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Timidilato sintasa

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Timidilato sintasa

Representación en cintas de la timidilato sintasa humana. En el sitio activo puede observarse el dUMP (en naranja) y el inhibidor Raltitrexed (en verde) análogo al N5,N10-metilenotetrahidrofolato.
Fuente: PDB
Estructuras disponibles
PDB

Buscar ortólogos: PDBe, RCSB

 Lista de códigos PDB
3GH0
 Estructuras enzimáticas
RCSB PDB, PDBe, PDBsum
Identificadores
Nomenclatura
 Otros nombres
5,10-metilenotetrahidrofolato:dUMP C-metiltransferasa
Símbolo TS; HST422; MGC88736; TMS (HGNC: 12441)
Identificadores
externos
 Bases de datos de enzimas
IntEnz: entrada en IntEnz
BRENDA: entrada en BRENDA
ExPASy: NiceZime view
KEGG: entrada en KEEG
PRIAM: perfil PRIAM
ExplorEnz: entrada en ExplorEnz
MetaCyc: vía metabólica
Número EC 2.1.1.45
Número CAS 9031-61-2
Locus Cr. 18 p11.32
Estructura/Función proteica
Tamaño 312 (aminoácidos)
Peso molecular 35.716 (Da)
Datos enzimáticos
Actividad catalítica Metiltransferasa
Información adicional
Tipo de célula
Localización subcelular Citosol
Ruta(s) Síntesis de nucleótidos, Ciclo del folato
Ortólogos
Especies
Humano Ratón
UniProt
P04818 n/a
RefSeq
(proteína) NCBI
4507751 n/a
PubMed (Búsqueda)
[1]


PMC (Búsqueda)
[2]
[editar datos en Wikidata]
Reacción catalizada por la enzima timidilato sintasa.

La proteína timidilato sintasa (TS) (EC 2.1.1.45)[1]​ es una enzima metiltransferasa homodimérica que cataliza la reacción de síntesis del timidilato (dTMP). Esta reacción es un paso fundamental en la formación de desoxitimidina 5'-trifosfato (dTTP), un metabolito necesario para la correcta síntesis y reparación del ácido desoxirribonucleico (ADN).[2]​

En seres humanos, es el producto de la expresión del gen TYMS localizado en el brazo corto (p) del cromosoma 18.

Estructura

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La enzima timidilato sintasa es una proteína de aproximadamente 35,5KDa de peso. Está formada por la asociación de dos cadenas polipeptídicas idénticas (es un homodímero). Posee dos sitios activos, en los cuales se produce la trasformación del reactivo en producto, y dos sitios de unión a su cofactor, el N5,N10-metilenotetrahidrofolato.

Estructura primaria

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En humanos, la traducción del gen TYMS genera cada una de las cadenas polipeptídicas que contienen 313 residuos inicialmente.[3]​

Residuos Secuencia
1-50 MPVAGSELPR RPLPPAAQER DAEPRPPHGE LQYLGQIQHI LRCGVRKDDR
51-100 TGTGTLSVFG MQARYSLRDE FPLLTTKRVF WKGVLEELLW FIKGSTNAKE
101-150 LSSKGVKIWD ANGSRDFLDS LGFSTREEGD LGPVYGFQWR HFGAEYRDME
151-200 SDYSGQGVDQ LQRVIDTIKT NPDDRRIIMC AWNPRDLPLM ALPPCHALCQ
201-250 FYVVNSELSC QLYQRSGDMG LGVPFNIASY ALLTYMIAHI TGLKPGDFIH
251-299 TLGDAHIYLN HIEPLKIQLQ REPRPFPKLR ILRKVEKIDD FKAEDFQIEG
300-313 YNPHPTIKME MAV
En el proceso de maduración la Met1 es escindida produciéndose una cadena madura de 312 residuos con un residuo de Pro2 en el extremo aminoterminal.[4]​
La Ser114 es fosforilada a fosfoserina.[4]​
La Cys195 se encuentra en el sitio activo y es esencial para la función de la enzima.[4]​ El 5-fluorodesoxiuridilato inhibe la enzima uniéndose a este residuo.[5]​

Estructuras secundaria

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Cada una de las cadenas polipeptídicas, también llamadas subunidades proteicas, adopta en el espacio patrones de plegamiento regionales que deben ser necesariamente conservados para el mantenimiento de la función enzimática de la proteína. En su estado nativo, que implica la conformación tridimensional donde la energía y tensión interna es mínima, la proteína posee 12 hélices α, 8 cadenas β y 4 giros.[4]​

     hélices α      cadenas β      giros

Cada subunidad está constituida por un solo dominio proteico, cuya disposición puede ser clasificada como α+β (las secciones con α hélices y hojas β se encuentran separadas entre sí, formando dos regiones bien definidas).[2]​

Estructura terciaria

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La proteína adopta una conformación espacial globular en la cual los aminoácidos con características polares se encuentran dispuestos mayormente en la superficie proteica, esto aumenta su solubilidad en el solvente acuoso intracelular e impide su precipitación.

Reacción catalizada

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La enzima timidilato sintasa cataliza la reacción de transferencia de un grupo metilo desde el N5,N10-metilenotetrahidrofolato al desoxiuridilato (dUMP). Como producto de esta reacción se obtiene timidilato (dTMP) y 7,8-dihidrofolato, el cual se libera de la enzima y se recicla, por medio del ciclo del folato, nuevamente a N5,N10-metilenotetrahidrofolato.[2]​

La reacción catalizada por la enzima timidilato sintasa es termodinámicamente favorable (ΔG<0) en condiciones fisiológicas y por ello no requiere el acoplamiento con otra reacción exergónica (como por ejemplo la hidrólisis de ATP) para ocurrir expontáneamente. Esto es ignorado en ciertas fuentes bibliográficas y por ello la enzima es llamada ocasionalmente, en forma errónea, "timidilato sintetasa".

Mecanismo de reacción

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La transferencia del grupo metilo desde el N5,N10-metilenotetrahidrofolato al desoxiuridilato (dUMP) ocurre mediante un mecanismo en el cual intervienen numerosas reorganizaciones electrónicas. La Cys195 de la enzima posee una importancia fundamental en el mecanismo, debido a que la adición de su grupo sulfuro en el C5 del dUMP aumenta la reactividad del sustrato favoreciendo el avance de la reacción hacia la formación de productos.

Mecanismo de la reacción catalizada por la enzima timidilato sintasa. Nótese que, como en todas las reacciones catalizadas (en este caso por una enzima), el estado final del catalizador es igual al inicial, y por ello, el ciclo se repite nuevamente luego de formarse los productos, siempre y cuando, existan sustratos disponibles y estos difundan hacia el sitio activo de la enzima.

Inhibidores

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5-fluorodesoxiuridilato. Antimetabolito derivado del 5-fluorouracilo; compite con el dUMP por el sitio activo de la enzima TS, al cual se une en forma irreversible.

Los inhibidores de la timidilato sintasa intervienen en el mecanismo de la reacción estabilizando alguna de las etapas, impidiendo de este modo la formación de productos. Estos compuestos son análogos al dUMP o al ácido fólico.

La inhibición de la enzima TS es utilizada como método para el tratamiento del cáncer, debido a que reduce la cantidad disponible de desoxitimidina 5'-trifosfato (dTTP) en el núcleo celular, aumentando de este modo la cantidad de aberraciones genéticas durante la replicación. Las células transformadas (cancerígenas) poseen un alto índice de replicación y por ello son especialmente sensibles a este tipo de inhibición.

5-fluorouracilo

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El 5-fluorouracilo, un importante agente quimioterapéutico, es convertido en la célula en 5-fluorodesoxiuridilato, un compuesto con analogía estructural al dUMP que al unirse a la enzima la inactiva.[2]​

Raltitrexed

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El Raltitrexed es un inhibidor análogo estructuralmente al ácido fólico que inhibe a la enzima al unirse a su sitio activo.

Otros inhibidores

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Referencias

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  1. ↑ «Entrez Gene: TYMS thymidylate synthetase». 
  2. ↑ a b c d David L. Nelson, Michael M. Cox (2009). «Biosíntesis de aminoácidos, nucleótidos y moléculas relacionadas.». Lehninger - Principios de Bioquímica (5ª edición edición). Omega. pp. 419-426. ISBN 978-84-282-1486-5. 
  3. ↑ thymidylate synthase (Homo sapiens) National Center for Biotechnology Information.
  4. ↑ a b c d Thymidylate synthase (Human) UniProt.
  5. ↑ THYMIDYLATE SYNTHETASE; TYMS Online Mendelian Inheritance in Man.
  6. ↑ Pemetrexed disodium. KEGG DRUG
  7. ↑ Tegafur. KEGG DRUG
  8. ↑ Carmofur. KEGG DRUG
  9. ↑ Capecitabine. KEGG DRUG
  10. ↑ Doxifluridine. KEGG DRUG
  11. ↑ Floxuridine. KEGG DRUG
  12. ↑ Metesind glucuronate. KEGG DRUG

Enlaces externos

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  • Metabolic pathways. Completo diagrama de las rutas metabólicas confeccionado por la "Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KGG)".
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