Darunavir: differenze tra le versioni
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Darunavir interferisce con la formazione di alcune proteine essenziali per il virus, in particolare con le poliproteine Gag-Pol che vengono codificate da [[HIV]] all'interno delle cellule infettate. Il composto impedisce il clivaggio di queste proteine (ovvero ne impedisce la trasformazione da precursore inattivo a forma attiva) e quindi blocca la formazione di particelle virali mature rendendo il virus incapace di infettare altre cellule.<ref name="pmid19323590">{{Cita pubblicazione | cognome = McKeage | nome = K. | coautori = CM. Perry; SJ. Keam | titolo = Darunavir: a review of its use in the management of HIV infection in adults. | rivista = Drugs | volume = 69 | numero = 4 | pagine = 477-503 | mese = | anno = 2009 | doi = 10.2165/00003495-200969040-00007 | id = PMID 19323590 }}</ref> |
Darunavir interferisce con la formazione di alcune proteine essenziali per il virus, in particolare con le poliproteine Gag-Pol che vengono codificate da [[HIV]] all'interno delle cellule infettate. Il composto impedisce il clivaggio di queste proteine (ovvero ne impedisce la trasformazione da precursore inattivo a forma attiva) e quindi blocca la formazione di particelle virali mature rendendo il virus incapace di infettare altre cellule.<ref name="pmid19323590">{{Cita pubblicazione | cognome = McKeage | nome = K. | coautori = CM. Perry; SJ. Keam | titolo = Darunavir: a review of its use in the management of HIV infection in adults. | rivista = Drugs | volume = 69 | numero = 4 | pagine = 477-503 | mese = | anno = 2009 | doi = 10.2165/00003495-200969040-00007 | id = PMID 19323590 }}</ref><br> |
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Lo sviluppo di resistenza al composto tende a svilupparsi più rapidamente se viene utilizzato da solo, e con maggiore lentezza in caso di contemporanea somministrazione con altri inibitori della proteasi. La resistenza sembra essere associata alla sostituzione di alcuni amminoacidi nel gene della proteasi. |
Lo sviluppo di resistenza al composto tende a svilupparsi più rapidamente se viene utilizzato da solo, e con maggiore lentezza in caso di contemporanea somministrazione con altri inibitori della proteasi. La resistenza sembra essere associata alla sostituzione di alcuni amminoacidi nel gene della proteasi. |
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Il farmaco viene eliminato dall'organismo umano per circa l'80% con le [[feci]] (per il 40% in forma immodificata) e per il |
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== Usi clinici == |
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Versione delle 06:40, 7 nov 2013
Darunavir è un inibitore delle proteasi che viene utilizzato nel trattamento dei soggetti con infezione da HIV ed AIDS. Darunavir è stato progettato per inibire l'enzima proteasi di molti ceppi di HIV, inclusi quei ceppi che presentavano resistenza, a seguito di mutazioni, a molti altri inibitori della proteasi.[1][2][3] In Italia il farmaco è venduto dalla società farmaceutica Janssen-Cilag con il nome commerciale di Prezista nella forma farmacologica di compresse rivestite contenenti 300, 400 e 600 mg di darunavir (come etanolato).
Farmacodinamica
Darunavir interferisce con la formazione di alcune proteine essenziali per il virus, in particolare con le poliproteine Gag-Pol che vengono codificate da HIV all'interno delle cellule infettate. Il composto impedisce il clivaggio di queste proteine (ovvero ne impedisce la trasformazione da precursore inattivo a forma attiva) e quindi blocca la formazione di particelle virali mature rendendo il virus incapace di infettare altre cellule.[4]
Lo sviluppo di resistenza al composto tende a svilupparsi più rapidamente se viene utilizzato da solo, e con maggiore lentezza in caso di contemporanea somministrazione con altri inibitori della proteasi. La resistenza sembra essere associata alla sostituzione di alcuni amminoacidi nel gene della proteasi.
Farmacocinetica
Dopo somministrazione per via orale darunavir è rapidamente assorbito dal tratto gastroenterico. La concentrazione plasmatica massima (Cmax), quando co-somministrato con ritonavir a basso dosaggio, viene raggiunta entro 2,5-4 ore dall'assunzione. La biodisponibilità della molecola assunta per os è pari a circa il 37% ma aumenta fino ad oltre l’80% se viene contemporaneamente somministrata in presenza di una bassa dose di ritonavir (100 mg due volte al giorno). Se la somministrazione è accompagnata dall'assunzione di cibo, la biodisponibilità incrementa ulteriormente. Il legame del composto con le proteine plasmatiche è di circa il 95%. Nel legame appare principalmente coivolta la α1–glicoproteina acida plasmatica. Darunavir è metabolizzato ampiamente per ossidazione dal sistema epatico del citocromo P450, ed in modo quasi esclusivo dall’isoenzima CYP3A4. Almeno 3 metaboliti ossidativi di darunavir sono dotati di attività antiretrovirale, sia pure inferiore rispetto al composto progenitore. Il farmaco viene eliminato dall'organismo umano per circa l'80% con le feci (per il 40% in forma immodificata) e per il 14% tramite l'emuntorio renale (il 7-8% in forma immodificata). L'emivita di eliminazione terminale è di 15 ore.[5]
Usi clinici
Darunavir è un inibitore delle proteasi che trova indicazione nel trattamento dell'infezione da HIV e nei soggetti affetti da AIDS. Per evitare l'emergenza di resistenze viene utilizzato in associazione con altre molecole ad attività antiretrovirale. Darunavir è somministrato con una bassa dose di ritonavir, che agisce come potenziatore della farmacocinetica del primo.
Effetti collaterali ed indesiderati
Gli eventi avversi più spesso segnalati in corso di trattamewnto con darunavir sono di tipo gastrointestinale: comune il dolore addominale, la nausea e il vomito, la dispepsia, la flatulenza e diarrea. Meno comuni stomatite, secchezza delle fauci, lingua impaniata, eruttazione, malattia da reflusso gastroesofageo, gastrite, pancreatite, stipsi.
Altri effetti riportati in letteratura medica comprendono astenia, cefalea, vertigine, stanchezza, insonnia, alterazioni dei lipidi sierici: in particolare ipertrigliceridemia e ipercolesterolemia.
In alcuni pazienti in trattamento antiretrovirale con darunavir è possibile che si verifichi un accumulo anomalo oppure una ridistribuzione del
grasso corporeo.
Questo processo, comune anche ad altri farmaci antiretrovirali,[6] prende il nome di lipodistrofia e può includere obesità centrale, accumulo di grasso a livello dorsale o cervicale (gobba di bufalo), perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, aumento del seno e aspetto cushingoide.[7]
Con minore frequenza è stata riportata la comparsa di infarto miocardico, tachicardia, gotta, diabete mellito, osteoporosi, sonnolenza e attacchi ischemici cerebrali transitori.
Controindicazioni
Il farmaco è controindicato nei soggetti con ipersensibilità nota al principio attivo oppure ad uno qualsiasi degli eccipienti utilizzati nella preparazione farmacologica. Inoltre è controindicato nei soggetti con grave insufficienza epatica, mentre i soggetti con insufficienza moderata dovrebbero essere attentamente monitorati nel corso del trattamento.
Note
- ^ AK. Ghosh, ZL. Dawson; H. Mitsuya, Darunavir, a conceptually new HIV-1 protease inhibitor for the treatment of drug-resistant HIV., in Bioorg Med Chem, vol. 15, n. 24, Dic 2007, pp. 7576-80, DOI:10.1016/j.bmc.2007.09.010, PMID 17900913.
- ^ B. Clotet, N. Bellos; JM. Molina; D. Cooper; JC. Goffard; A. Lazzarin; A. Wöhrmann; C. Katlama; T. Wilkin; R. Haubrich; C. Cohen, Efficacy and safety of darunavir-ritonavir at week 48 in treatment-experienced patients with HIV-1 infection in POWER 1 and 2: a pooled subgroup analysis of data from two randomised trials., in Lancet, vol. 369, n. 9568, Apr 2007, pp. 1169-78, DOI:10.1016/S0140-6736(07)60497-8, PMID 17416261.
- ^ J. Robertson, J. Feinberg, Darunavir : a nonpeptidic protease inhibitor for antiretroviral-naive and treatment-experienced adults with HIV infection., in Expert Opin Pharmacother, vol. 13, n. 9, Giu 2012, pp. 1363-75, DOI:10.1517/14656566.2012.681776, PMID 22594781.
- ^ K. McKeage, CM. Perry; SJ. Keam, Darunavir: a review of its use in the management of HIV infection in adults., in Drugs, vol. 69, n. 4, 2009, pp. 477-503, DOI:10.2165/00003495-200969040-00007, PMID 19323590.
- ^ M. Boffito, D. Miralles; A. Hill, Pharmacokinetics, efficacy, and safety of darunavir/ritonavir 800/100 mg once-daily in treatment-naïve and -experienced patients., in HIV Clin Trials, vol. 9, n. 6, Nov-Dic 2008, pp. 418-27, DOI:10.1310/hct0906-418, PMID 19203907.
- ^ G. Guaraldi, C. Stentarelli; S. Zona; A. Santoro, HIV-associated lipodystrophy: impact of antiretroviral therapy., in Drugs, vol. 73, n. 13, Set 2013, pp. 1431-50, DOI:10.1007/s40265-013-0108-1, PMID 24002702.
- ^ MA. Valantin, S. Kolta; P. Flandre; M. Algarte Genin; JL. Meynard; D. Ponscarme; L. Slama; L. Cuzin; E. de Kerviler; R. Inaoui; C. Katlama, Body fat distribution in HIV-infected patients treated for 96 weeks with darunavir/ritonavir monotherapy versus darunavir/ritonavir plus nucleoside reverse transcriptase inhibitors: the MONOI-ANRS136 substudy., in HIV Med, vol. 13, n. 8, Set 2012, pp. 505-15, DOI:10.1111/j.1468-1293.2012.01004.x, PMID 22416798.
