Wikipedia

MMTAP2

Metionin-aminopeptidaza 2 jest enzim koji je kod ljudi kodiran genom METAP2 sa hromosoma 6.[5][6]

MMTAP2
Dostupne strukture
PDBPretraga ortologa: PDBe RCSB
Spisak PDB ID kodova

1CK7, 1CXW, 1EAK, 1GEN, 1GXD, 1HOV, 1J7M, 1KS0, 1QIB, 1RTG, 3AYU

Identifikatori
AliasiMMP2
Vanjski ID-jeviOMIM: 120360 MGI: 97009 HomoloGene: 3329 GeneCards: MMP2
Lokacija gena (čovjek)
Hromosom 16 (čovjek)
Hrom.Hromosom 16 (čovjek)[1]
Hromosom 16 (čovjek)
Genomska lokacija za MMTAP2
Genomska lokacija za MMTAP2
Bend16q12.2Početak55,389,700 bp[1]
Kraj55,506,691 bp[1]
Lokacija gena (miš)
Hromosom 8 (miš)
Hrom.Hromosom 8 (miš)[2]
Hromosom 8 (miš)
Genomska lokacija za MMTAP2
Genomska lokacija za MMTAP2
Bend8 C5|8 44.99 cMPočetak93,553,919 bp[2]
Kraj93,580,048 bp[2]
Obrazac RNK ekspresije
Više referentnih podataka o ekspresiji
Ontologija gena
Molekularna funkcija• vezivanje iona cinka
• vezivanje iona metala
• GO:0070122 peptidase activity
• GO:0001948, GO:0016582 vezivanje za proteine
• metalloendopeptidase activity
• hydrolase activity
• metallopeptidase activity
• serine-type endopeptidase activity
Ćelijska komponenta• citoplazma
• membrana
• ćelijska membrana
• Sarkomera
• extracellular region
• mitohondrija
• jedro
• GO:0005578 Vanćelijski matriks
• Vanćelijsko
• collagen-containing extracellular matrix
Biološki proces• intramembranous ossification
• response to hypoxia
• endodermal cell differentiation
• ephrin receptor signaling pathway
• skeletal system morphogenesis
• extracellular matrix disassembly
• bone trabecula formation
• Proteoliza
• Angiogeneza
• positive regulation of innate immune response
• collagen catabolic process
• cellular response to amino acid stimulus
• face morphogenesis
• embryo implantation
• blood vessel maturation
• positive regulation of vascular associated smooth muscle cell proliferation
• cytokine-mediated signaling pathway
• extracellular matrix organization
• GO:0072353 cellular response to reactive oxygen species
• positive regulation of smooth muscle cell proliferation
• tissue remodeling
• response to amyloid-beta
Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
VrsteČovjekMiš
Entrez

4313

17390

Ensembl

ENSG00000087245

ENSMUSG00000031740

UniProt

P08253

P33434

RefSeq (mRNK)

NM_004530
NM_001127891
NM_001302508
NM_001302509
NM_001302510

NM_008610

RefSeq (bjelančevina)

NP_001121363
NP_001289437
NP_001289438
NP_001289439
NP_004521

NP_032636

Lokacija (UCSC)Chr 16: 55.39 – 55.51 MbChr 8: 93.55 – 93.58 Mb
PubMed pretraga[3][4]
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjekPogledaj/uredi – miš

Aminokiselinska sekvenca

uredi

Dužina polipeptidnog lanca je 478 aminokiselina, a molekulska težina 52.892 Da.[7]

1020304050
MAGVEEVAASGSHLNGDLDPDDREEGAASTAEEAAKKKRRKKKKSKGPSA
AGEQEPDKESGASVDEVARQLERSALEDKERDEDDEDGDGDGDGATGKKK
KKKKKKRGPKVQTDPPSVPICDLYPNGVFPKGQECEYPPTQDGRTAAWRT
TSEEKKALDQASEEIWNDFREAAEAHRQVRKYVMSWIKPGMTMIEICEKL
EDCSRKLIKENGLNAGLAFPTGCSLNNCAAHYTPNAGDTTVLQYDDICKI
DFGTHISGRIIDCAFTVTFNPKYDTLLKAVKDATNTGIKCAGIDVRLCDV
GEAIQEVMESYEVEIDGKTYQVKPIRNLNGHSIGQYRIHAGKTVPIVKGG
EATRMEEGEVYAIETFGSTGKGVVHDDMECSHYMKNFDVGHVPIRLPRTK
HLLNVINENFGTLAFCRRWLDRLGESKYLMALKNLCDLGIVDPYPPLCDI
KGSYTAQFEHTILLRPTCKEVVSRGDDY

Struktura

uredi

U živim organizmima, startni kodon koji pokreće sintezu proteina kodira ili metionin (eukarioti) ili formilmetionin (prokarioti). U E. coli (prokariot), enzim zvani formilmetionin-deformilaza može otcijepiti formilnu grupu, ostavljajući samo N-terminalni ostatak metionina. Za proteine s malim, nenabijenim pretposljednjim N-terminalnim ostacima, metionin-aminopeptidaza može razdvojiti ostatak metionina.[8] Broj gena koji kodiraju metionin-aminopeptidazu varira između organizama. Kod E. coli postoji samo jedan poznati MetAP, za monomerni enzim od 29,333 Da, kodiran genom koji se sastoji od 264 kodona.[8] Nokaut ovog gena u E. coli dovodi do nesposobnosti ćelije.[9] Kod ljudi postoje dva gena koji kodiraju MetAP, MetAP1 i MetAP2. MetAP1 kodira enzim od 42 kDa, dok MetAP2 kodira enzim od 67 kDa. Kvaščev MetAP1 je 40% homologan sa MetAP E. coli; unutar S. cerevisiae, MetAP2 je 22% homologan sa sekvencom MetAP1; MetAP2 je visoko konzerviran između S. cerevisiae i ljudi.[10] Za razliku od prokariota, eukariotski sojevi S. cerevisiae kojima nedostaje gen za MetAP1 ili MetAP2 su održivi, ali pokazuju sporiji rast od kontrolnog soja koji eksprimira oba gena.

Slika 1: Struktura aktivne stranice MetAP2. Generirano korištenjem PDB:1BOA u PyMol. Kliknite da vidite rotirajuću strukturu

Aktivno mjesto

uredi

Aktivno mjesto MetAP2 ima strukturni motiv karakterističan za mnoge metaloenzime—uključujući protein nosač dikisika, hemeritrin; dijedarni ne-hem gvožđeve proteine, ribonukleotid-reduktaza, leucin-aminopeptidaza, ureaza, arginaza, nekoliko fosfataza i fosfoesteraza—što uključuje dva premošćavajuća karboksilat liganda i premošćavajuću vodu ili hidroksidni ligand.[8][11][12][13][14][15][16] Konkretno, u ljudskom MetAP2 (PDB: 1BOA), jedan od katalitskih metalnih iona vezan je za His331, Glu364, Glu459, Asp263 i premošćavajuću vodu ili hidroksid, dok je drugi metalni ion vezan za Asp251 (bidentat) , App262 (bidentat), Glu459, istu premošivačku vodu ili hidroksid. Ovdje su dva premošćavajuća karboksilata Asp262 i Glu459.

Dimetalni centar

uredi

Identitet aktivnog mjesta metalnog iona u fiziološkim uvjetima nije uspješno utvrđen i ostaje kontroverzno pitanje. MetAP2 pokazuje aktivnost u prisustvu iona Zn(II), Co(II), Mn(II) i Fe(II), a različiti autori tvrde da je bilo koji metalni ion fiziološki: neki u prisustvu gvožđa,[17] ostali kobalta,[18][19] ili magnezija,[20] a drugi u prisustvu cinka.[21] Ipak, većina kristalografa ima kristalizovan MetAP2 ili u prisustvu Zn(II) ili Co(II) (vidi PDB bazu podataka).

Mehanizam

uredi
 
Slika 2: Dva predložena mehanizma reakcije za MetAP u E. coli. (A) Tetraedarski intermedijer stabiliziran Glu204 i metalnim centrom. (B) Tetraedarski intermedijer je stabilizovao His178 i metalni centar.[22]

Premosni vodeni ili hidroksidni ligand djeluje kao nukleofil tokom reakcije hidrolize, ali tačan mehanizam katalize još nije poznat.[14][23][24] Katalitski mehanizmi enzima hidrolaze uveliko zavise od identiteta mostovnog liganda,[25] što može biti izazovno odrediti zbog teškoća proučavanja atoma vodika putem kristalografije X-zraka.

Ostaci histidina prikazani u mehanizmu desno, H178 i H79, konzervirani su u svim MetAP-ovima (MetAP1 i MetAP2) sekvenciranim do danas, što sugerira da je njihovo prisustvo važno za katalitsku aktivnost.[26] Na osnovu rendgenskih kristalografskih podataka, predloženo je da histidin 79 (H79) pomaže u pozicioniranju ostatka metionina u aktivnom mjestu i prijenosu protona na novoizloženi N-terminalni amin.[27] Lowther et al. predložili su dva moguća mehanizma za MetAP2 u E. coli, prikazana desno.[28]

Funkcija

uredi

Metionin aminopeptidaza 2, član porodice dimetalohidrolaze, je citosolni metaloenzim koji katalizuje hidrolitsko uklanjanje N-terminalnih metioninskih ostataka iz nastalih proteina.[8][11][29]

  • peptid-metionin   peptid + metionin.

MetAP2 se nalazi u svim organizmima i posebno je važan zbog svoje kritične uloge u obnavljanju tkiva i degradaciji proteina.[8] Nadalje, MetAP2 je od posebnog interesa jer enzim ima ključnu ulogu u angiogenezi, rastu novih krvnih sudova, koji je neophodan za napredovanje bolesti uključujući solidni tumorski karcinom i reumatoidni artritis.[23] MetAP2 je također meta dvije grupe prirodnih antiangiogenih proizvoda, ovalicin i fumagilin i njihovih analoga kao što je beloranib.[27][28][30][31]

Dok su prethodne studije pokazale da MetAP2 katalizira uklanjanje N-terminalnih ostataka metionina in vitro, funkcija ovog enzima in vivo može biti složenija. Naprimjer, postoji značajna korelacija između inhibicije enzimske aktivnosti MetAP2 i inhibicije rasta ćelija, što implicira enzim u proliferaciji endotelnih ćelija.[31] Iz tog razloga, MetAP2 izdvojen je kao potencijalna metu za inhibiciju angiogeneze. Štaviše, studije su pokazale da MetAP2 pročišćava i stupa u interakciju sa α podjedinicom eukariotskog inicijacionog faktora 2 (eIF2), proteina koji je neophodan za sintezu proteina in vivo.[32] Konkretno, MetAP2 štiti eIF-2α od inhibicije fosforilacije od enzima eIF-2α kinaze, inhibira RNK-zavisnu protein kinazu (PKR) kataliziranu fosforilaciju eIF-2 R-podjedinice, a također preokreće PKR- posredovanu inhibiciju sinteze proteina u intaktnim ćelijama.

Klinički značaj

uredi
 
Slika 3: Fumagilin (zeleni i crveni) vezan za aktivno mjesto ljudskog MetAP2 (višebojno, sa cijan, ljubičastom i ružičastom koja odgovara heliksimama, listovima i petljama), s prikazanim dimetalnim ionima (plavo).

Brojne studije impliciraju MetAP2 u angiogenezi.[15][31][33][34][35] Konkretno, pokazalo se da kovalentno vezivanje ovalicinskog ili fumagilinskog epoksidnog ostatka na aktivnom mjestu histidinskog ostatka MetAP2 inaktivira enzim, čime se inhibira angiogeneza. Međutim, način na koji MetAP2 reguliše angiogenezu tek treba da se utvrdi, tako da je potrebno dalje istraživanje, kako bi se potvrdilo da antiangiogena aktivnost direktno proizlazi iz inhibicije MetAP2. Ipak, kako rast i metastaze solidnih tumora u velikoj mjeri ovise o angiogenezi, fumagilin i njegovi analozi—uključujući TNP-470, kaplostatin i beloranib—kao i ovalicin predstavljaju potencijalne agense protiv raka.[34][35]

Štaviše, sposobnost MetAP2 da smanji vitalnost ćelija u prokariotskim i malim eukariotskim organizmima učinila ga je metom za antibakterijske agense.[31] Do sada se pokazalo da i fumagilin i TNP-470 imaju i antimalarijsko djelovanje i kod in vitro i in vivo primjene, i fumarranol, još jedan analog fumagilina, predstavlja obećavajuću prednost.[35]

METAP2 inhibitor beloranib (ZGN-433) pokazao je djelotvornost u smanjenju tjelesne težine kod izrazito gojaznih osoba.[36] MetAP2 inhibitors work by re-establishing balance to the ways the body metabolizes fat, leading to substantial loss of body weight. Development of beloranib was halted in 2016 after deaths during clinical trials.[37]

Interakcije

uredi

Pokazalo se da METAP2 ima interakcije sa protein-kinazom R.[38]

Reference

uredi
  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000087245 - Ensembl, maj 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000031740 - Ensembl, maj 2017
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ Arfin SM, Kendall RL, Hall L, Weaver LH, Stewart AE, Matthews BW, Bradshaw RA (septembar 1995). "Eukaryotic methionyl aminopeptidases: two classes of cobalt-dependent enzymes". Proc Natl Acad Sci U S A. 92 (17): 7714–8. Bibcode:1995PNAS...92.7714A. doi:10.1073/pnas.92.17.7714. PMC 41216. PMID 7644482.
  6. ^ Li X, Chang YH (novembar 1996). "Evidence that the human homologue of a rat initiation factor-2 associated protein (p67) is a methionine aminopeptidase". Biochem Biophys Res Commun. 227 (1): 152–9. doi:10.1006/bbrc.1996.1482. PMID 8858118.
  7. ^ "UniProt, P50579" (jezik: engleski). Pristupljeno 12. 4. 2022.
  8. ^ a b c d e Bennett B, Holz RC (1997). "EPR Studies on the Mono- and Dicobalt(II)-Substituted Forms of the Aminopeptidase from Aeromonas proteolytica. Insight into the Catalytic Mechanism of Dinuclear Hydrolases". J. Am. Chem. Soc. 119 (8): 1923–1933. doi:10.1021/ja963021v.
  9. ^ Chang SY, McGary EC, Chang S (juli 1989). "Methionine aminopeptidase gene of Escherichia coli is essential for cell growth". J. Bacteriol. 171 (7): 4071–2. doi:10.1128/jb.171.7.4071-4072.1989. PMC 210164. PMID 2544569.
  10. ^ Li X, Chang YH (decembar 1995). "Amino-terminal protein processing in Saccharomyces cerevisiae is an essential function that requires two distinct methionine aminopeptidases". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 92 (26): 12357–61. Bibcode:1995PNAS...9212357L. doi:10.1073/pnas.92.26.12357. PMC 40356. PMID 8618900.
  11. ^ a b Johansson FB, Bond AD, Nielsen UG, Moubaraki B, Murray KS, Berry KJ, Larrabee JA, McKenzie CJ (juni 2008). "Dicobalt II-II, II-III, and III-III complexes as spectroscopic models for dicobalt enzyme active sites". Inorg Chem. 47 (12): 5079–92. doi:10.1021/ic7020534. PMID 18494467.
  12. ^ Mizoguchi TJ, Kuzelka J, Spingler B, DuBois JL, Davydov RM, Hedman B, Hodgson KO, Lippard SJ (august 2001). "Synthesis and spectroscopic studies of non-heme diiron(III) species with a terminal hydroperoxide ligand: models for hemerythrin". Inorg Chem. 40 (18): 4662–73. doi:10.1021/ic010076b. PMID 11511213.
  13. ^ Hagen KS, Lachicotte R, Kitaygorodskiy A (1993). "Supramolecular Control of Stepwise and Selective Carboxylate Ligand Substitution in Aqua-Carboxylato-Bridged Dimetal(II) Complexes". J. Am. Chem. Soc. 115 (26): 12617–12618. doi:10.1021/ja00079a064.
  14. ^ a b Brown DA, Errington W, Glass WK, Haase W, Kemp TJ, Nimir H, Ostrovsky SM, Werner R (novembar 2001). "Magnetic, spectroscopic, and structural studies of dicobalt hydroxamates and model hydrolases". Inorg Chem. 40 (23): 5962–71. doi:10.1021/ic0103345. PMID 11681912.
  15. ^ a b Larrabee JA, Chyun SA, Volwiler AS (novembar 2008). "Magnetic circular dichroism study of a dicobalt(II) methionine aminopeptidase/fumagillin complex and dicobalt II-II and II-III model complexes". Inorg Chem. 47 (22): 10499–508. doi:10.1021/ic8011553. PMID 18921993.
  16. ^ Wilcox DE (novembar 1996). "Binuclear Metallohydrolases". Chem. Rev. 96 (7): 2435–2458. doi:10.1021/cr950043b. PMID 11848832.
  17. ^ D'souza VM, Holz RC (august 1999). "The methionyl aminopeptidase from Escherichia coli can function as an iron(II) enzyme". Biochemistry. 38 (34): 11079–85. doi:10.1021/bi990872h. PMID 10460163.
  18. ^ Chang YH, Teichert U, Smith JA (april 1992). "Molecular cloning, sequencing, deletion, and overexpression of a methionine aminopeptidase gene from Saccharomyces cerevisiae". J. Biol. Chem. 267 (12): 8007–11. doi:10.1016/S0021-9258(18)42400-3. PMID 1569059.
  19. ^ Ghosh M, Grunden AM, Dunn DM, Weiss R, Adams MW (septembar 1998). "Characterization of native and recombinant forms of an unusual cobalt-dependent proline dipeptidase (prolidase) from the hyperthermophilic archaeon Pyrococcus furiosus". J. Bacteriol. 180 (18): 4781–9. doi:10.1128/JB.180.18.4781-4789.1998. PMC 107500. PMID 9733678.
  20. ^ Wang J, Sheppard GS, Lou P, Kawai M, Park C, Egan DA, Schneider A, Bouska J, Lesniewski R, Henkin J (maj 2003). "Physiologically relevant metal cofactor for methionine aminopeptidase-2 is manganese". Biochemistry. 42 (17): 5035–42. doi:10.1021/bi020670c. PMID 12718546.
  21. ^ Leopoldini M, Russo N, Toscano M (juni 2007). "Which one among Zn(II), Co(II), Mn(II), and Fe(II) is the most efficient ion for the methionine aminopeptidase catalyzed reaction?". J. Am. Chem. Soc. 129 (25): 7776–84. doi:10.1021/ja068168t. PMID 17523636.
  22. ^ Lowther WT, Zhang Y, Sampson PB, Honek JF, Matthews BW (novembar 1999). "Insights into the mechanism of Escherichia coli methionine aminopeptidase from the structural analysis of reaction products and phosphorus-based transition-state analogues". Biochemistry. 38 (45): 14810–9. doi:10.1021/bi991711g. PMID 10555963.
  23. ^ a b Folkman J (januar 1995). "Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid and other disease". Nat. Med. 1 (1): 27–31. doi:10.1038/nm0195-27. PMID 7584949. S2CID 5924813.
  24. ^ Schultz BE, Ye B, Li X, Chan SI (1997). "Electronic Paramagnetic Resonance and Magnetic Properties of Model Complexes for Binuclear Active Sites in Hydrolase Enzymes". Inorg. Chem. 36 (12): 2617–2622. doi:10.1021/ic960988r.
  25. ^ Korendovych IV, Kryatov SV, Reiff WM, Rybak-Akimova EV (novembar 2005). "Diiron(II) mu-aqua-mu-hydroxo model for non-heme iron sites in proteins". Inorg Chem. 44 (24): 8656–8. doi:10.1021/ic051739i. PMID 16296818.
  26. ^ Li JY, Cui YM, Chen LL, Gu M, Li J, Nan FJ, Ye QZ (maj 2004). "Mutations at the S1 sites of methionine aminopeptidases from Escherichia coli and Homo sapiens reveal the residues critical for substrate specificity". J. Biol. Chem. 279 (20): 21128–34. doi:10.1074/jbc.M401679200. PMID 14976199.
  27. ^ a b Sin N, Meng L, Wang MQ, Wen JJ, Bornmann WG, Crews CM (juni 1997). "The anti-angiogenic agent fumagillin covalently binds and inhibits the methionine aminopeptidase, MetAP-2". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94 (12): 6099–103. Bibcode:1997PNAS...94.6099S. doi:10.1073/pnas.94.12.6099. PMC 21008. PMID 9177176.
  28. ^ a b Lowther WT, McMillen DA, Orville AM, Matthews BW (oktobar 1998). "The anti-angiogenic agent fumagillin covalently modifies a conserved active-site histidine in the Escherichia coli methionine aminopeptidase". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95 (21): 12153–7. Bibcode:1998PNAS...9512153L. doi:10.1073/pnas.95.21.12153. PMC 22800. PMID 9770455.
  29. ^ Larrabee JA, Leung CH, Moore RL, Thamrong-nawasawat T, Wessler BS (oktobar 2004). "Magnetic circular dichroism and cobalt(II) binding equilibrium studies of Escherichia coli methionyl aminopeptidase". J. Am. Chem. Soc. 126 (39): 12316–24. doi:10.1021/ja0485006. PMID 15453765.
  30. ^ Taunton J (juli 1997). "How to starve a tumor". Chem. Biol. 4 (7): 493–6. doi:10.1016/S1074-5521(97)90320-3. PMID 9263636.
  31. ^ a b c d Griffith EC, Su Z, Turk BE, Chen S, Chang YH, Wu Z, Biemann K, Liu JO (juni 1997). "Methionine aminopeptidase (type 2) is the common target for angiogenesis inhibitors AGM-1470 and ovalicin". Chem. Biol. 4 (6): 461–71. doi:10.1016/S1074-5521(97)90198-8. PMID 9224570.
  32. ^ Wu S, Rehemtulla A, Gupta NK, Kaufman RJ (juni 1996). "A eukaryotic translation initiation factor 2-associated 67 kDa glycoprotein partially reverses protein synthesis inhibition by activated double-stranded RNA-dependent protein kinase in intact cells". Biochemistry. 35 (25): 8275–80. doi:10.1021/bi953028+. PMID 8679583.
  33. ^ Benny O, Fainaru O, Adini A, Cassiola F, Bazinet L, Adini I, Pravda E, Nahmias Y, Koirala S, Corfas G, D'Amato RJ, Folkman J (juli 2008). "An orally delivered small-molecule formulation with antiangiogenic and anticancer activity". Nat. Biotechnol. 26 (7): 799–807. doi:10.1038/nbt1415. PMC 2803109. PMID 18587385.
  34. ^ a b Sato Y (2004). "Aminopeptidases in Health and Disease: Role of Aminopeptidase in Angiogenesis". Biol. Pharm. Bull. 27 (6): 772–776. doi:10.1248/bpb.27.772. PMID 15187415.
  35. ^ a b c Chen X, Xie S, Bhat S, Kumar N, Shapiro TA, Liu JO (februar 2009). "Fumagillin and fumarranol interact with P. falciparum methionine aminopeptidase 2 and inhibit malaria parasite growth in vitro and in vivo". Chem. Biol. 16 (2): 193–202. doi:10.1016/j.chembiol.2009.01.006. PMID 19246010.
  36. ^ "Zafgen Announces Positive Topline Phase 1b Data for ZGN-433 in Obesity". MedNews. Drugs.com. 1. 1. 2011. Pristupljeno 13. 4. 2011.
  37. ^ "Zafgen Halts Development of Beloranib, to Cut Jobs by ~34%". nasdaq.com. 20. 7. 2016.
  38. ^ Gil J, Esteban M, Roth D (decembar 2000). "In vivo regulation of the dsRNA-dependent protein kinase PKR by the cellular glycoprotein p67". Biochemistry. 39 (51): 16016–25. doi:10.1021/bi001754t. PMID 11123929.

Dopunska literatura

uredi

Vanjski linkovi

uredi
 Portal Biologija
Preuzeto iz "https://bs.wikipedia.org/w/index.php?title=MMTAP2&oldid=3511755"