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Probenecid

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Probenecid
formula di struttura
formula di struttura
Nome IUPAC
acido 4-dipropyl-sulfamoilbenzoico
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC13H19NO4S
Numero CAS57-66-9
Numero EINECS200-344-3
Codice ATCM04AB01
PubChem4911
DrugBankDBDB01032
SMILES
O=S(=O) (N(CCC)CCC) c1ccc (C(=O)O) cc1
Proprietà chimico-fisiche
Solubilità in acquainsolubile
Temperatura di fusione195 °C
Dati farmacologici
Categoria farmacoterapeuticauricosurici
Modalità di
somministrazione		orale
Dati farmacocinetici
Legame proteico75-95%
Emivita2-6 ore (dose: 0.5-1 g)
Escrezionerenale (77-88%)
Indicazioni di sicurezza
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Probenecid è un agente ad attività uricosurica (che incrementa cioè l'eliminazione urinaria di acido urico, abbassandone conseguentemente la concentrazione nel sangue), ottenuta grazie al blocco del trasporto tubulare renale. In diversi paesi del mondo viene venduto con il nome commerciale di Probalan, Benuryl o Benemid. Come farmaco è usato essenzialmente nella terapia dell'iperuricemia e della gotta.

Chimica

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Macroscopicamente appare come una polvere cristallina bianca o quasi bianca, molto fine. La molecola risulta solubile negli alcali diluiti, in alcool, cloroformio, e acetone. È invece praticamente insolubile in acqua e in acidi diluiti.

Storia

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Realizzato come alternativa al caronamide[1], successivamente, durante la seconda guerra mondiale, il probenecid fu utilizzato in associazione alla penicillina, per sopperire alle limitate scorte di quest'ultima, poiché ne aumentava la concentrazione plasmatica.[2] Agendo come inibitore competitivo dell'escrezione renale di alcuni farmaci, esso ne aumenta la concentrazione nel sangue e, quindi, gli effetti. Tale meccanismo è usato ancora oggi per aumentare il livello degli antibiotici nelle gravi infezioni. Inoltre, in uno studio, il probenecid ha dimostrato di aumentare di oltre il 100% la concentrazione nel sangue di oseltamivir (nome registrato Tamiflu), un antivirale usato per combattere l'influenza, suggerendo di applicarne la proprietà agli antivirali in genere.[3]

Farmacodinamica

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A livello renale, il probenecid è filtrato nel glomerulo, secreto dal tubulo prossimale e riassorbito nel tubulo distale. Il probenecid agisce interferendo con l'OAT (organic anion transporter), un trasportatore localizzato sulla parete delle cellule tubulari renali a contatto con la preurina. Questo trasportatore favorisce il riassorbimento nella cellula tubulare di alcuni anioni, fra cui l'urato (anione dell'acido urico) dalle urine; le sostanze riassorbite, quindi, attraversano un altro trasportatore e ritornano nel plasma.[4] In presenza di probenecid (un acido organico), l'OAT si lega preferenzialmente a esso, invece che all'acido urico, prevenendone il riassorbimento. Dunque, le urine ritengono più acido urico, abbassandone la concentrazione nel plasma. Inoltre, il probenecid inibisce i canali delle pannexine. [5]

Farmacocinetica

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Dopo somministrazione per via orale probenecid viene assorbito rapidamente e completamente dal tratto gastrointestinale. La concentrazione plasmatica di picco (Cmax) viene raggiunta entro 2-4 ore dall'assunzione. Il legame con le proteine plasmatiche raggiunge il 75%. Il farmaco oltrepassa la barriera encefalica, raggiungendo nel liquor cerebrospinale una concentrazione pari al 2% di quella plasmatica. Oltrepassa anche la barriera placentare e viene secreto nel latte materno.
Nell'organismo il farmaco viene lentamente metabolizzato, soprattutto nel fegato, in alcuni metaboliti che possono esercitare una certa attività uricosurica. L'emivita è variabile tra le 4 e le 17 ore. Il farmaco viene eliminato tramite escrezione dall'emuntorio renale sia come metabolita glucuronato sia in forma immodificata. L'alcalinizzazione delle urine comporta un aumento della escrezione renale.

Usi clinici

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Gotta

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Probenecid può essere utilizzato per ridurre le concentrazioni sieriche di acido urico nell'artrite gottosa cronica e nella gotta che si associa a tofi, in soggetti che presentano attacchi di gotta frequenti e invalidanti. Viene anche utilizzato per il controllo e la gestione della gotta, anche in assenza di tofi visibili, oppure in soggetti con storia familiare di tofi o di una scarsa escrezione di acido urico quando la concentrazione sierica di urato oltrepassa la soglia di 8.5–9 mg/dL. La molecola non ha alcun valore nel trattamento dell'attacco di gotta acuta, poiché completamente priva di attività analgesica o anti-infiammatoria.

Iperuricemia secondaria

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La molecola è stata utilizzata in modo efficace per facilitare l'escrezione di acido urico nell'iperuricemia secondaria alla somministrazione di furosemide, acido etacrinico, diuretici tiazidici, etambutolo, pirazinamide.

Infezioni

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Il farmaco può essere utilizzato, in associazione ad alcuni antibiotici β-lattamici, nel trattamento della gonorrea, neurosifilide, o della malattia infiammatoria pelvica (PID), poiché ne determina un incremento importante delle concentrazioni sieriche. Può anche essere utilizzato in aggiunta a cefoxitina oppure a penicillina G procaina, assunte per via intramuscolare, per il trattamento rispettivamente della gonorrea non complicata urogenitale e anorettale, e della neurosifilide.[6][7][8] Sempre in aggiunta a cefoxitina oppure a cefoxitina e doxiciclina è utile nel trattamento della malattia infiammatoria pelvica.[9][10]

Effetti collaterali e indesiderati

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Probenecid può causare la formazione di calcoli renali. Una adeguata idratazione e l'alcalinizzazione delle urine riducono questa evenienza. Tra gli effetti avversi a livello renale sono stati segnalati anche coliche renali, sindrome nefrosica e raramente insufficienza renale. Alcuni soggetti possono sviluppare reazioni da ipersensibilità (reazioni allergiche), anche gravi. Le reazioni da ipersensibilità includono rash cutaneo, prurito, reazioni orticarioidi e anafilassi.
I disturbi ematologici provocati da probenecid possono includere l'anemia aplastica, la leucopenia e l'anemia emolitica. Quest'ultima può colpire in particolare soggetti affetti da deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi il quale può peggiorare in corso di trattamento con probenecid. Altri effetti avversi includono anoressia, nausea, vomito, cefalea, vertigine, dermatite, alopecia, insufficienza epatica e necrosi epatica. Inoltre somministrato in contemporanea ad antibiotici beta lattamici può causare grave neurotossicità fino a convulsioni e coma.[11]

Controindicazioni

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Il farmaco è controindicato in soggetti con ipersensibilità nota al principio attivo oppure a uno qualsiasi degli eccipienti della formulazione farmacologica. È inoltre controindicato in pazienti con discrasie ematiche e calcoli renali da acido urico. Se ne sconsiglia l'assunzione durante un attacco acuto di gotta: sembra infatti che la molecola possa esacerbare e prolungare lo stato infiammatorio durante questo tipo di attacchi. Inoltre è possibile che si verifichi un aumento della frequenza degli attacchi acuti durante i primi 6-12 mesi di trattamento.

Interazioni

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Probenecid può incrementare gli effetti di molti altri farmaci riducendo la loro eliminazione per via renale:

  • Ace inibitori
  • Farmaci anti-infiammatori non steroidei
    • Indometacina: la co-somministrazione può comportare un aumentato rischio di effetti avversi del FANS. Alcuni dati suggeriscono che probenecid potrebbe interferire con l'eliminazione biliare di indometacina, mentre altre evidenze sembrano indicare un'interferenza con l'eliminazione renale del FANS.
    • Ketoprofene: probenecid riduce il legame proteico plasmatico e l'escrezione urinaria di ketoprofene.[15]
    • Ketorolac: la somministrazione concomitante può comportare la comparsa di tossicità da ketorolac, insufficienza renale, ulcere e/o perforazione gastrointestinale, emorragie digestive.
    • Naproxene
  • Diuretici dell'ansa (furosemide, bumetanide, acido etacrinico, torsemide: è stato suggerito che in co-somministrazione probenecid possa ridurre in modo acuto gli effetti farmacologici dei diuretici dell'ansa inibendo in modo competitivo la loro secrezione renale nel tubulo prossimale.
  • Cefalosporine
    • Cefoxitina: probenecid inibisce l'escrezione renale di cefoxitina. I livelli sierici e il rischio di tossicità possono essere aumentati. Tuttavia la terapia di associazione è stata volutamente utilizzata a scopo terapeutico.[16][17]
  • Penicilline
    • Ampicillina: la co-somministrazione con ampicillina comporta un aumento delle concentrazioni ematiche e degli effetti collaterali epatici e renali dell'antibiotico.
  • Chinoloni
  • Metotrexate: probenecid inibisce l'eliminazione renale di metotrexate. Gli effetti farmacologici e tossici di metotrexate possono perciò aumentare notevolmente, in particolare nei soggetti trattati con alte dosi.
  • Zidovudina: aumentato rischio di tossicità da zidovudina per l'incremento delle sue concentrazioni plasmatiche.
  • Ganciclovir: la co-somministrazione può comportare un aumento dei livelli plasmatici dell'antivirale, attraverso un meccanismo di inibizione competitiva della secrezione renale tubulare.
  • Aciclovir, Valaciclovir, Famciclovir: probenecid può aumentare le concentrazioni plasmatiche di queste sostanze attraverso una inibizione della secrezione tubulare renale. I pazienti in trattamento associato in genere non necessitano di un aggiustamento del dosaggio, ma debbono essere attentamente monitorati per un'eventuale tossicità dell'antivirale. Sembra inoltre che probenecid possa ridurre il tasso di conversione di valaciclovir in aciclovir.
  • Clofibrato: possibile aumento della tossicità da clofibrato (disturbi gastrointestinali, miopatia, rabdomiolisi) per inibizione della secrezione renale tubulare del metabolita estere glucuronico dell'acido clofibrico.
  • Allopurinolo: la co-somministrazione delle due molecole incrementa notevolmente l'effetto ipouricemico, è ciò nonostante una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di ossipurinolo (il metabolita attivo di allopurinolo).[18][19]
  • Zalcitabina: aumentato rischio di tossicità da zalcitabina per l'incremento delle sue concentrazioni plasmatiche secondario a una sua ridotta clearance (inibizione della secrezione renale tubulare). I pazienti debbono essere monitorati alla ricerca di segni o sintomi di tossicità (neuropatia periferica, pancreatite, acidosi lattica, epatotossicità).

Uso improprio

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Talvolta gli atleti utilizzano il farmaco perché permette di mascherare l'assunzione di sostanze dopanti. La presenza di tali sostanze viene evidenziata dai cosiddetti controlli antidoping, tra cui l'esame delle urine. Quindi, siccome il farmaco è in grado di ridurre l'escrezione urinaria di steroidi anabolizzanti, di fatto, ne maschera la presenza. In tal caso si parla, perciò, di "agente mascherante" o "coprente".[20]

Note

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  1. ^ MASON RM, Studies on the Effect of Probenecid ('Benemid') in Gout, in Ann. Rheum. Dis., vol. 13, n. 2, giugno 1954, pp. 120–30, DOI:10.1136/ard.13.2.120, PMC 1030399, PMID 13171805.
  2. ^ Butler D, Wartime tactic doubles power of scarce bird-flu drug, in Nature, vol. 438, n. 7064, 2005, p. 6, DOI:10.1038/438006a, PMID 16267514.
  3. ^ G. Hill, T. Cihlar; C. Oo; ES. Ho; K. Prior; H. Wiltshire; J. Barrett; B. Liu; P. Ward, The anti-influenza drug oseltamivir exhibits low potential to induce pharmacokinetic drug interactions via renal secretion-correlation of in vivo and in vitro studies., in Drug Metab Dispos, vol. 30, n. 1, gennaio 2002, pp. 13-9, PMID 11744606.
  4. ^ Hsyu PH, Gisclon LG, Hui AC, Giacomini KM, Interactions of organic anions with the organic cation transporter in renal BBMV, in Am. J. Physiol., vol. 254, 1 Pt 2, gennaio 1988, pp. F56–61, PMID 2962517 (archiviato dall'url originale il 13 gennaio 2013).
  5. ^ Silverman W, Locovei S, Dahl G, Probenecid, a gout remedy, inhibits pannexin 1 channels, in Am J Physiol Cell Physiol, vol. 295, n. 3, settembre 2008, pp. C761-7, DOI:10.1152/ajpcell.00227.2008, PMC 2544448, PMID 18596212.
  6. ^ RB. Jones, J. Stimson; GW. Counts; KK. Holmes, Cefoxitin in the treatment of gonorrhea., in Sex Transm Dis, vol. 6, n. 4, pp. 239-42, PMID 119328.
  7. ^ KB. Lim, T. Thirumoorthy; CT. Lee; EH. Sng; T. Tan, Three regimens of procaine penicillin G, Augmentin, and probenecid compared for treating acute gonorrhoea in men., in Genitourin Med, vol. 62, n. 2, aprile 1986, pp. 82-5, PMID 3721514.
  8. ^ PD. Ekwere, An open study of procaine penicillin G, clavulanate-potentiated amoxycillin and probenecid in the treatment of acute gonorrhoea., in J Int Med Res, vol. 22, n. 4, pp. 236-43, PMID 7958383.
  9. ^ P. Wølner-Hanssen, J. Paavonen; N. Kiviat; M. Young; DA. Eschenbach; KK. Holmes, Outpatient treatment of pelvic inflammatory disease with cefoxitin and doxycycline., in Obstet Gynecol, vol. 71, n. 4, aprile 1988, pp. 595-600, PMID 3353051.
  10. ^ M. Kosseim, A. Ronald; FA. Plummer; L. D'Costa; RC. Brunham, Treatment of acute pelvic inflammatory disease in the ambulatory setting: trial of cefoxitin and doxycycline versus ampicillin-sulbactam., in Antimicrob Agents Chemother, vol. 35, n. 8, Ago 1991, pp. 1651-6, PMID 1929337.
  11. ^ Le basi farmacologiche della terapia, Goodman e Gilman.
  12. ^ SM. Sinhvi, KL. Duchin; DA. Willard; DN. McKinstry; BH. Migdalof, Renal handling of captopril: effect of probenecid., in Clin Pharmacol Ther, vol. 32, n. 2, Ago 1982, pp. 182-9, PMID 7047044.
  13. ^ OH. Drummer, J. Thompson; R. Hooper; B. Jarrott, Effect of probenecid on the disposition of captopril and captopril dimer in the rat., in Biochem Pharmacol, vol. 34, n. 18, settembre 1985, pp. 3347-51, PMID 2994681.
  14. ^ KL. Duchin, DN. McKinstry; AI. Cohen; BH. Migdalof, Pharmacokinetics of captopril in healthy subjects and in patients with cardiovascular diseases., in Clin Pharmacokinet, vol. 14, n. 4, aprile 1988, pp. 241-59, DOI:10.2165/00003088-198814040-00002, PMID 3292102.
  15. ^ RA. Upton, RL. Williams; JN. Buskin; RM. Jones, Effects of probenecid on ketoprofen kinetics., in Clin Pharmacol Ther, vol. 31, n. 6, Giu 1982, pp. 705-12, PMID 7075118.
  16. ^ PH. Vlasses, AM. Holbrook; JJ. Schrogie; JD. Rogers; RK. Ferguson; WB. Abrams, Effect of orally administered probenecid on the pharmacokinetics of cefoxitin., in Antimicrob Agents Chemother, vol. 17, n. 5, Mag 1980, pp. 847-55, PMID 7396472.
  17. ^ AJ. Bint, DS. Reeves; HA. Holt, Effect of probenecid on serum cefoxitin concentrations., in J Antimicrob Chemother, vol. 3, n. 6, novembre 1977, pp. 627-8, PMID 599129.
  18. ^ SL. Stocker, GG. Graham; AJ. McLachlan; KM. Williams; RO. Day, Pharmacokinetic and pharmacodynamic interaction between allopurinol and probenecid in patients with gout., in J Rheumatol, vol. 38, n. 5, Mag 2011, pp. 904-10, DOI:10.3899/jrheum.101160, PMID 21285173.
  19. ^ SL. Stocker, KM. Williams; AJ. McLachlan; GG. Graham; RO. Day, Pharmacokinetic and pharmacodynamic interaction between allopurinol and probenecid in healthy subjects., in Clin Pharmacokinet, vol. 47, n. 2, 2008, pp. 111-8, DOI:10.2165/00003088-200847020-00004, PMID 18193917.
  20. ^ Morra V, Davit P, Capra P, Vincenti M, Di Stilo A, Botrè F, Fast gas chromatographic/mass spectrometric determination of diuretics and masking agents in human urine: Development and validation of a productive screening protocol for antidoping analysis, in J Chromatogr A, vol. 1135, n. 2, dicembre 2006, pp. 219–29, DOI:10.1016/j.chroma.2006.09.034, PMID 17027009.

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