Gp120
Gp120 is een glycoproteïne aan het oppervlak van de Hiv-virusenvelop. Het werd ontdekt door de professoren Tun-Hou Lee en Myron "Max" Essex van de Harvard School of Public Health in 1984.[1] De 120 in de naam komt van zijn molecuulgewicht van 120 kDa. Gp120 is essentieel voor het naar binnengaan van het virus in de cellen, omdat het een cruciale rol speelt bij de hechting aan specifieke membraanreceptoren. Deze receptoren zijn DC-SIGN (Dendritic Cell-Specific Intercellular adhesion molecule-3-Grabbing Non-integrin),[2] heparansulfaat[3] en een specifieke interactie met de CD4-receptor,[4] vooral met T-helpercellen. Binding aan CD4 induceert het begin van een cascade van conformatieveranderingen in gp120 en gp41 die leiden tot de fusie van het virusmembraan met het celmembraan van de gastheer. De binding aan CD4 is voornamelijk elektrostatisch, hoewel er vanderwaalskrachten-interacties en waterstofbruggen zijn.[5]
Gp120 wordt gecodeerd door het Hiv-env envelopgen, dat ongeveer 2,5 kb lang is en codeert voor ongeveer 850 aminozuren.[6] Het primaire envelopgenproduct is het eiwit gp160, dat in het endoplasmatisch reticulum door het in het golgicomplex voorkomende protease furine[7] wordt gesplitst in gp120 (~480 aminozuren) en gp41 (~345 aminozuren).[8] De kristalstructuur van de kern van gp120 heeft een buitendomein, een binnendomein met twee uiteinden en een bèta-sheetoverbrugging. Gp120 is verankerd aan de virusenvelop via niet-covalente bindingen met het transmembrane glycoproteïne gp41. Drie gp120's en gp41's worden gecombineerd in een trimeer van hetero-dimeren voor het vormen van envelopspikeiwitten,[9] die voor de hechting aan en het binnendringen van de gastheercel zorgen.
Variabiliteit
[bewerken | brontekst bewerken]Omdat gp120 een cruciale rol speelt in het vermogen van Hiv-1 om T-helpercellen (CD4+-cellen) binnen te dringen, is de evolutie ervan van bijzonder belang. Veel neutraliserende antilichamen binden zich aan plaatsen die zich in variabele regio's van gp120 bevinden, dus mutaties in deze regio's zullen sterk worden geselecteerd.[10] Er is aangetoond dat de diversiteit van env met 1-2% per jaar toeneemt in Hiv-1 groep M en de variabele eenheden vallen op door snelle veranderingen in de lengte van de aminozuursequentie. Een toename van de variabiliteit van gp120 resulteert in aanzienlijk verhoogde niveaus van virale replicatie, wat wijst op een toename van de virale fitheid bij individuen die zijn geïnfecteerd met diverse Hiv-1-varianten.[11] Verdere onderzoeken hebben aangetoond dat variabiliteit in potentieel N-gekoppelde glycosyleringsplaatsen (PNGS's) ook resulteert in een verhoogde virale fitheid. PNGS's maken de binding van koolhydraten met lange ketens aan de gebieden met hoge variabiliteit van gp120 mogelijk, dus de auteurs veronderstellen dat het aantal PNGS's in env de fitheid van het virus zou kunnen beïnvloeden door meer of minder gevoeligheid te bieden voor neutraliserende antilichamen. De aanwezigheid van beschermende, lange koolhydraatketens die zich uitstrekken vanaf gp120 zou mogelijke antilichaambindingsplaatsen kunnen verdoezelen.[12]
De grenzen van het potentieel om PNGS's toe te voegen en te elimineren worden bij de groeiende viruspopulaties na elke nieuwe infectie naïef verkend.[13] Terwijl de gastheer, die het virus doorgeeft, een neutraliserende antilichaamreactie tegen gp120 heeft ontwikkeld, mist de nieuw geïnfecteerde gastheer de immuunherkenning van het virus. Sequentiegegevens laten zien dat initiële virale varianten in een immunologisch onvolgroeide gastheer weinig glycosyleringsplaatsen en kortere blootgestelde variabele lussen hebben. Dit kan het virale vermogen om gastheercelreceptoren te binden vergemakkelijken.[14] Terwijl het immuunsysteem van de gastheer antilichamen tegen gp120 ontwikkelt, lijkt de immuundruk te selecteren voor verhoogde glycosylering, vooral op de blootgestelde variabele lussen van gp120.[15] Dientengevolge kunnen inserties in env die meer PNGS's aan gp120 geven beter worden verdragen door het virus, omdat een hogere glycaandichtheid het virale vermogen om antilichamen te ontwijken vergroot en daardoor een hogere virale fitheid bevordert.[16] In overweging nemend hoeveel de dichtheid van PNGS theoretisch zou kunnen veranderen, kan er een bovengrens zijn aan het PNGS-aantal vanwege de remming van de gp120-vouwing, maar als het PNGS-aantal aanzienlijk afneemt wordt het virus te gemakkelijk gedetecteerd door neutraliserende antilichamen.[13] Daarom ontstaat er waarschijnlijk een stabiliserend selectie-evenwicht tussen lage en hoge glycaandichtheden. Een lager aantal grote glycanen verbetert de efficiëntie van de virale replicatie en een hoger aantal op de blootgestelde lussen helpt het immuunsysteem van de gastheer te ontwijken door middel van vermomming.
De relatie tussen gp120 en neutraliserende antilichamen is een voorbeeld van de evolutionaire dynamiek van Red Queen. Voortdurende evolutionaire aanpassing is vereist voor het virale envelopeiwit om fit te blijven ten opzichte van de voortdurende evolutionaire aanpassingen van de immuunneutraliserende antilichamen van de gastheer, en vice versa, waardoor een co-evoluerend systeem wordt gevormd.[16]
Ontwikkeling van een vaccin
[bewerken | brontekst bewerken]
1 antigeen-bindingsgebied (Fab)
2 kristalliseerbaar gebied (Fc)
3 twee zware ketens
4 twee lichte ketens
5 plaats waar het antigeen zich bindt
6 scharniergebied
Omdat binding aan de CD4-receptor de meest voor de hand liggende stap is bij Hiv-infectie, was gp120 een van de eerste gebieden van onderzoek naar Hiv-vaccins. De ontwikkeling van Hiv-vaccins, die zich richten op gp120, wordt echter belemmerd door de chemische en structurele eigenschappen van gp120, die het moeilijk maken voor antilichamen om eraan te binden. Gp120 kan ook gemakkelijk van het oppervlak van het virus worden verwijderd en door T-cellen worden opgevangen vanwege de losse binding ervan met gp41. Een geconserveerd gebied in het gp120-glycoproteïne dat betrokken is bij de metastabiele hechting van gp120 aan CD4 is geïdentificeerd en het breed neutraliserend antilichaam IgG1 (b12) richt zich op het geconserveerde gebied.[17] [18]
NIH-onderzoek gepubliceerd in Science rapporteert de isolatie van drie antilichamen die 90% van de Hiv-1-stammen neutraliseren in het CD4bindingsgebied van gp120, wat mogelijk een therapeutische en vaccinontwikkelingsstrategie biedt.[19] De meeste antilichamen die binden aan het CD4bindingsgebied van gp120 neutraliseren Hiv echter niet[20] en zeldzame antilichamen die dat wel doen, zoals IgG1 (b12) hebben ongebruikelijke eigenschappen zoals asymmetrie van de Fab-armen[21] of in hun positionering.[22] Tenzij een op gp120 gebaseerd vaccin gevonden kan worden dat aanzet tot de vorming van antilichamen met sterk neutraliserende antivirale eigenschappen, bestaat er bezorgdheid dat een doorbraakinfectie die leidt tot de humorale afweerproductie van hoge niveaus van niet-neutraliserende antilichamen die zich richten op de CD4-bindingsplaats van gp120 gepaard gaat met een snellere ziekteprogressie naar Aids.[23]
HIV-dementie
[bewerken | brontekst bewerken]Het glycoproteïne gp120 induceert apoptose van zenuwcellen door het remmen van de niveaus van furine en de weefselplasminogeenactivator (IPA), enzymen die verantwoordelijk zijn voor het omzetten van proBDNF in matureBDNF.[24] Gp120 induceert mitochondriale apotose-eiwitten zoals caspasen die zorgen voor de upregulatie van de apoptose-Fas-receptor, wat leidt tot apoptose van zenuwcellen.[25] Gp120 induceert ook oxidatieve stress in de zenuwcellen.[26] Het activeert ook het STAT1 (Signal transducer and activator of transcription 1) en induceert de secretie (afscheiding) van de interleukinen IL-6 en IL-8 in zenuwcellen.[27]
Externe link
[bewerken | brontekst bewerken]- ↑ Sodroski, Joseph, Patarca, Roberto, Perkins, Dennis, Briggs, Debra, Tun-Hou, Lee (1984). Sequence of the Envelope Glycoprotein Gene of Type II Human T Lymphotropic Virus. Science 225 (4660). DOI: 10.1126/science.6204380.
- ↑ Curtis BM, Scharnowske S, Watson AJ (September 1992). Sequence and expression of a membrane-associated C-type lectin that exhibits CD4-independent binding of human immunodeficiency virus envelope glycoprotein gp120. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89 (17): 8356–60. PMID 1518869. PMC 49917. DOI: 10.1073/pnas.89.17.8356.
- ↑ (December 2007). Syndecan-3 is a dendritic cell-specific attachment receptor for HIV-1. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 104 (49): 19464–9. PMID 18040049. PMC 2148312. DOI: 10.1073/pnas.0703747104.
- ↑ Dalgleish AG, Beverley PC, Clapham PR, Crawford DH, Greaves MF, Weiss RA (1984). The CD4 (T4) antigen is an essential component of the receptor for the AIDS retrovirus. Nature 312 (5996): 763–7. PMID 6096719. DOI: 10.1038/312763a0.
- ↑ Korkut, A, Hendrickson, WA (2012). Structural Plasticity and Conformational Transitions of HIV Envelope Glycoprotein gp120. PLOS ONE 7 (12): e52170. PMID 23300605. PMC 3531394. DOI: 10.1371/journal.pone.0052170.
- ↑ Kuiken, C., Leitner, T., Foley, B., et al. (2008). "HIV Sequence Compendium", Los Alamos National Laboratory.
- ↑ Thomas G (October 2002). Furin at the cutting edge: from protein traffic to embryogenesis and disease. Nature Reviews. Molecular Cell Biology 3 (10): 753–66. PMID 12360192. PMC 1964754. DOI: 10.1038/nrm934.
- ↑ Hallenberger S, Bosch V, Angliker H, Shaw E, Klenk HD, Garten W (November 1992). Inhibition of furin-mediated cleavage activation of HIV-1 glycoprotein gp160. Nature 360 (6402): 358–61. PMID 1360148. DOI: 10.1038/360358a0.
- ↑ Zhu P, Winkler H, Chertova E, Taylor KA, Roux KH (November 2008). Cryoelectron tomography of HIV-1 envelope spikes: further evidence for tripod-like legs. PLOS Pathog. 4 (11): e1000203. PMID 19008954. PMC 2577619. DOI: 10.1371/journal.ppat.1000203.
- ↑ Wyatt R, Kwong PD, Desjardins E, Sweet RW, Robinson J, Hendrickson WA, Sodroski JG (1998). The antigenic structure of the HIV gp120 envelope glycoprotein. Nature 393 (6686): 705–711. PMID 9641684. DOI: 10.1038/31514.
- ↑ Novitsky V, Lagakos S, Herzig M, Bonney C, Kebaabetswe L, Rossenkhan R, Nkwe D, Margolin L, Musonda R, Moyo S, Woldegabriel E, van Widenfelt E, Makhema J, Essex M (January 2009). Evolution of proviral gp120 over the first year of HIV-1 subtype C infection. Virology 383 (1): 47–59. PMID 18973914. PMC 2642736. DOI: 10.1016/j.virol.2008.09.017.
- ↑ Wood N, Bhattacharya T, Keele BF, Giorgi E, Liu M, Gaschen B, Daniels M, Ferrari G, Haynes BF, McMichael A, Shaw GM, Hahn BH, Korber B, Seoighe C (May 2009). HIV evolution in early infection: selection pressures, patterns of insertion and deletion, and the impact of APOBEC. PLOS Pathog. 5 (5): e1000414. PMID 19424423. PMC 2671846. DOI: 10.1371/journal.ppat.1000414.
- ↑ a b (en) Korber, Bette, Kuiken, Carla, Haigwood, Nancy, Foley, Brian, Blay, Wendy (1 december 2004). Tracking global patterns of N-linked glycosylation site variation in highly variable viral glycoproteins: HIV, SIV, and HCV envelopes and influenza hemagglutinin. Glycobiology 14 (12): 1229–1246. ISSN: 0959-6658. PMID 15175256. DOI: 10.1093/glycob/cwh106.
- ↑ Liu Y, Curlin ME, Diem K, Zhao H, Ghosh AK, Zhu H, Woodward AS, Maenza J, Stevens CE, Stekler J, Collier AC, Genowati I, Deng WZioni R, Corey L, Zhu T, Mullins JI (May 2008). Env length and N-linked glycosylation following transmission of human immunodeficiency virus Type 1 subtype B viruses. Virology 374 (2): 229–33. PMID 18314154. PMC 2441482. DOI: 10.1016/j.virol.2008.01.029.
- ↑ Pantophlet R, Burton DR (2006). GP120: target for neutralizing HIV-1 antibodies. Annu. Rev. Immunol. 24: 739–69. PMID 16551265. DOI: 10.1146/annurev.immunol.24.021605.090557.
- ↑ a b Frost SD, Wrin T, Smith DM, Kosakovsky Pond SL, Liu Y, Paxinos E, Chappey C, Galovich J, Beauchaine J, Petropoulos CJ, Little SJ, Richman DD (December 2005). Neutralizing antibody responses drive the evolution of human immunodeficiency virus type 1 envelope during recent HIV infection. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 102 (51): 18514–9. PMID 16339909. PMC 1310509. DOI: 10.1073/pnas.0504658102.
- ↑ Barbas CF, Björling E, Chiodi F, Dunlop N, Cababa D, Jones TM, Zebedee SL, Persson MA, Nara PL, Norrby E (October 1992). Recombinant human Fab fragments neutralize human type 1 immunodeficiency virus in vitro. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89 (19): 9339–43. PMID 1384050. PMC 50122. DOI: 10.1073/pnas.89.19.9339.
- ↑ Zhou T, Xu L, Dey B, Hessell AJ, Van Ryk D, Xiang SH, Yang X, Zhang MY, Zwick MB, Arthos J, Burton DR, Dimitrov DS, Sodroski J, Wyatt R, Nabel GJ, Kwong PD (2007). Structural definition of a conserved neutralization epitope on HIV-1 gp120. Nature 445 (7129): 732–737. PMID 17301785. PMC 2584968. DOI: 10.1038/nature05580.
- ↑ Xueling Wu, Zhi-Yong Yang, Yuxing Li, Carl-Magnus Hogerkorp, William R. Schief, Michael S. Seaman, Tongqing Zhou, Stephen D. Schmidt, Lan Wu and John R. Mascola e.o. Rational Design of Envelope Identifies Broadly Neutralizing Human Monoclonal Antibodies to HIV-1, Science, 8 Jul 2010, Vol 329, Issue 5993, pp. 856-861, DOI: 10.1126/science.118765
- ↑ Pantophlet, Ralph, Ollmann Saphire, Erica, Poignard, Pascal, Parren, Paul W. H. I., Wilson, Ian A. (1 januari 2003). Fine mapping of the interaction of neutralizing and nonneutralizing monoclonal antibodies with the CD4 binding site of human immunodeficiency virus type 1 gp120. Journal of Virology 77 (1): 642–658. ISSN: 0022-538X. PMID 12477867. PMC 140633. DOI: 10.1128/jvi.77.1.642-658.2003.
- ↑ Ashish, null, Solanki, Ashish K., Boone, Christopher D., Krueger, Joanna K. (1 januari 2010). Global structure of HIV-1 neutralizing antibody IgG1 b12 is asymmetric. Biochemical and Biophysical Research Communications 391 (1): 947–951. ISSN: 1090-2104. PMID 19995532. DOI: 10.1016/j.bbrc.2009.11.170.
- ↑ Solanki, Ashish K., Rathore, Yogendra S., Badmalia, Maulik D., Dhoke, Reema R., Nath, Samir K. (12 december 2014). Global Shape and Ligand Binding Efficiency of the HIV-1-neutralizing Antibodies Differ from Those of Antibodies That Cannot Neutralize HIV-1. The Journal of Biological Chemistry 289 (50): 34780–34800. ISSN: 0021-9258. PMID 25331945. PMC 4263879. DOI: 10.1074/jbc.M114.563486.
- ↑ Chien, Peter C., Cohen, Sandra, Kleeberger, Cynthia, Giorgi, Janis, Phair, John (15 juli 2002). High levels of antibodies to the CD4 binding domain of human immunodeficiency virus type 1 glycoprotein 120 are associated with faster disease progression. The Journal of Infectious Diseases 186 (2): 205–213. ISSN: 0022-1899. PMID 12134256. DOI: 10.1086/341297.
- ↑ Bachis A, Avdoshina V, Zecca L, Parsadanian M, Mocchetti I (2012). Human Immunodeficiency Virus Type 1 Alters Brain-Derived Neurotrophic Factor Processing in Neurons. The Journal of Neuroscience 32 (28): 9477–9484. PMID 22787033. PMC 3408006. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0865-12.2012.
- ↑ Thomas S, Mayer L, Sperber K (2009). Mitochondria influence Fas expression in gp120-induced apoptosis of neuronal cells. Int. J. Neurosci. 119 (2): 157–65. PMID 19125371. DOI: 10.1080/00207450802335537.
- ↑ Price TO, Ercal N, Nakaoke R, Banks WA (May 2005). HIV-1 viral proteins gp120 and Tat induce oxidative stress in brain endothelial cells. Brain Res. 1045 (1–2): 57–63. PMID 15910762. DOI: 10.1016/j.brainres.2005.03.031.
- ↑ Yang B, Akhter S, Chaudhuri A, Kanmogne GD (March 2009). HIV-1 gp120 induces cytokine expression, leukocyte adhesion, and transmigration across the blood–brain barrier: modulatory effects of STAT1 signaling. Microvasc. Res. 77 (2): 212–9. PMID 19103208. PMC 3715090. DOI: 10.1016/j.mvr.2008.11.003.
