Caspasa
 Estructura tridimensional de l'enzim convertidor de l'interleucina-1-β (Caspasa-1) en l'Homo Sapiens | |||||||||
| Identificadors | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Número EC | 3.4.22.36 | ||||||||
| Bases de dades | |||||||||
| IntEnz | IntEnz view | ||||||||
| BRENDA | BRENDA entry | ||||||||
| ExPASy | NiceZyme view | ||||||||
| KEGG | KEGG entry | ||||||||
| MetaCyc | metabolic pathway | ||||||||
| PRIAM | profile | ||||||||
| Estructures PDB | RCSB PDB PDBe PDBj PDBsum | ||||||||
| |||||||||
Les caspases són una família d'enzims proteases que juguen un paper essencial en la mort cel·lular programada.
Descobriment i nomenclatura
[modifica]Les caspases constitueixen una família de proteases de cisteïna amb especificitat per substrats que contenen residus d'àcid aspàrtic. Aquesta família inclou 16 membres identificats, dels quals 13 són de procedència humana. L'any 1993 va ser descobert l'enzim convertidor de la interleucina-1-β (ICE), coneguda actualment com a caspasa-1, responsable de transformar la proleucina-1-β en la seva forma inflamatòria activa. Aquest descobriment va donar pas a l'estudi de les altres caspases, identificant ICE com un regulador clau de la resposta inflamatòria en mamífers.[1]
El paper fonamental de les caspases en l'apoptosi va ser descrit per primera vegada per Robert Horvitz en el nematode Caenorhabditis elegans. Es va identificar la proteasa CED-3 com a essencial per la mort cel·lular.[2] Aquest descobriment va confirmar que els mecanismes apoptòtics són dirigits per proteases de cisteïna estructuralment similars a ICE i funcionalment homòlogues en diferents espècies.[3]
El ritme accelerat en la identificació de nous homòlegs d'aquesta família va conduir a l'establiment d'una nomenclatura estandarditzada per a simplificar la comunicació científica. El terme "caspasa" es va adoptar per reflectir les característiques catalítiques d'aquests enzims. El sufix "c" per cisteïna i "aspasa" per la seva capacitat d'escissió després de residus d'àcid aspàrtic. Seguint aquest sistema, cada caspasa s'identifica amb un número assignat cronològicament segons el seu descobriment.[4]
Les caspases es produeixen com a proenzims (zimògens) inactius, amb el prefix "pro" per identificar aquesta forma (p. ex., procaspasa-1). Durant l'activació, es divideixen en fragments identificats pel número de caspasa i la mida del fragment (p. ex., caspasa-1-p10). Les variants d'unió alternativa s'especifiquen amb una lletra minúscula afegida al número (p. ex., caspasa-1/a).[5]
Classificació de les caspases
[modifica]Les caspases involucrades en el procés apoptòtic es divideixen en dues categories principals segons el seu rol en la seqüència d'activació dins de la cascada apoptòtica: caspases iniciadores i caspases efectores. Aquesta classificació jeràrquica permet la regulació precisa del procés apoptòtic.[6]
Caspases iniciadores
[modifica]Inclouen les caspases-2, -8, -9 i -10. Aquestes caspases són les primeres a intervenir en la cascada apoptòtica i tenen un paper central en la detecció de senyals apoptòtics. Es distingeixen per la presència de dominis de reclutament especialitzats, com el domini CARD (Caspase Activation and Recruitment Domain) o el domini DED (Death Effector Domain). Tals dominis els permeten associar-se amb complexos proteics específics com el DISC (Death-Induciog Signaling Complex) o l'apoptosoma, segons els tipus de senyal. Aquesta unió els permet activar-se mitjançant auto-clivació i resulta essencial per l'activació de les caspases efectores i l'inici del procés de degradació.[7][8]
Caspases efectores
[modifica]Inclouen les caspases-3, -6 i -7. Aquestes caspases romanen inactives fins que són activades per les caspases iniciadores en resposta a senyals apoptòtiques. A diferència de les iniciadores, no contenen dominis de reclutament per associar-se a complexos inicials, sinó que s'activen exclusivament a partir de la clivació per part de les caspases iniciadores. Quan això passa, inicien un procés de degradació de proteïnes essencials de la cèl·lula, incloent-hi components estructurals i enzims nuclears que, un cop desintegrats, contribueixen a la destrucció i eliminació controlada de la cèl·lula durant l'apoptosi.[9][10]
Dins de les caspases efectores, les caspases-1, -4, -5, -11, -12, -13 i -14 tenen una funció inflamatòria important. Aquestes caspases s'activen en resposta a danys cel·lulars o infeccions i són essencials per produir citocines inflamatòries com la IL-1β i la IL-18, que recluten cèl·lules immunitàries i promouen la inflamació.[11]
| Tipus de caspasa | Classificació | Funció principal | Rol en apoptosi |
|---|---|---|---|
| Caspasa-1 | Efectora | Activació interleucina-1β. Resposta inflamatòria. | Principalment controla la inflamació, però pot desencadenar la piroptosi.[12] |
| Caspasa-2 | Iniciadora | Detecció de senyals d'estrès cel·lular. | Indueix apoptosi en resposta a dany cel·lular i estrès. |
| Caspasa-3 | Efectora | Degradació cel·lular. | Degrada múltiples substrats per a la mort cel·lular programada. |
| Caspasa-4 | Efectora | Resposta inflamatòria. | Contribueix a la inflamació i a la resposta immune. |
| Caspasa-5 | Efectora | Resposta inflamatòria. | Controla la inflamació i participa en la resposta immune. |
| Caspasa-6 | Efectora | Actuació en etapes intermèdies de l'apoptosi. | Participa en l'apoptosi neuronal. |
| Caspasa-7 | Efectora | Degradació cel·lular. | Degrada proteïnes per a la mort cel·lular programada. |
| Caspasa-8 | Iniciadora | Participació en la via extrínseca. | Iniciadora clau en la vía dels receptors de mort Fas. |
| Caspasa-9 | Iniciadora | Participació en la via intrínseca. | Indispensable per la a l'apoptosi en resposta a danys mitocondrials. |
| Caspasa-10 | Iniciadora | Participació en la via extrínseca. | Participa en l'apoptosi, escindint i activant altres caspases |
| Caspasa-11 | Efectora | Resposta inflamatòria. | Contribueix a la inflamació i a la resposta immune. |
| Caspasa-12 | Efectora | Resposta inflamatòria. | Involucrada en l'estrès del RE i en la inflamació. |
| Caspasa-13 | Efectora | Resposta inflamatòria. | Funció potencial en la inflamació i la immunitat. |
| Caspasa-14 | Efectora | Resposta inflamatòria. | Participa en processos d'inflamació cutània. |
L'estructura molecular
[modifica]Les caspases són inicialment sintetitzades com a proenzims tripartits, ja que poden suposar un perill per a la cèl·lula. Les tres parts en què generalment es divideixen són: el prodomini de l'extrem N-terminal, una subunitat gran i una petita subunitat C-terminal.[13][14]
El prodomini N-terminal
[modifica]El prodomini de les caspases depèn del tipus de caspasa del que es tracta, de manera que pot tenir una massa d'entre 3kDa i 24 kDa. D'aquesta manera es poden dividir en dues classes diferents: la classe I (amb prodomini N-terminal gran), a la qual pertanyen les procaspases 1, 2, 4, 5, 8, 9,10, 11, 12 i 13, i la classe II (amb prodomini N-terminal petit o sense pro-domini), a la qual pertanyen les procaspases 3, 6 i 7.[15]
Les caspases de la classe I poden tenir dos tipus de subdominis dins del prodomini: DED (death effector domain) o CARD (caspase activation and recruitment domain). Aquest últim consta de 6 hèlixs alfa anfipàtiques i antiparal·leles molt empaquetades, de manera que es forma un nucli hidrofòbic amb residus carregats a la superfície.[16]
Ambdós subdominis dins del prodomini seran importants per poder dur a terme la funció de les caspases.
La subunitat gran i la subunitat petita
[modifica]Generalment, la subunitat gran i la subunitat petita s'acostumen a anomenar p20 i p10, respectivament. La p20 pot tenir una massa d'entre 17 i 21 kDa. En canvi, la p10 pot tenir una massa d'entre 10 i 13 kDa. Amb tot i això, ambdues subunitats contenen un àcid aspàrtic a l'inici de la seva seqüència d'aminoàcids.[13]
El centre actiu
[modifica]Cada caspasa té dos centres actius, els quals acostumen a funcionar de forma independent. Cada centre actiu reconeix un motiu d'un tetrapèptid que correspon a quatre residus N-terminal, els quals s'anomenen P1, P2, P3 i P4. Cada residu reconegut pel centre actiu té unes certes condicions que ha de complir: el P1 ha de contenir una Asp, el P2 pot variar en funció del tipus de caspasa, el P3 sovint ha de contenir un Glu i el P4, igual que el P2, té requisits variables en funció del tipus de caspasa. Això no obstant, no només és important la seqüència d'aminoàcids de la proteïna reconeguda pel centre actiu, sinó que també és de vital importància la seva estructura tridimensional.[13]
Mecanisme d'acció
[modifica]La funció principal de les caspases és l'apoptosi o mort cel·lular programada, tot i que també intervenen en altres processos, com la piroptosi o la inflamació.
Apoptosi
[modifica]Per tal d'iniciar aquest procés es necessiten uns activadors que permetin actuar a les caspases. Aquests activadors es poden dividir en dos tipus: interns (com els oncogens o els supressors tumorals) i externs (com les radiacions UV, el factor de creixement transformant beta o certs neurotransmissors). El procés d'activació s'explica en més detall en el següent apartat.
La via extrínseca
[modifica]
En aquesta via, l'apoptosi, tal com ja s'ha mencionat, s'indueix mitjançant estímuls extracel·lulars. Aquests activen les caspases iniciadores 2, 8 i 10, les quals activaran les caspases efectores 3, 6 i 7. Aquestes últimes tres caspases provoquen el trencament de proteïnes del citoesquelet i de proteïnes nuclears. Això provoca la deformació de la membrana, l'encongiment de la cèl·lula i la fragmentació del material genètic. Així la cèl·lula es divideix en unes vesícules anomenades cossos apoptòtics. Aquests cossos seran fagocitats i eliminats per cèl·lules fagocítiques com els macròfags.[17]
La via intrínseca
[modifica]
Aquesta via també s'anomena via mitocondrial i s'activa per estrès o altres senyals que provoquen la sortida de citocrom c del mitocondri. L'alliberament del citocrom c provoca una pèrdua de potencial de membrana del mitocondri i, per tant, una desestabilització de la seva membrana externa. Alhora, el citocrom c que es troba al citosol s'uneix a altres proteïnes, com la Bax i la Bak, de manera que es forma un apoptosoma. Aquest s'uneix a la procaspasa 9 i la converteix en caspasa 9 activa. En conseqüència, s'inicia una cascada que activa les caspases efectores 3,6 i 7. Aquestes tres, igual que a la via extrínseca, indueixen la deformació de la membrana, l'encongiment de la cèl·lula i la fragmentació del material genètic. D'aquesta manera, es poden formar els cossos apoptòtics, els quals poden ser fagocitats i eliminats per cèl·lules fagocítiques.[18]
Piroptosi
[modifica]La piroptosi és un tipus de mort cel·lular programada altament inflamatòria que sovint es produeix després d'una infecció amb patògens intracel·lulars. Pot ser activada mitjançant diverses proteïnes com la caspasa 1, la caspasa 3, la caspasa 4, la caspasa 5, la caspasa 11 o la GSDMD.[19]
Piroptosi regulada per la caspasa 1
[modifica]L'activació de la caspasa 1 és deguda a una gran varietat de proteines, com les NDLRs (NOD-like Leucine Rich Repeats), les ALRs (AIM2-Like Receptors), les Pyrin o les IFI16. Aquestes proteines s'uneixen a la capasa 1 per activar-la i formen un complex multiproteic anomenat inflamasoma. Aquest complex serà el responable d'induir la mort cel·lular programada mitjançant la secreció de citocines a través de porus a la membrana plasmàtica.[20][21]
Piroptosi regulada per les caspases 4, 5 i 11
[modifica]Aquest tipus de piroptosi es duu a terme a través de la caspasa 4 i 5 en humans i a través de la caspasa 11 en ratolins. En tots dos casos, les caspases indueixen la pritoptosi quan les endotoxines (LPS) de la paret extracel·lular dels bacteris gram negatiu es troben al citoplasma de la cèl·lula hoste. Així, activen la proteina GSDMD, la qual provoca inflamació cel·lular i la lisi de la cèl·lula.[20]
Inflamació
[modifica]En aquest cas, hi intervenen les caspases 1, 4, 5 i 11 de manera similar a la piroptosi, però sense acabar induïnt la mort cel·lular.
La caspasa 1 té un rol fundamental en el sistema immunitari innat. La caspasa 1 activa les citocines inflamatòries, les quals avisen a les cèl·lules immunitàries i afavoreixen l'ambient per tal que aquestes puguin arribar a la zona danyada.
Les caspases 4 i 5 en humans i la caspasa 11 en ratolins reconeixen, igual que en la piroptosi, les endotoxines (LPS) de la paret extracel·lular dels bacteris gram negatiu. En conseqüència, es produeix una secreció de citocines IL-1β i IL-18, les quals activen la caspasa 1, de manera que s'inicia el procés explicat en el paràgraf anterior.[20]
Finalment, les caspases també poden induir l'inflamació a nivell transcripcional. Així, les caspases promouen la transcripció del factor nuclear kB (NF-kB), el qual alhora indueix la transcripció de citocines inflamatòries com els interferons, la TNF, la interleucina-6 i la interleucina-8.[22]
Regulació
[modifica]L’activació de les caspases i la subseqüent cascada apoptòtica es donen de manera independent i es troben regulades a nivell post-transcripcional.
Activació:
[modifica]Inicialment, les caspases són sintetitzades com a precursors enzimàtics inactius, coneguts com a zimògens, o com a dímeres inactius. Aquests es converteixen en la seva forma activa a través d’un procés de ruptura proteolítica. L’activació s’inicia amb la dimerització de les caspases i es completa mitjançant una escissió intracatenària (“cleaving”), un procés induït per les caspases iniciadores. Aquesta escissió incrementa significativament l'activitat catalítica en produir canvis conformacionals en el centre actiu de l'enzim. L'enzim madur resultant (en la seva forma activa) és un heterotetràmer format per dos heterodímers p20/p10, cadascun amb un centre actiu funcional.[23]
Un cop actives, les caspases inicien la hidròlisi dels residus d'àcid aspàrtic en les proteïnes substrat, desencadenant una reacció en cascada que activa successivament altres caspases i finalitza amb la mort de la cèl·lula. Per tant, la regulació d'aquest procés és essencial per determinar la supervivència cel·lular, ja que una activació descontrolada de les caspases pot comprometre la viabilitat de la cèl·lula i conduir a la seva apoptosi.[17]
- Mecanismes d'activació: existeixen diferències entre els mecanismes d'activació de les caspases iniciadores i les efectores. Mentre que les iniciadores s'activen mitjançant interaccions proteïna-proteïna, les caspases efectores es processen proteolíticament per altres caspases. S'han identificat tres mecanismes d'activació principals:[23]
- Activació per una altra caspasa: aquest mecanisme és típic de les caspases efectores, que posseeixen un prodomini curt. Les caspases actives poden escindir la subunitat p20 de la p10 en altres caspases, activant-les de manera successiva en una reacció en cascada.
- Activació induïda per proximitat: els receptors de mort cel·lular, quan s'agreguen, formen un complex de senyalització que recluta molècules de procaspasa 8 a la membrana. La proximitat d'aquestes procaspases facilita una escissió mútua i activa les caspases iniciadores, desencadenant la cascada apoptòtica.
- Activació per associació amb una subunitat reguladora: en el cas de la caspasa 9, l'activació es produeix principalment per l'associació amb el cofactor Apaf1 i el citocrom c, alliberat de la mitocòndria davant un dany cel·lular. Aquest procés, dependent d'ATP, promou la formació de l’apoptosoma, que desencadena l'activació conformacional de la caspasa 9.
- Exemples d'activació específica de caspases: diverses caspases es caracteritzen per mecanismes d'activació específics:[17]
- Caspasa 1: S'activa en absència de factors de creixement i promou l'activació de la interleucina-1β (IL-1β), implicada en la mort neuronal.
- Caspasa 2: La seva activació es produeix quan s'uneix a una molècula adaptadora associada al complex de senyalització del receptor de necrosi tumoral (TNF). Un cop activada, pot processar el seu propi precursor.
- Caspasa 9: Normalment inactiva al citosol, la caspasa 9 s'activa després de la sortida de citocrom c de la mitocòndria. Aquest es combina amb Apaf-1 i dATP per formar l’apoptosoma, activant la caspasa 9, la qual inicia la cascada apoptòtica activant altres caspases.
En conjunt, aquests mecanismes d'activació són essencials per regular l'apoptosi i mantenir l'equilibri entre supervivència i mort cel·lular.
Inhibició:
[modifica]Les proteïnes inhibidores de l'apoptosi (IAPs) constitueixen un dels principal mecanisme de control negatiu sobre les caspases, bloquejant la seva activitat mitjançant una unió directa. Aquestes proteïnes juguen un paper fonamental en la regulació de l'apoptosi, assegurant que la cascada apoptòtica s'activi només en condicions apropiades per al manteniment de la homeòstasi cel·lular. Entre les IAPs, destaca la proteïna inhibidora de l’apoptosi lligada al cromosoma X (XIAP), que té la capacitat d’unir-se tant a la caspasa-9 com a les caspases efectores (caspasa-3 i caspasa-7). Aquesta interacció impedeix l'activació de les caspases, inhibint així la seva funció catalítica. XIAP actua com un "suicidi assistit", ja que pot prevenir la mort cel·lular en resposta a senyals apoptòtics i, per tant, jugar un paper crucial en la supervivència cel·lular. [24]
A més de la XIAP, altres IAPs com cIAP1, cIAP2 i la survivina també contribueixen a la regulació de les caspases, però cada una pot tenir mecanismes d'acció específics i ser regulades de manera diferent. La funció de les IAPs és especialment important en el context de l’apoptosi regulada per factors extracel·lulars, com ara les citocines pro-inflamatòries.[24]
Aquesta capacitat de bloquejar l'activitat de les caspases ajuda a prevenir l'activació incontrolada de l'apoptosi, que podria resultar en la pèrdua de cèl·lules sanes i contribuir a diverses patologies, incloent malalties neurodegeneratives i càncer. Per tant, la modulació de les IAPs pot ser una estratègia terapèutica potencial en el tractament de malalties on la regulació de l'apoptosi és alterada.
Malalties relacionades
[modifica]La disfunció i activació inadequada de les caspases pot provocar tumorigènesis, mentre que la seva activitat extrema dona lloc a condicions neurodegeneratives. D'altra banda, una activació no adequada de les caspases específiques en processos inflamatoris pot portar a esdevenir més susceptible a adquirir patologies infeccioses, però la seva hiperactivació pot comportar l'augment no desitjat de reaccions inflamatòries.
Càncer
[modifica]Les caspases intervenen en la producció de l'apoptosi en cèl·lules canceroses, així provocant la seva mort i evitant la seva reproducció. La seva desregulació i la manca d'exercici correcte de la seva funció podria provocar que les cèl·lules tumorals no siguin eliminades i en conseqüència promoure la creació d'una neoplàsia.
Existeixen casos on les cèl·lules malignes adquireixen capacitat d'evitar l'apoptosi per així sobreviure i proliferar, aquest mecanisme l'aconsegueixen a través de l'obtenció de resistència a les caspases. En estudis recents, s'ha observat la reducció de l'expressió genètica de caspases apoptòtiques en l'aparició de diversos càncers.[25]
Altrament, la implicació de les caspases en la inflamació a través de la seva participació en la síntesi de citocines inflamatòries pot promoure el creixement tumoral, així provocant la supervivència de les cèl·lules tumorals.
Inflamació
[modifica]La producció d'IL-1 i l'activació de caspasa-1 estan associades amb diverses malalties inflamatòries i autoimmunitàries. Els investigadors han intentat confirmar el paper de caspasa-1 en aquestes condicions mitjançant agents que modulen la producció d'IL-1, ja sigui bloquejant la caspasa-1, les funcions d'IL-1 o els seus receptors. No obstant això, els assaigs clínics en humans que han provat tractaments dirigits a IL-1 en l'artritis reumatoide, així com en altres malalties reumàtiques com el lupus eritematós sistèmic, l'artritis psoriàsica i l'osteoartritis, han mostrat una eficàcia limitada o cap millora. Malgrat això, aquests medicaments han beneficiat pacients amb altres condicions hereditàries i adquirides associades a nivells elevats d'IL-1β.[26]
Patologies neurodegeneratives
[modifica]La caspasa-1 porta a terme un paper crucial en les malalties neurodegeneratives, a causa de la seva implicació en processos d'inflamació i mort cel·lular que afecten la salut del sistema nerviós. La seva activació s'associa amb diverses condicions, com l'Alzheimer i el Parkinson.[27]
En la malaltia d'Alzheimer, la caspasa-1 contribueix a la inflamació cerebral mitjançant l'activació de la producció d'IL-1β, una citocina proinflamatòria que pot intensificar el dany neuronal. Aquesta inflamació, juntament amb la piroptosi, un tipus de mort cel·lular programada mediada per la caspasa-1, pot alliberar substàncies que agreugen el deteriorament del teixit cerebral.
D'altra banda, en la malaltia de Parkinson, l'activació de la caspasa-1 es relaciona amb l'augment de citoquines inflamatòries que afecten les neurones dopaminèrgiques, vitals per al control del moviment. La inflamació sostenida en aquesta condició pot contribuir significativament a la neurodegeneració.
L'esclerosi múltiple també mostra la influència de la caspasa-1, ja que pot afectar la resposta immune i promoure la desmielinització, un procés perjudicial per a les cèl·lules nervioses.
Donada la implicació de la caspasa-1en aquests mecanismes, s'està investigant inhibidors de la caspasa-1 per mitigar la inflamació i protegir les neurones en malalties neurodegeneratives. A més, les teràpies que aborden la inflamació mediada per IL-1 podrien resultar clau per millorar la funció cognitiva i la qualitat de vida dels pacients afectats.
Referències
[modifica]- ↑ Yuan, J. (1993). The C. elegans cell death gene ced-3 encodes a protein similar to mammalian interleukin-1β-converting enzyme. Cell, 75(4), 641-652. https://doi.org/10.1016/0092-8674(93)90485-9
- ↑ Alnemri, E. S., Livingston, D. J., Nicholson, D. W., Salvesen, G., Thornberry, N. A., Wong, W. W., & Yuan, J. (1996). Human ICE/CED-3 protease nomenclature. Cell, 87(2), 171. https://doi.org/10.1016/s0092-8674(00)81334-3
- ↑ Budihardjo, I., Oliver, H., Lutter, M., Luo, X., & Wang, X. (1999). Biochemical Pathways of Caspase Activation During Apoptosis. Annual Review Of Cell And Developmental Biology, 15(1), 269-290. https://doi.org/10.1146/annurev.cellbio.15.1.269
- ↑ Thornberry, N. A., & Lazebnik, Y. (1998). Caspases: Enemies within. Science, 281(5381), 1312-1316. https://doi.org/10.1126/science.281.5381.1312
- ↑ Dimmeler, S., & Zeiher, A. M. (1999). Nitric oxide–an endothelial cell survival factor. Cell Death And Differentiation, 6(10), 964-968. https://doi.org/10.1038/sj.cdd.4400581
- ↑ Cohen, G. M. (1997). Caspases: the executioners of apoptosis. Biochemical Journal, 326(1), 1-16. https://doi.org/10.1042/bj3260001
- ↑ Julien, O., & Wells, J. A. (2017). Caspases and their substrates. Cell Death And Differentiation, 24(8), 1380-1389. https://doi.org/10.1038/cdd.2017.44
- ↑ Robert, T. (2018). Dpto. Bioquímica y Biología Molecular. http://proteinasestructurafuncion.usal.es/moleculas/Caspasas/index.html
- ↑ Riedl, S. J., & Shi, Y. (2004). Molecular mechanisms of caspase regulation during apoptosis. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 5(11), 897-907. https://doi.org/10.1038/nrm1496
- ↑ Taylor, R. C., Cullen, S. P., & Martin, S. J. (2007). Apoptosis: controlled demolition at the cellular level. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 9(3), 231-241. https://doi.org/10.1038/nrm2312
- ↑ Lamkanfi, M., & Dixit, V. M. (2012). Inflammasomes and Their Roles in Health and Disease. Annual Review Of Cell And Developmental Biology, 28(1), 137-161. https://doi.org/10.1146/annurev-cellbio-101011-155745
- ↑ Yu, P., Zhang, X., Liu, N., Tang, L., Peng, C., & Chen, X. (2021). Pyroptosis: mechanisms and diseases. Signal Transduction And Targeted Therapy, 6(1). https://doi.org/10.1038/s41392-021-00507-5
- ↑ 13,0 13,1 13,2 Nicholson, DW «Cell death and differentiation». Caspase structure, proteolytic substrates, and function during apoptotic cell death, 21-09-1999, pàg. 1030.
- ↑ Robert, Tanislav. «Dpto. Bioquímica y Biología Molecular» (en castellà). [Consulta: 29 octubre 2024].
- ↑ Liou, Anthony K.F; Clark, Robert S; Henshall, David C; Yin, Xiao-Ming; Chen, Jun «To die or not to die for neurons in ischemia, traumatic brain injury and epilepsy: a review on the stress-activated signaling pathways and apoptotic pathways» (en anglès). Progress in Neurobiology, 69, 2, 2-2003, pàg. 103–142. DOI: 10.1016/S0301-0082(03)00005-4. ISSN: 0301-0082.
- ↑ Elinos-Báez, Carmen Martha «Caspasas: moléculas inductoras de apoptosis». Gaceta Médica de México, 26-11-2001, pàg. 493-497.
- ↑ 17,0 17,1 17,2 García, M; Vecino, E «Vías de señalización intracelular que conducen a la apoptosis de la células de la retina». Archivos de la Sociedad Española de Oftalmología, 07-07-2003, pàg. 351-364.
- ↑ Alberts, Bruce; Johnson, Alexander; Lewis, Julian; Raff, Martin; Roberts, Keith. Programmed Cell Death (Apoptosis) (en anglès). Garland Science, 2002.
- ↑ Jorgensen I, Miao EA (May 2015). "Pyroptotic cell death defends against intracellular pathogens". Immunological Reviews. 265 (1): 130–42. doi:10.1111/imr.12287. PMC 4400865. PMID 25879289.
- ↑ 20,0 20,1 20,2 Eldridge, Matthew JG; Shenoy, Avinash R (2015). "Antimicrobial inflammasomes: unified signalling against diverse bacterial pathogens". Current Opinion in Microbiology. 23: 32–41. doi:10.1016/j.mib.2014.10.008. PMID 25461570. S2CID 32160317.
- ↑ Broz, Petr; Dixit, Vishva M. «Inflammasomes: mechanism of assembly, regulation and signalling». Nature Reviews Immunology, 16, 7, 7-2016, pàg. 407–420. DOI: 10.1038/nri.2016.58. ISSN: 1474-1733. PMID: 27291964.
- ↑ Sollberger, Gabriel; Strittmatter, Gerhard E.; Garstkiewicz, Martha; Sand, Jennifer; Beer, Hans-Dietmar (2014-02-01). "Caspase-1: The inflammasome and beyond". Innate Immunity. 20 (2): 115–125. doi:10.1177/1753425913484374. ISSN 1753-4259. PMID 23676582. S2CID 206787156
- ↑ 23,0 23,1 Robert, Tanislav. «Dpto. Bioquímica y Biología Molecular» (en castellà). [Consulta: 31 octubre 2024].
- ↑ 24,0 24,1 Shi, Yigong «Mechanisms of caspase activation and inhibition during apoptosis». Molecular Cell, 9, 3, 3-2002, pàg. 459–470. DOI: 10.1016/s1097-2765(02)00482-3. ISSN: 1097-2765. PMID: 11931755.
- ↑ McIlwain, David R.; Berger, Thorsten; Mak, Tak W. «Caspase Functions in Cell Death and Disease» (en anglès). Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 5, 4, 01-04-2013, pàg. a008656. DOI: 10.1101/cshperspect.a008656. ISSN: 1943-0264. PMID: 23545416.
- ↑ Gabay, Cem; Lamacchia, Céline; Palmer, Gaby «IL-1 pathways in inflammation and human diseases». Nature Reviews. Rheumatology, 6, 4, 4-2010, pàg. 232–241. DOI: 10.1038/nrrheum.2010.4. ISSN: 1759-4804. PMID: 20177398.
- ↑ T Rohn, Troy; Head, Elizabeth. «Caspases as Therapeutic Targets in Alzheimer’s Disease: Is It Time to “Cut” to the Chase?», 10-06-2010. [Consulta: 4 novembre 2024].