wion-Barbot N., Emy P., Bonnay M., Cailleux A.F., Nakib I., Sclumberger M. Cytotoxic therapy with etoposide and cisplatin in advanced adrenocortinal carcinoma. Reseau comete INSERM. „Br J Cancer”. 78, s. 546–549, 1988. PMID: 9716042. PMCID: PMC2063075. 
  18. ↑ Nader N., Raverot G., Emptoz-Bonneton A., Déchaud H., Bonnay M., Baudin E., Pugeat M. Mitotane has an estrogenic effect on sex hormone-binding globulin and corticosteroid-binding globulin in humans. „The Journal of clinical endocrinology and metabolism”. 6 (91), s. 2165–2170, 2006. DOI: 10.1210/jc.2005-2157. PMID: 16551731. 
  19. ↑ Abraham J., Bakke S., Rutt A., Meadows B., Merino M., Alexander R., Schrump D., Choyke P., Robey R., Hung E., Steinberg S., Bates S., Fojo T. A phase II trial of combination chemotherapy and surgical resection for the treatment of metastatic adrenocortical carcinoma. Continuous infusion of doxorubicin, incrusting and etoposide with daily mitotane as a P-glycoprotein antagonist. „Cancer”. 94 (9), s. 2333–2343, 2002. DOI: 10.1002/cncr.10487. PMID: 12015757. 
  20. ↑ Klieber M.A., Underhill C., Hammond G.L., Muller Y.A. Corticosteroid-binding globulin, a structural basis for steroid transport and proteinase-triggered release. „The Journal of biological chemistry”. 40 (282), s. 29594–29603, 2007. DOI: M705014200 10.1074/jbc. M705014200. PMID: 17644521. 
  21. ↑ Grishkovskaya I., Avvakumov G.V., Hammond G.L., Muller Y.A. Resolution of a disordered region at the entrance of the human sex hormone-binding globulin steroid-binding site. „Journal of molecular biology”. 3 (318), s. 621–626, 2002. DOI: 10.1016/S0022-2836(02)00169-9. PMID: 12054810. 
  22. ↑ Ruben Vardanyan, Victor J. Hruby: Synthesis of essential drugs. Amsterdam: Elsevier, 2006, s. 411. ISBN 978-0-444-52166-8.
  23. ↑ Stigliano A., Cerquetti L., Borro M., Gentile G., Bucci B., Misiti S., Piergrossi P., Brunetti E., Simmaco M., Toscano V. Modulation of proteomic profile in H295R adrenocortical cell line induced by mitotane. „Endocrine-related cancer”. 1 (15), s. 1–10, 2008. DOI: 10.1677/ERC-07-0003. PMID: 18310271. 
  24. ↑ Fang VS. Cytotoxic activity of 1-(o-chlorophenyl)-1-(p-chlorophenyl)-2,2-dichloroethane (mitotane) and its analogs on feminizing adrenal neoplastic cells in culture. „Cancer research”. 1 (39), s. 139–145, 1979. PMID: 761184. 
  25. ↑ Patalano A., Brancato V., Mantero F. Adrenocortical cancer treatment. „Hormone research”, s. 99–104, 2009. DOI: 10.1159/000178049. PMID: 19153517. 
  26. ↑ Dang C.N., Trainer P. Pharmacological management of Cushing’s syndrome: an update. „Arquivos brasileiros de endocrinologia e metabologia”. 8 (51), s. 1339–1348, 2007. PMID: 18209872. 
  27. ↑ Burdzińska A., Orzechowski A. Leczenie nadczynności kory nadnerczy u psów. Cz. I. Mitotan (Lysodren). „Magazyn Weterynaryjny”. 14 (9), s. 30–33, 2005. 
  28. ↑ Brown C.G., Graves T.K. Hyperadrenocorticism: treating dogs. „Compendium (Yardley, PA)”. 3 (29), s. 132–138, 2007. PMID: 17726933. 
  29. ↑ Inouye M., Mio T., Sumino K. Metabolism of o,p'-DDD in humans: a novel metabolic pathway forming methylthio-containing metabolites. „Japanese journal of medicine”. 1 (28). s. 41–44. PMID: 2724646. 
  30. ↑ Robinson B.G., Hales I.B., Henniker A.J., Ho K., Luttrell B.M., Smee I.R., Stiel J.N. The effect of o,p'-DDD on adrenal steroid replacement therapy requirements. „Clinical endocrinology”. 4 (27), s. 437–444, 1987. PMID: 2830062. 
  31. ↑ Baudin E., Pellegriti G., Bonnay M., Penfornis A., Laplanche A., Vassal G., Schlumberger M. Impact of monitoring plasma 1,1-dichlorodiphenildichloroethane (o,p’DDD) levels on the treatment of patients with adrenocortical carcinoma. „Cancer”. 6 (92), s. 1385–1392, 2001. PMID: 11745214. 
  32. ↑ Lanser J.B., van Seters A.P., Moolenaar A.J., Haak H.R., Bollen E.L. Neuropsychologic and neurologic side effects of mitotane and reversibility of symptoms. „Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology”. 9 (10), s. 1504, 1992. PMID: 1517795. 
  33. ↑ Haak H.R., Caekebeke-Peerlinck K.M., van Seters A.P., Briët E. Prolonged bleeding time due to mitotane therapy. „European journal of cancer (Oxford, England: 1990)”. 5 (27), s. 638–641, 1991. PMID: 1828976. 
  34. ↑ Villalobos S.A., Papoulias D.M., Pastva S.D., Blankenship A.L., Meadows J., Tillitt D.E., Giesy J.P. Toxicity of o,p'-DDE to medaka d-rR strain after a one-time embryonic exposure by in ovo nanoinjection: an early through juvenile life cycle assessment. „Chemosphere”. 8 (53), s. 819–826, 2003. DOI: 10.1016/S0045-6535(03)00583-6. PMID: 14505702. 
  35. ↑ Coonrod D.V., Rizkallah T.H. Virilizing adrenal carcinoma in a woman of reproductive age: a case presentation and literature review. „American journal of obstetrics and gynecology”. 6 (172), s. 1912–1914; discussion 1914–5, 1995. PMID: 7778652. 
  36. ↑ Lindhe O., Skogseid B., Brandt I. Cytochrome P450-catalyzed binding of 3-methylsulfonyl-DDE and o,p'-DDD in human adrenal zona fasciculata/reticularis. „The Journal of clinical endocrinology and metabolism”. 3 (87), s. 1319–1326, 2002. PMID: 11889204. 
  37. ↑ Kadiri A., Chraibi A. [Bilateral gynecomastia revealing malignant feminizing adrenocortical carcinoma]. „Annales d’endocrinologie”. 1 (55), s. 43–44, 1994. PMID: 7802425. 
  38. ↑ Wortsman J., Soler N.G. Mitotane. Spironolactone antagonism in Cushing’s syndrome. „JAMA: the journal of the American Medical Association”. 23 (238), s. 2527, 1977. PMID: 578890. 
  39. ↑ Cuddy P.G., Loftus L.S. Influence of mitotane on the hypoprothrombinemic effect of warfarin. „Southern medical journal”. 3 (79), s. 387–388, 1986. PMID: 3952554. 
  40. ↑ Bollen E., Lanser J.B. Reversible mental deterioration and neurological disturbances with o,p'-DDD therapy. „Clinical neurology and neurosurgery”, s. S49–51, 1992. PMID: 1320517. 
  41. ↑ Hague R.V., May W., Cullen D.R. Hepatic microsomal enzyme induction and adrenal crisis due to o,p’DDD therapy for metastatic adrenocortical carcinoma. „Clinical endocrinology”. 1 (31), s. 51–57, 1989. PMID: 2574647. 
  42. ↑ Sacerdote A., Kukar N.M., Bleicher S.J., Herrera A., Jubay F. Mitotane and low thyroxine levels. „Annals of internal medicine”. 1 (94), s. 141, 1981. PMID: 6778282. 
  43. ↑ Zumoff B. The hypouricemic effect of o,p'-DDD. „The American journal of the medical sciences”. 2 (278). s. 145–147. PMID: 517567. 
  44. ↑ Vassilopoulou-Sellin R., Samaan NA. Mitotane administration: an unusual cause of hypercholesterolemia. „Hormone and metabolic research = Hormon- und Stoffwechselforschung = Hormones et métabolisme”. 12 (23), s. 619–620, 1991. PMID: 1778600. 
  45. ↑ Maher V.M., Trainer P.J., Scoppola A., Anderson J.V., Thompson G.R., Besser G.M. Possible mechanism and treatment of o,p’DDD-induced hypercholesterolaemia. „The Quarterly journal of medicine”. 305 (84), s. 671–679, 1992. PMID: 1480741. 

Bibliografia

edytuj

  Przeczytaj ostrzeżenie dotyczące informacji medycznych i pokrewnych zamieszczonych w Wikipedii.

Źródło: „https://pl.wikipedia.org/w/index.php?title=Mitotan&oldid=73365539”