Tyrosinehydroxylase
Tyrosinehydroxylase (afgekort als TH) is een enzym dat verantwoordelijk is voor het katalyseren van de omzetting van het aminozuur tyrosine in L-3,4-dihydroxyfenylalanine (L-DOPA).[1][2] Bij deze omzetting wordt dizuurstof (O2), ijzer (Fe2+) en tetrahydrobiopterine als co-factor gebruikt. L-DOPA is een precursor van dopamine, dat op zijn beurt een precursor is van de belangrijke neurotransmitters noradrenaline en adrenaline. Bij de mens wordt tyrosinehydroxylase gecodeerd door het zogenaamde TH-gen. Het enzym is aanwezig in het centrale zenuwstelsel, in perifere sympathische neuronen en het bijniermerg.[2]
Reactie
[bewerken | brontekst bewerken]
Tyrosinehydroxylase wordt geclassificeerd als een oxygenase omdat het moleculair zuurstof gebruikt om zijn substraat te hydroxyleren. Hierin wordt één zuurstofatoom gebruikt voor hydroxylering van het substraat, en het andere zuurstofatoom wordt aan de co-factor gebonden. Het product van de enzymatische reactie, L-DOPA, kan worden omgezet in dopamine door het enzym DOPA-decarboxylase. Omdat L-DOPA de precursor (voorloper) is van de neurotransmitters dopamine, noradrenaline en adrenaline, wordt tyrosinehydroxylase aangetroffen in het cytoplasma van alle cellen die deze catecholaminen bevatten. De omzetting van tyrosine in L-DOPA blijkt de snelheidsbepalende stap te zijn bij de productie van catecholaminen.
Tyrosinehydroxylase is hoogspecifiek. Het enzym bindt niet aan indoolderivaten, wat ongebruikelijk is omdat veel andere enzymen die betrokken zijn bij de productie van catecholamines dat wel doen. Ook tryptofaan is een slecht substraat voor tyrosinehydroxylase.[3] Het enzym kan wel fenylalanine hydroxyleren en vormt daarbij tyrosine en kleine hoeveelheden 3-hydroxyfenylalanine. Uiteraard kan het ontstane tyrosine omgezet worden in L-DOPA. Tyrosinehydroxylase kan ook betrokken zijn bij andere reacties, zoals het oxideren van L-DOPA om 5-S-cysteinyl-DOPA of andere L-DOPA-derivaten te vormen.[4]
Structuur
[bewerken | brontekst bewerken]Tyrosinehydroxylase is een tetrameer van vier identieke subunits (homotetrameer). Elke subunit bestaat uit drie eiwitdomeinen. Aan de C-terminus van de peptideketen bevindt zich een kort alfa-helixdomein dat tetramerisatie mogelijk maakt.[5] De centrale 300 aminozuren vormen een katalytische kern, waarin zich alle aminozuurresiduen bevinden die nodig zijn voor de katalyse. In deze katalytische kern bevindt zich ook een niet-covalent gebonden ijzeratoom.[3] Het ijzer wordt op zijn plaats gehouden door twee histidineresiduen en één glutamaatresidu. De N-terminus bevat ongeveer 150 aminozuren en deze vormen een regulerend domein, waarvan wordt aangenomen dat het de toegang tot het actieve centrum controleert.[6] Bij de mens zijn er vermoedelijk vier verschillende versies van het regulerend domein, en dus vier versies van het enzym, gevormd door alternatieve splicing,[7] hoewel nog geen enkele van hun structuren nauwkeurig zijn vastgesteld.[8]
Regulatie
[bewerken | brontekst bewerken]De activiteit van tyrosinehydroxylase kan op korte termijn worden verhoogd door fosforylering.[9] Het regulerende domein van tyrosine hydroxylase bevat meerdere serine (Ser)-residuen, waaronder Ser8, Ser19, Ser31 en Ser40, die gefosforyleerd kunnen worden door verschillende proteïnekinasen.
Tyrosinehydroxylase kan ook worden gereguleerd door inhibitie. Fosforylering van Ser40 zorgt voor een verminderde feedback van de catecholaminen dopamine, adrenaline en noradrenaline.[10][11] De catecholaminen vangen het actieve ijzer in de Fe(III)-toestand op en remmen dan het enzym.
Zie ook
[bewerken | brontekst bewerken]- Dit artikel of een eerdere versie ervan is een (gedeeltelijke) vertaling van het artikel Tyrosine hydroxylase op de Engelstalige Wikipedia, dat onder de licentie Creative Commons Naamsvermelding/Gelijk delen valt. Zie de bewerkingsgeschiedenis aldaar.
Referenties
- ↑ Kaufman S (1995). Tyrosine hydroxylase. Advances in Enzymology and Related Areas of Molecular Biology Advances in Enzymology - and Related Areas of Molecular Biology 70: 103–220. PMID 8638482. DOI: 10.1002/9780470123164.ch3.
- ↑ a b Nagatsu T (1995). Tyrosine hydroxylase: human isoforms, structure and regulation in physiology and pathology. Essays in Biochemistry 30: 15–35. PMID 8822146.
- ↑ a b Fitzpatrick PF (1999). Tetrahydropterin-dependent amino acid hydroxylases. Annual Review of Biochemistry 68: 355–81. PMID 10872454. DOI: 10.1146/annurev.biochem.68.1.355.
- ↑ Haavik J, Flatmark T (Oct 1987). Isolation and characterization of tetrahydropterin oxidation products generated in the tyrosine 3-monooxygenase (tyrosine hydroxylase) reaction. European Journal of Biochemistry / FEBS 168 (1): 21–6. PMID 2889594. DOI: 10.1111/j.1432-1033.1987.tb13381.x.
- ↑ Vrana KE, Walker SJ, Rucker P, Liu X (Dec 1994). A carboxyl terminal leucine zipper is required for tyrosine hydroxylase tetramer formation. Journal of Neurochemistry 63 (6): 2014–20. PMID 7964718. DOI: 10.1046/j.1471-4159.1994.63062014.x.
- ↑ Daubner SC, Le T, Wang S (Apr 2011). Tyrosine hydroxylase and regulation of dopamine synthesis. Archives of Biochemistry and Biophysics 508 (1): 1–12. PMID 21176768. PMC 3065393. DOI: 10.1016/j.abb.2010.12.017.
- ↑ Kobayashi K, Kaneda N, Ichinose H, Kishi F, Nakazawa A, Kurosawa Y, Fujita K, Nagatsu T (Jun 1988). Structure of the human tyrosine hydroxylase gene: alternative splicing from a single gene accounts for generation of four mRNA types. Journal of Biochemistry 103 (6): 907–12. PMID 2902075.
- ↑ Nakashima A, Hayashi N, Kaneko YS, Mori K, Sabban EL, Nagatsu T, Ota A (Nov 2009). Role of N-terminus of tyrosine hydroxylase in the biosynthesis of catecholamines. Journal of Neural Transmission 116 (11): 1355–62. PMID 19396395. DOI: 10.1007/s00702-009-0227-8.
- ↑ Haycock JW (Jul 1990). Phosphorylation of tyrosine hydroxylase in situ at serine 8, 19, 31, and 40. The Journal of Biological Chemistry 265 (20): 11682–91. PMID 1973163.
- ↑ Daubner SC, Lauriano C, Haycock JW, Fitzpatrick PF (Jun 1992). Site-directed mutagenesis of serine 40 of rat tyrosine hydroxylase. Effects of dopamine and cAMP-dependent phosphorylation on enzyme activity. The Journal of Biological Chemistry 267 (18): 12639–46. PMID 1352289.
- ↑ Ramsey AJ, Fitzpatrick PF (Jun 1998). Effects of phosphorylation of serine 40 of tyrosine hydroxylase on binding of catecholamines: evidence for a novel regulatory mechanism. Biochemistry 37 (25): 8980–6. PMID 9636040. DOI: 10.1021/bi980582l.