FARMAKODINAMIKA

dr. Sufi Desrini M.Sc

 PENDAHULUAN

Hingga tahun 1970, kerja obat:

pada molekul target nonspesifik Antacids,

mercurochrome, iodide tincture, mannitol etc.
pada molekul target spesifikReceptor

the mechanism involved after drug

receptor interaction is not
explained.
 TARGET AKSI OBAT
Drugs act on nonspecific target molecules :

Mercurochrome : causes bacterial protein denaturation bacterial cell death,and tissue

protein denaturation wound barrier

Iodide tincture : causes bacterial protein denaturation cell (b+t) death,

Ethanol 70% : causes bacterial protein denaturation cell (b+t) death,

KMnO4:causes bacterial protein denaturation cell (b+t) death,

Mannitol : osmotic diuresis remove water from edema area,

Antacid : interacts with gastric acid (HCl)decrease the gastric acidity,

Caolin, carboadsorben:adsorben Adsorp intragastrointestinal toxin.

 TARGET AKSI OBAT (mulai
tahun 1980)
Obat bekerja pada protein target :
Enzyme (papaverine, theophylline,
sulfonamide,digitalis, etc)
molekul pembawa (sistem transport)
(reserpin)
Kanal ion (quinidine, Ca antagonist)
ion transport
Reseptor (fenylephrine, propanolol,
phenylpropanolamine)
 Most drugs act on specific
target protein:

Receptors agonist, antagonist and partial agonist

Enzymes stimulants and inhibitors,

ion transporter (ion channels) and other

Transporters transpoter
most drugs act on transpoter are inhibitors.
 RESEPTOR
Kerja obat pada molekul target spesifik
Sebelum1980 all specific molecules on which drugs
act are called as receptors
Previously misleading
papaverine and theophyline inhibit PDE
(phosphodiesterase)
quinidine, procaine inhibits Na+ channel
reserpine inhibits dopamine transport (at stored
vesicles)
are not receptors

What is receptor?
 RESEPTOR (2)
Molekul spesifik di dalam sistem biologi dimana
obat berinteraksi dan menghasilkan perubahan
fungsi sistem tubuh

Harus selektif agar dapat berikatan dengan

ligan

Dapat dimodifikasi saat berikatan dengan

sebuah molekul obat
 RESEPTOR (3)

Sebagian besar berupa protein

Lainnya : makromolekul seperti DNA

Tempat ikatan reseptor-obat : receptor site

regio pengikatan spesifik reseptor makromolekul
dan memiliki afinitas yang tinggi dan selektif
 RESEPTOR (4)

Jenis:
Ligand-gated ion channels (ionotropic
receptor) , contoh reseptor GABA yang
berikatan dengan benzodiazepin
G-protein coupled receptors,contoh
reseptor insulin
Kinase-linked receptors, contoh reseptor
insulin
Nuclear receptors, contoh reseptor tiroid
 RESEPTOR (5)link to the
mechanism of action
Tipe 1 :
Ionotropic receptors (ligand gated ion channels)

Tipe 2 :
G-protein coupled receptors

Tipe 3 :
Kinase linked receptors

Tipe 4 :
Nuclear receptors
 RESEPTOR KANAL ION SBG TARGET
AKSI OBAT

Disebut reseptor ionotropik

Glikoprotein yang melintasi membran sel dan komplek multi subunit yg tersusun
membentuk porus/kanal

Berada dalam 3 fungsional:

1. terbuka
2. istirahat
3. Terdesensitisasi

Teraktivasi sbg respon thd ligan spesifik/neurotransmitter

Memungkinkan ion melewati membran yg semula impermeabel

Selektif thd ion2 tertentu

RESEPTOR KANAL ION SBG TARGET
AKSI OBAT (2)

The components are :

ligand (agonist endogen ACh, GABA,
glutamateor exogen)
receptor (r-N, r-GABA and r-Glutamate)

ion channel (Na+, Cl-and Na+

Ca2+)
 RESEPTOR KANAL ION SBG TARGET
AKSI OBAT (3)

Sumatryptan (5-HT1D antagonist)utk

migraine

Ondansetron, granisetron, tropisetron (5-HT3

receptor antagonist) sebagai antiemetk

Ketanserin, methysergide, cyproheptadine (5-

HT2 receptor antagonist)

Metoclopramide (5-HT4) sbg prokinetik

 RESEPTOR TERGANDENG PROTEIN G
SBG TARGET AKSI

Reseptor metabotropik

Menjadi mediator dari respon seluler berbagai molekul spt hormon,

neurotransmitter, mediator lokal,dll

Merupakan satu rantai polipeptida tunggal, keluar masuk menembus

membran sel sebanyak 7 kali, sehingga dikatakan memiliki 7
transmembran

Mengaktivasi second mesenger untuk menghasilkan respon seluler

Contoh second messenger : siklik AMP, protein kinase (PKA),

diasilgliserol (DAG), inositol trifosfat (IP3), protein kinase C (PKC) dan
calsium (Ca2+)
RESEPTOR TERGANDENG PROTEIN G
SBG TARGET AKSI (2)

Contoh obat:
Antagonis muskarinik : trospium, tolteridin (utk
overactive bladder)
Agonis muskarinik M3: pilokarpin(utk glaukoma
& xerostomia) (tidak selektif)
Obat2 antipsikotik : haloperidol, klozapin dan
klorpromazin berikatan dg reseptor D2
Antiparkinson : bromokriptin, pramipreksol
agonis reseptor dopamin
Antagonis reseptor angiotensin II : golongan
sarta (candesartan, losartan, valsartandll)
 HOW DRUG ELICITES
ITS EFFECTS
(VIA DRUG-RECEPTOR BINDING)
 EFEKTOR

Adalah molekul yang menterjemahkan

interaksi obat-reseptor menjadi suatu
perubahan dalam aktivitas selular

Contoh efektor adalah enzim adenylyl

cyclase.
 EFEKTOR (2)=ADENYLYL
CYCLASE
Enzim yang mengkatalisis konversi ATP adenosin
menjadi cAMP

Fungsi cAMP = second messenger

to relay extracellular signals to intracellular effectors, particularly
protein kinase A

Mengatur sejumlah fs tubuh spt memori, kontraktilitas

jantung, respirasi dan lipolisis.

Protein membran integral yang terdiri dari 2 bundel

segment transmembran (@ 6 )
 EFEKTOR (3)

Beberapa reseptor juga merupakan

efektor

Contoh :
efektor tirosin kinase merupakan molekul
reseptor insulin
Sodium-potassium channel adalah
efektor,bagian dari reseptor asetilkolin nikotinik
DASAR TEORI RESEPTOR
 OBAT YANG BEKERJA PD
RESEPOR
MENSTIMULASI RESEPTOR
Agonis
Partial agonis
MENGHAMBAT RESEPTOR
Antagonis kompetitifmenghambat
reseptor
Nonkompetitif antagonis via
mekanisme lain
 AGONIS

Substance which able to elicit an or

some effect(s) by mean of receptor
stimulation

The effect may occurred as increasing

or decreasing physiological
functions (the strength of contraction,
secretion etc.).
 Clark theory

[D] + [R] [DR] E

D : drug
R : receptor
DR : drug receptor complex
E : effect
 ANTAGONIS
Menghambat stimulasi reseptor dg cara
ANTAGONIS memblokade reseptor
KOMPETITIF Contoh simetidin, ranitidin block r-H2 di sel
parietal

ANTAGONIS menghambat stimulasi mell. Mekanisme

NONKOMPETITIF lainnya

Mengaktifkan dan menghambat reseptor pd

AGONIS PARTIAL waktu yg sama (b-blocker tanpa ISA :
Intrinsik sympathomimetic activity)
 ANTAGONIS KOMPETITIF
Agonis dan antagonis bersaing untuk
menempati receptor site yang sama
Atropine and acetylcholine on r-M
Atropine blocks r-M

Cimetidine and histamine on r-H2

cimetidine blocks r-H2

Prazosin and noradrenaline on r-a1

prazosin blocks r-a1
 CLARK THEORY (1937)

Drug action is determined by 2 things :

fixation (binding) : the ability of drug to bind
receptors
drug affinity
ability of drug to produce its action after the
fixation
how ? no more explanation
mechanism of drug action
 ARIEN THEORY (1954)

To elicit the effect drug have to :

able to bind to receptors (drug affinity)
able to generate the effects after its
binding with the receptor (intrinsic
activity = a)
full agonist (a = 1)
partial agonist (a : 1 < a < 0)
competitive antagonist (a = 0)
 Clark Arien

Full agonist
(intrinsic activity, a = 1)

2. Competitive antagonist
(intrinsic activity, a = 0)

3. Partial agonist
(intrinsic activity, 0 < a < 1
 Full agonist
100
Effect (E/Emax) : %

50

Log Dose (logarithmic scale)

 Partial agonist
100 = 0,95
Effect (E/Emax) : %

= 0,75

= 0,5
50

Log Dose (logarithmic scale)

 Competitive antagonist
100

= 1, no antagonist
Effect (E/Emax) : %

= 1, in the presence of antagonist dose 1

50

= 1, in the presence of antagonist dose 2

= 1, in the presence of antagonist dose 3

0

Competitive antagonist Log Dose (logarithmic scale)

Irreversible antagonists
bind receptors tightly (irreversible)

occupied receptors less active receptors

active receptors

= 1 ri (if ri = is inactive receptor proportion)

 Irreversible antagonist
100
weak
Effect (E/Emax) : %

moderate

50
potent

Log Dose (logarithmic scale)

OBAT YANG BEKERJA PADA
ENZIM
 ENZIM
Protein yang memiliki aktivitas katalitis

Menurunkankan ambang energi

Aksinya spesifik

Target aksi obat yg cukup luas aplikasinya:

Inhibitor kompetitif
Molekul obat sbg substrat yg salah/palsu
Contoh enzim sbg target obat: Catopril (enzim ACE), Allopurinol (xantin-
oksidase), simvastatin (HMG-CoA),dll

Contoh obat yg berperan sbg substrat palsu: 5-FU, 5-bromourasil, floxuridin

dan sitarabin (obat antikanker)
OBAT YANG BEKERJA PADA
SISTEM TRANSPORT
Protein transporter adalah molekul pembawa spesifik

Lokasi transporter : membran sel (glucose transporter),

mitokondria (voltage-dependent anion channel), organela lainnya
(phosphate transporter dan K+ channel di RE, Vacuolar ATPase)

Klasifikasi transporter:

Transporter pasif (uniport, simport dan antiport)

Transporter aktif

Contoh obat : obat diuretik tiazid blokade simport N+/CL- di

tubulus ginjalmenghambat reabsorpsi ion Na+ dan Cl-
menarik air ke lumenefek diuretik
Protein transporter aktif butuh ATP utk bekerja

Contoh pompa :
Na+/K+-ATPase menjaga potensial istirahat sel. Contoh
obat : digoksin
Ca2+-ATPase di permukaan RE dan membran sel
mengkatalisis transport Ca2+ keluar dari sitosol utk masuk
ke lumen RE atau keluar sel.
H+/K+-ATPase :
di membran sel parietal lambung
Berperan dlm sekresi asam lambun& sbg antiport,
mengkatalisis transport ion H+ keluar dr sel parietal ke
lumen lambung, bertukar dg ion K+
Disebut pompa proton target aksi obat tukak lambung
gol.PPI (omeprazol, lansoprazol dll)
OBAT YANG BEKERJA PADA
TRANSPORTER
Reserpin
Menghambat ambilan dopamin

Amfetamin
Menghambat ambilan natrium

Probenesid
Menghambat sekresi tubular penisilin

P-glycoprotein (ABCB1/MDR1)
Mengeluarkan obat antikanker dari sel kanker
HUBUNGAN DOSIS-RESPON
DRUG SITE OF ACTION INTERACTION

To simplify the interaction, there is

assumption :
One molecule of drug bind to (interacts with) one site
of action (receptor, enzyme or transporter),
The occupation of one site of action does not cause
any tendency of occupying of other site of action,
The effects reach to maximal if all of site of action of
drug are already bound by drug,
The drug site of action interaction is dynamic
situation, association is reversible and rapid process
followed by dissociation process.
GRADED DOSE-RESPONSE,GRADED
DOSE-BINDING & BINDING AFFINITY
RELATIONSHIP
 QUANTAL DOSE-RESPONSE RELATIONSHIP

Untuk menentukan dosis minimal yang dibutuhkan untuk menghasilkan suatu efek
ttt

Misal: obat penurun TD : mengukur dosis yg diperlukan utk menurunkan MAP

sebesar 20 mmHg pd 100 ps hipertensi. di plotkan dlm kurva persentase
populasi yg menunjukkan respon pd tiap dosis vs log dosis yg diberikan kurva
respon-dosis kuantal (btk sigmoid)

ED50 , TD50 dan LD50 diperoleh melalui eksperimen dg model seperti ini

Memberikan informasi mengenai sensitivitas obat thd populasi

QUANTAL DOSE-RESPON RELATIONSHIP
 EFIKASI

Sering disebut Efikasi Maksimal (Emax)

Efek terbesar yang dihasilkan oleh agonis

Ditentukan oleh efek obat dan reseptor dan

sistem efektor

Dpt diukur dg menggunakan kurva graded

dose-response
 POTENSI
Jumlah obat yg dibutuhkan untuk menghasilkan
suatu efek

EC50 atau ED50

Ditentukan oleh afinitas reseptor thd obat dan

jumlah reseptor yg tersedia

Dpt diukur dg menggunakan kurva graded

dose-response dan kurva respon-dosis kuantal
 SPARE RECEPTOR

Ada respon dosis maksimal (Emax) diperoleh pd > 100%

pendudukan reseptor (Bmax)

Dg membandingkan konsentrasi yg menghasilkan 50% efek

maksimal ( EC50) thd konsentrasi untuk 50% pengikatan
maksimal (Kd)

Mekanisme : durasi aktivasi efektor > durasi interaksi reseptor-

obat, jumlah reseptor melampaui jumlah molekul efektor

Meningkatkan sensitivitas agonis

SPARE RECEPTOR
Thank You