SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Norditropin NordiFlex 5 mg/1,5 ml otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

Norditropin NordiFlex 10 mg/1,5 ml otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici
Norditropin NordiFlex 15 mg/1,5 ml otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Norditropin NordiFlex 5 mg/1,5 ml

Jedan ml otopine sadrži 3,3 mg somatropina.

Norditropin NordiFlex 10 mg/1,5 ml

Jedan ml otopine sadrži 6,7 mg somatropina.

Norditropin NordiFlex 15 mg/1,5 ml

Jedan ml otopine sadrži 10 mg somatropina.

Somatropin (proizveden tehnologijom rekombinantne DNK u E. coli).

1 mg somatropina odgovara 3 IU (internacionalne jedinice) somatropina.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

Bistra, bezbojna otopina

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Djeca:
Zaostajanje u rastu zbog nedostatka hormona rasta (NHR).

Zaostajanje u rastu u djevojčica zbog gonadalne disgeneze (Turnerov sindrom).

Zaostajanje u rastu u djece pretpubertetske dobi zbog kronične bolesti bubrega.

Poremećaj u rastu (trenutna visina SDS < -2,5 i visina prilagoĎena prema roditeljima SDS < -1) u
niske djece roĎene male za gestacijsku dob (SGA), tjelesne težine i/ili dužine pri porodu ispod -2 SD,
koja zaostajanje u rastu nisu nadoknadila (HV SDS < 0 tijekom zadnje godine) do dobi od 4 godine ili
kasnije.

Zaostajanje u rastu zbog Noonanova sindroma.

Odrasli:
Nedostatak hormona rasta koji se pojavio u djetinjstvu:
U bolesnika u kojih u djetinjstvu doĎe do NHR, po završetku rasta potrebno je ponovo procijeniti
kapacitet sekrecije hormona rasta. Testiranje nije potrebno u onih koji imaju deficit više od tri
hormona hipofize, u slučaju teškog NHR zbog definiranog genetskog uzroka, zbog strukturnih
H A L M E D
1
08 - 06 - 2021
ODOBRENO
hipotalamo-hipofiznih abnormalnosti, zbog tumora središnjeg živčanog sustava ili zbog visoke doze
zračenja glave, ili u slučaju sekundarnog NHR zbog hipotalamo-hipofizne bolesti ili inzulta, ako su
izmjerene razine u serumu inzulinu sličnog faktora rasta 1 (IGF-1) < -2 SDS nakon najmanje 4 tjedna
bez terapije hormonom rasta.
U svih drugih bolesnika potrebno je mjerenje IGF-1 i jedan test stimulacije hormona rasta.

Nedostatak hormona rasta koji se pojavio u odrasloj dobi:

Izraženi NHR u slučaju poznate hipotalamo-hipofizne bolesti, zračenja glave i traumatske ozljede
mozga. NHR treba biti povezan s nedostatkom još nekog hormona hipotalamo-hipofizne osovine osim
prolaktina. NHR treba biti dokazan s jednim testom provokacije nakon uvoĎenja odgovarajuće
zamjenske terapije zbog manjka nekog drugog hormona hipotalamo-hipofizne osovine.

U odraslih osoba inzulinski test tolerancije je provokacijski test izbora. Kad je inzulinski test
tolerancije kontraindiciran, moraju se primijeniti zamjenski testovi provokacije. Preporučuje se
kombinacija arginina i hormona koji otpušta hormon rasta. Može se razmotriti i argininski ili
glukagonski test, no ti testovi imaju slabiju dijagnostičku vrijednost od testa tolerancije inzulina.

4.2 Doziranje i način primjene

Norditropin smiju propisivati isključivo liječnici specijalisti upoznati s terapijskim indikacijama

primjene.

Doziranje

Doziranje je individualno te se uvijek mora prilagoditi prema individualnom kliničkom i

biokemijskom odgovoru na terapiju.

Općenito preporučene doze:

Pedijatrijska populacija:
Nedostatak hormona rasta
0,025-0,035 mg/kg/dan ili 0,7-1,0 mg/m2/dan
Kada NHR postoji i nakon završetka rasta, terapiju hormonom rasta potrebno je nastaviti kako bi se
postigao potpun somatski razvoj u odrasloj dobi, uključujući nemasnu tjelesnu masu i prirast
mineralne koštane mase (za smjernice u doziranju, vidjeti Nadomjesna terapija u odraslih).

Turnerov sindrom
0,045-0,067 mg/kg/dan ili 1,3-2,0 mg/m2/dan

Kronična bolest bubrega

0,050 mg/kg/dan ili 1,4 mg/m2/dan (vidjeti dio 4.4).

Djeca roĎena mala za gestacijsku dob

0,035 mg/kg/dan ili 1,0 mg/m2/dan

Obično se preporučuje doza od 0,035 mg/kg/dan dok se ne postigne konačna visina (vidjeti dio 5.1).
Ukoliko je SDS brzine rasta ispod +1, liječenje se mora prekinuti nakon prve godine liječenja.
Liječenje se mora prekinuti ako je brzina rasta <2 cm/godinu te je, ukoliko je potrebna potvrda,
koštana dob >14 godina (djevojčice), odnosno >16 godina (dječaci) što odgovara zatvaranju epifiznih
ploča rasta.

Noonanov sindrom:
Preporučena doza je 0,066 mg/kg/dan, iako u nekim slučajevima može biti dovoljna doza od
0,033 mg/kg/dan (vidjeti dio 5.1).
Liječenje se mora prekinuti kada doĎe do zatvaranja epifiza (vidjeti dio 4.4).

Odrasla populacija:
H A L M E D
2
08 - 06 - 2021
ODOBRENO
Nadomjesna terapija u odraslih
Doza se mora prilagoditi potrebama svakoga pojedinog bolesnika.
U bolesnika u kojih se NHR pojavio u djetinjstvu, preporučena doza za ponovno započinjanje je
0,2-0,5 mg/dan s naknadnom prilagodbom doze na temelju odreĎene koncentracije IGF-1.
U bolesnika u kojih se NHR pojavio u odrasloj dobi preporučuje se započeti liječenje niskom dozom
od 0,1-0,3 mg/dan. Preporučuje se postupno povećavanje doze u mjesečnim intervalima na temelju
kliničkog odgovora te nuspojava opaženih od strane bolesnika. Serumski IGF-1 se može iskoristiti kao
smjernica za titriranje doze. Ženama mogu biti potrebne više doze nego muškarcima, s time da u
muškaraca dolazi do povećanja osjetljivost na IGF-1 tijekom vremena. To znači da postoji rizik da će
žene, posebice one na peroralnoj estrogenskoj terapiji, primati prenisku dozu, dok će muškarci primati
previsoku dozu. Potrebe za dozom smanjuju se s dobi. Doza održavanja znatno varira od osobe do
osobe, ali rijetko prelazi 1,0 mg/dan.

Način primjene

Općenito, preporuča se dnevna supkutana primjena u večernjim satima. Mjesto injiciranja potrebno je
mijenjati kako bi se spriječila lipoatrofija.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Somatropin se ne smije primjenjivati u slučaju da postoje bilo kakvi pokazatelji tumorske aktivnosti.
Intrakranijalni tumori moraju biti neaktivni, a antitumorska terapija mora biti završena prije početka
primjene terapije hormonom rasta (HR). Terapija se mora prekinuti u slučaju pojave pokazatelja
tumorskog rasta.

Somatropin se ne smije koristiti za stimulaciju longitudinalnog rasta u djece u kojih su zatvorene

epifize.

Bolesnici s akutnim kritičnim bolestima koji imaju komplikacije nakon operacije na otvorenom srcu,
abdominalne operacije, višestruke neočekivane traume, akutnog respiratornog zatajenja ili sličnim
stanjima ne smiju biti liječeni somatropinom (vidjeti dio 4.4).

U djece s kroničnom bolesti bubrega liječenje lijekom Norditropin NordiFlex mora se prekinuti
prilikom transplantacije bubrega.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je
jasno evidentirati.

Djeca liječena somatropinom moraju redovito ići na pregled liječniku specijalistu za rast djece.
Liječenje somatropinom uvijek mora provoditi liječnik specijalist upoznat s nedostatkom hormona
rasta i načinima njegova liječenja. To takoĎer vrijedi za liječenje Turnerova sindroma, kronične bolesti
bubrega, liječenje djece roĎene male za gestacijsku dob i Noonanova sindroma. Podaci o konačnoj
visini u odrasloj dobi nakon primjene lijeka Norditropin su ograničeni u djece s Noonanovim
sindromom i nisu dostupni u djece s kroničnom bolesti bubrega.

Maksimalna preporučena dnevna doza ne smije se prekoračiti (vidjeti dio 4.2).

Stimulacija longitudinalnog rasta u djece može se očekivati samo do zatvaranja epifiza.

Djeca
Liječenje nedostatka hormona rasta u bolesnika s Prader-Willi sindromom
Prijavljeni su slučajevi iznenadne smrti nakon započinjanja terapije sa somatropinom u bolesnika s
H A L M E D
3
08 - 06 - 2021
ODOBRENO
Prader-Willi sindromom, koji su imali jedan ili više navedenih faktora rizika: teška pretilost,
opstrukcija gornjih dišnih putova ili apneja tijekom spavanja u anamnezi, ili respiratorna infekcija
nepoznatog uzroka.

Djeca roĎena mala za gestacijsku dob

Prije započinjanja liječenja u niske djece roĎene male za gestacijsku dob potrebno je isključiti druge
medicinske razloge ili liječenja koja bi mogla objasniti poremećaj rasta.

Iskustvo s uvoĎenjem liječenja neposredno prije početka puberteta u djece roĎene male za gestacijsku
dob ograničeno je. Stoga se ne preporučuje započinjanje liječenja neposredno prije početka puberteta.
Iskustvo u bolesnika sa Silver-Russell sindromom je ograničeno.

Turnerov sindrom
Preporučuje se praćenje rasta šaka i stopala u bolesnika oboljelih od Turnerova sindroma liječenih
somatropinom. Ukoliko je primijećen pojačan rast, potrebno je razmotriti smanjivanje doze na niže
vrijednosti propisanog raspona doziranja.

Djevojčice s Turnerovim sindromom općenito imaju povećan rizik upale srednjeg uha, stoga se
najmanje jednom godišnje preporučuje otološki pregled.

Kronična bolest bubrega

Doziranje u djece s kroničnom bolesti bubrega individualno je te se mora prilagoditi individualnom
odgovoru na terapiju (vidjeti dio 4.2). Prije liječenja somatropinom mora se jasno utvrditi poremećaj u
rastu praćenjem rasta uz optimalno liječenje bolesti bubrega tijekom jedne godine. Tijekom terapije
somatropinom potrebno je nastaviti konzervativno liječenje uremije uobičajenim lijekovima te, ako je
potrebno, dijalizom.

U bolesnika s kroničnom bolesti bubrega obično dolazi do smanjenja bubrežne funkcije u prirodnom
tijeku bolesti. MeĎutim, kao mjeru opreza, tijekom liječenja somatropinom potrebno je nadzirati
funkciju bubrega zbog mogućnosti prekomjernog smanjenja ili povećanja brzine glomerularne
filtracije (što može upućivati na hiperfiltraciju).

Skolioza
Skolioza je učestalija u nekih skupina bolesnika liječenih somatropinom, primjerice kod Turnerovog
sindroma i Noonanovog sindroma. Pored toga, nagli rast može u svakog djeteta uzrokovati progresiju
skolioze. Nije primijećeno da somatropin povećava incidenciju skolioze ili težinu skolioze. Tijekom
liječenja potrebno je pratiti znakove skolioze.

Glukoza u krvi i inzulin

Kod Turnerova sindroma i u djece roĎene male za gestacijsku dob preporučuje se mjeriti inzulin i
glukozu u krvi natašte prije započinjanja liječenja i jednom godišnje tijekom liječenja. U bolesnika
koji imaju povišen rizik za šećernu bolest (primjerice, šećernu bolest u obiteljskoj anamnezi, pretilost,
tešku inzulinsku rezistenciju, crnu akantozu) potrebno je provesti peroralni test tolerancije glukoze
(OGTT). U slučaju razvoja šećerne bolesti, somatropin se ne smije primjenjivati.

UtvrĎeno je da somatropin utječe na metabolizam ugljikohidrata, stoga je u bolesnika potrebno pratiti

znakove intolerancije glukoze.

IGF-1
Kod Turnerova sindroma i u djece roĎene male za gestacijsku dob preporučuje se mjerenje razine
IGF-1 prije započinjanja liječenja te dva puta godišnje tijekom liječenja. Ukoliko je na ponovljenim
mjerenjima razina IGF-1 veća od +2 SD u usporedbi s referentnim vrijednostima za godine i pubertet,
dozu je potrebno smanjiti kako bi se postigla razina IGF-1 unutar normalnih vrijednosti.
Ako se liječenje somatropinom u niske djece roĎene male za gestacijsku dob prekine prije nego što se
postigne konačna visina, može se izgubiti nešto od dobitka na visini.

Odrasli
H A L M E D
4
08 - 06 - 2021
ODOBRENO
Nedostatak hormona rasta u odraslih
Nedostatak hormona rasta u odraslih doživotna je bolest i sukladno tome treba je liječiti, meĎutim
iskustvo u bolesnika starijih od 60 godina i u bolesnika koji su liječeni zbog nedostatka hormona rasta u
odrasloj dobi dulje od 5 godina, još je ograničeno.

Odrasli i djeca
Pankreatitis
Iako je rijedak, pankreatitis treba uzeti u obzir u bolesnika liječenih somatropinom u kojih se pojavi
bol u abdomenu, pogotovo ako se radi o djeci.

Općenito
Novotvorine
Nema dokaza o povećanom riziku od pojave novog primarnog raka u djece ili u odraslih liječenih
somatropinom.

U bolesnika s potpunom remisijom tumora ili maligne bolesti, terapija somatropinom nije povezana s
povećanom stopom relapsa.

U bolesnika koji su liječeni hormonom rasta, a u dječjoj dobi su preboljeli rak opažen je ukupan
neznatan porast sekundarnih novotvorina pri čemu su najučestaliji intrakranijalni tumori. Čini se da je
dominantan rizičan faktor za sekundarne novotvorine ranija izloženost radijaciji.

Nakon početka terapije somatropinom, bolesnike koji su postigli potpunu remisiju maligne bolesti
treba pomno pratiti zbog relapsa.

Leukemija
U malog broja bolesnika s nedostatkom hormona rasta od kojih su neki liječeni somatropinom,
zabilježena je leukemija. MeĎutim, ne postoji dokaz da je incidencija leukemije povećana u osoba
liječenih somatropinom koji nemaju predisponirajuće faktore.

Benigna intrakranijalna hipertenzija

U slučaju teške ili rekurentne glavobolje, problema s vidom, mučnine i/ili povraćanja preporučuje se
učiniti pregled fundusa zbog mogućnosti edema papile. Ako je edem papile potvrĎen, potrebno je
razmotriti dijagnozu benigne intrakranijalne hipertenzije te, ako je to prikladno, potrebno je prekinuti
liječenje somatropinom.

Zasad nema dovoljno dokaza da bi se donijela klinička odluka o liječenju bolesnika s izliječenom
intrakranijalnom hipertenzijom. Ako je liječenje somatropinom ponovno započeto, nužno je pomno
praćenje simptoma intrakranijalne hipertenzije.

Bolesnike sa sekundarnim nedostatkom hormona rasta zbog intrakranijalne lezije potrebno je često
pregledavati zbog mogućnosti progresije ili ponovne pojave podležeće bolesti.

Funkcija štitnjače
Somatropin povećava perifernu konverziju T4 u T3 te se tako može otkriti početni hipotireoidizam.
Stoga je u svih bolesnika potrebno pratiti funkciju štitnjače. U bolesnika s hipopituitarizmom,
standardna nadomjesna terapija mora se pomno pratiti pri primjeni terapije somatropinom.

U bolesnika s progresivnom bolesti hipofize može doći do razvoja hipotireoidizma.

U bolesnika s Turnerovim sindromom postoji povećani rizik od razvoja primarnoga hipotireoidizma
povezanog s antitiroidnim protutijelima. Budući da hipotireoidizam interferira s odgovorom na
terapiju somatropinom, bolesnici redovito moraju testirati funkciju štitnjače te primati nadomjesnu
terapiju hormonima štitnjače ako je ona indicirana.

Osjetljivost na inzulin
Budući da somatropin može smanjiti osjetljivost na inzulin, bolesnike je potrebno pratiti zbog znakova
intolerancije glukoze (vidjeti dio 4.5). U bolesnika koji imaju šećernu bolest može biti potrebna
H A L M E D
5
08 - 06 - 2021
ODOBRENO
prilagodba doze inzulina nakon uvoĎenja terapije lijekovima koji sadrže somatropin. Bolesnike koji
boluju od šećerne bolesti ili imaju intoleranciju glukoze mora se pomno pratiti tijekom terapije
somatropinom.

Protutijela
Kao i u svih lijekova koji sadrže somatropin, u malom postotku bolesnika može doći do razvoja
protutijela na somatropin. Kapacitet vezanja ovih protutijela nizak je i nema učinka na brzinu rasta.
Testiranje na prisutnost protutijela na somatropin potrebno je provesti u svakog bolesnika koji ne
odgovori na terapiju.

Akutna insuficijencija nadbubrežne žlijezde

UvoĎenje liječenja somatropinom može rezultirati inhibicijom 11βHSD-1 i sniženim koncentracijama
kortizola u serumu. U bolesnika liječenih somatropinom može se otkriti prethodno nedijagnosticirani
centralni (sekundarni) hipoadrenalizam, tako da može biti potrebna nadomjesna terapija
glukokortikoidima. Pored toga, bolesnicima koji se liječe nadomjesnom terapijom glukokortikoidima
zbog prethodno dijagnosticiranog hipoadrenalizma može biti potrebno povećati dozu održavanja ili
dozu u stresnim situacijama nakon što započnu liječenje somatropinom (vidjeti dio 4.5).

Primjena s peroralnom estrogenskom terapijom

Ako žena koja uzima somatropin započne peroralnu estrogensku terapiju, možda će biti potrebno
povećati dozu somatropina kako bi se razine IGF-1 u serumu održale unutar normalnog raspona za
dob. I obrnuto, ako žena koja uzima somatropin prekine peroralnu estrogensku terapiju, dozu
somatropina možda će biti potrebno smanjiti kako bi se izbjegao višak hormona rasta i/ili nastanak
nuspojava (vidjeti dio 4.5).

Poskliz epifize glave bedrene kosti

U bolesnika s endokrinim poremećajima, uključujući nedostatak hormona rasta, može češće doći do
poskliza epifize kuka nego u općoj populaciji. Bolesnika liječenog somatropinom koji razvije šepanje
ili se žali na bol u kuku ili koljenu treba procijeniti liječnik.

Iskustvo iz kliničkih ispitivanja

Dva placebom kontrolirana klinička ispitivanja u bolesnika u jedinicama intenzivne skrbi, pokazala su
povećan mortalitet meĎu bolesnicima s akutnim kritičnim bolestima zbog komplikacija nakon
operacije na otvorenom srcu ili abdominalne operacije, višestruke neočekivane traume ili akutnog
respiratornog zatajenja, koji su bili liječeni visokim dozama somatropina (5,3-8 mg/dan). Nije
utvrĎena sigurnost nastavka primjene somatropina u bolesnika koji su primali nadomjesne doze za
odobrene indikacije i koji su istodobno razvili navedene bolesti. Iz tog razloga mora se procijeniti
potencijalna korist nastavka liječenja somatropinom u bolesnika s akutnim kritičnim bolestima u
odnosu na potencijalne rizike.

U jednom otvorenom, randomiziranom kliničkom ispitivanju (raspon doza 0,045-0,090 mg/kg/dan) u

bolesnika s Turnerovim sindromom dokazan je povećan, o dozi ovisan, rizik pojave upale vanjskog i
srednjeg uha. Veća učestalost infekcija uha nije rezultirala većim brojem operacija uha/drenaža uha u
usporedbi s grupom liječenom nižim dozama.

Pomoćne tvari
Norditropin sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po 1,5 ml, tj. zanemarive količine natrija.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Istodobno liječenje glukokortikoidima inhibira učinak lijeka Norditropin na poticanje rasta.

Bolesnicima s nedostatkom ACTH-a treba pažljivo prilagoditi nadomjesnu terapiju glukokortikoidima
kako bi se izbjegao inhibitorni učinak na rast.
Hormon rasta smanjuje pretvorbu kortizona u kortizol i može otkriti prethodno neotkriven centralni
hipoadrenalizam ili dovesti do neučinkovitosti niskih doza nadomjesne terapije glukokortikoidima
(vidjeti dio 4.4).

H A L M E D
6
08 - 06 - 2021
ODOBRENO
U žena na nadomjesnoj peroralnoj estrogenskoj terapiji možda će biti potrebna veća doza hormona
rasta kako bi se postigao cilj liječenja (vidjeti dio 4.4).

Podaci iz ispitivanja interakcija u odraslih s nedostatkom hormona rasta ukazuju da primjena

somatropina može povećati klirens supstrata koje metabolizira izoenzim citokrom P450. Klirens
supstrata koje metabolizira citokrom P450 3A4 (primjerice, spolni hormoni, kortikosteroidi,
antikonvulzivi i ciklosporin) može biti osobito povećan rezultirajući nižom koncentracijom ovih
supstrata u plazmi. Klinički značaj navedenog nije poznat.

Na učinak somatropina na konačnu visinu takoĎer može utjecati dodatno liječenje drugim hormonima,
primjerice gonadotropinima, anaboličkim steroidima, estrogenom i hormonima štitnjače.

U bolesnika liječenih inzulinom može biti potrebno prilagoditi dozu inzulina nakon uvoĎenja terapije
somatropinom (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ispitivanja na životinjama su nedostatna s obzirom na učinke na trudnoću, embrio-fetalni razvoj,

poroĎaj ili postnatalni razvoj. Nisu dostupni klinički podaci o izloženim trudnoćama.
Stoga se primjena lijekova koji sadrže somatropin ne preporučuje tijekom trudnoće i u žena u
reproduktivnoj dobi koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nisu provedena klinička ispitivanja s lijekovima koji sadrže somatropin u dojilja. Nije poznato
izlučuje li se somatropin u majčino mlijeko. Stoga je nužan oprez kod primjene lijekova koji sadrže
somatropin u dojilja.

Plodnost

Nisu provedena ispitivanja utjecaja lijeka Norditropin na plodnost.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Norditropin NordiFlex ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa
strojevima.

4.8 Nuspojave

U bolesnika s nedostatkom hormona rasta karakteristično je smanjenje volumena izvanstanične

tekućine. Kad se započne liječenje somatropinom, to se smanjenje otklanja. Može doći do zadržavanja
tekućine s razvojem perifernih edema, posebice u odraslih. Sindrom karpalnoga kanala je manje čest,
ali se može uočiti u odraslih. Simptomi su obično prolazni i ovisni o dozi te mogu zahtijevati prolazno
smanjenje doze. TakoĎer može nastati blaga artralgija, bol u mišićima te parestezija, koje obično same
prolaze.

Nuspojave su u djece manje česte ili rijetke.

H A L M E D
7
08 - 06 - 2021
ODOBRENO
Iskustva iz kliničkih ispitivanja:

Klasifikacija Vrlo često Često Manje često Rijetko

organskih (≥1/10) (≥1/100 i <1/10) (≥1/1000 i <1/100) (≥1/10 000 i
sustava <1/1000)
Poremećaji U odraslih šećerna
metabolizma i bolest tipa 2
prehrane

Poremećaji U odraslih U odraslih sindrom

živčanog sustava glavobolja i karpalnoga kanala. U
parestezija djece glavobolja

Poremećaji kože U odraslih pruritus U djece osip

i potkožnog tkiva

Poremećaji U odraslih U odraslih ukočenost U djece

mišićno- artralgija, mišića artralgija i
koštanog sustava ukočenost zglobova mialgija
i vezivnog tkiva i mialgija

Poremećaji U odraslih i djece

reproduktivnog ginekomastija
sustava i dojki
Opći poremećaji U odraslih U odraslih i djece bol U djece
i reakcije na periferni na mjestu injiciranja. U periferni edemi
mjestu primjene edemi (vidjeti djece reakcija na
tekst iznad) mjestu injiciranja

U djece s Turnerovim sindromom, prijavljen je povećan rast šaka i stopala tijekom liječenja
somatropinom.

Tendencija povećane incidencije upale srednjeg uha u bolesnika s Turnerovim sindromom liječenih
visokim dozama lijeka Norditropin uočena je u jednom otvorenom, randomiziranom kliničkom
ispitivanju. MeĎutim, veća učestalost infekcija uha nije rezultirala većim brojem operacija uha/drenaža
uha u usporedbi s grupom liječenom nižim dozama.

Iskustva nakon stavljanja lijeka u promet:

Uz gore navedene nuspojave, dolje navedene su prijavljene spontano i prema ukupnoj procjeni
njihova povezanost s lijekom Norditropin je moguća. Učestalosti tih nuspojava ne može se procijeniti
na temelju dostupnih podataka:

- Dobroćudne i zloćudne novotvorine (uključujući ciste i polipe): u malog broja bolesnika s

nedostatkom hormona rasta prijavljena je leukemija (vidjeti dio 4.4).
- Poremećaji imunološkog sustava: Preosjetljivost (vidjeti dio 4.3). Stvaranje protutijela na
somatropin. Titar i kapacitet vezanja tih protutijela vrlo su niski te nisu interferirali s
odgovorom rasta na primjenu lijeka Norditropin.
- Endokrini poremećaji: Hipotireoidizam. Smanjenje razine tiroksina u serumu (vidjeti dio 4.4).
- Poremećaji metabolizma i prehrane: Hiperglikemija (vidjeti dio 4.4).
- Poremećaji živčanog sustava: Benigna intrakranijalna hipertenzija (vidjeti dio 4.4).
- Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva: Legg-Calvé-Perthesova bolest.
Legg-Calvé-Perthesova bolest češće se pojavljuje u bolesnika nižega rasta.
- Pretrage: Povećana razina alkalne fosfataze u krvi.

H A L M E D
8
08 - 06 - 2021
ODOBRENO
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se
omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da
prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u
Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Akutno predoziranje može dovesti do početnoga sniženja razine glukoze u krvi, praćenog zatim
povišenjem razine glukoze u krvi. To smanjenje razine glukoze dokazano je biokemijski, ali bez
kliničkih znakova hipoglikemije. Dugotrajno predoziranje može rezultirati znakovima i
simptomima koji odgovaraju poznatim učincima viška ljudskog hormona rasta.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: somatropin i agonisti somatropina. ATK oznaka: H01AC01.

Mehanizam djelovanja

Norditropin NordiFlex sadrži somatropin, ljudski hormon rasta proizveden tehnologijom

rekombinantne DNK. Riječ je o anaboličkom peptidu od 191 aminokiseline stabiliziranom pomoću
dva disulfidna mosta s molekularnom težinom od približno 22 000 Daltona.

Glavni su učinci somatropina stimulacija skeletnog i somatskog rasta te izražen utjecaj na metaboličke
procese u tijelu.

Farmakodinamički učinci

Tijekom liječenja nedostatka hormona rasta normalizira se sastav tijela, što rezultira povećanjem
nemasne tjelesne mase i smanjenjem mase masnoga tkiva.
Somatropin većinom djeluje preko inzulinu-sličnog faktora rasta 1 (IGF-1), koji se stvara u tkivima
cijelog organizma, a najviše u jetri.
Više od 90% IGF-1 vezano je za proteinske nosače (IGFBP), od kojih je najvažniji IGFBP-3.

Učinak lipolize i očuvanja proteina koji uzrokuje taj hormon postaje osobito važan tijekom stresa.

Somatropin takoĎer povećava pregradnju kostiju, na što ukazuje povišena razina biokemijskih
koštanih markera u plazmi. U odraslih osoba dolazi do neznatnog smanjenja koštane mase tijekom
početnih mjeseci liječenja, zbog izraženije resorpcije kosti, no koštana se masa povećava u nastavku
liječenja.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U kliničkim ispitivanjima u niske djece roĎene male za gestacijsku dob primjenjivane su doze od
0,033 i 0,067 mg/kg/dan u liječenju do postizanja konačne visine. U 56 bolesnika koji su kontinuirano
liječeni i koji su (gotovo) postigli konačnu visinu, srednja promjena visine od početka liječenja
iznosila je +1,90 SDS (0,033 mg/kg/dan) i +2,19 SDS (0,067 mg/kg/dan). Podaci iz literature
neliječene djece roĎene male za gestacijsku dob koja zaostajanje u rastu nisu spontano rano
nadoknadila, ukazali su na kasniji rast od 0,5 SDS. Dugotrajni podaci o sigurnosti još su ograničeni.

Učinak lijeka na poticanje rasta primijećen je nakon 104 tjedna (primarna mjera ishoda) i 208 tjedana
liječenja lijekom Norditropin jednom dnevno, u dozi od 0,033 mg/kg/dan i 0,066 mg/kg/dan, u
51 djeteta u dobi od 3 do <11 godina s niskim rastom zbog Noonanova sindroma.
H A L M E D
9
08 - 06 - 2021
ODOBRENO
Primijećen je statistički značajan porast SDS-a srednje visine s 104 tjedna (primarna mjera ishoda) u
odnosu na početne vrijednosti s 0,033 mg/kg/dan (0,84 SDS) i 0,066 mg/kg/dan (1,47 SDS). Srednja
razlika od 0,63 SDS [95 % CI: 0,38; 0,88] primijećena je izmeĎu skupina s 104 tjedna; razlika je bila
veća nakon 208 tjedana sa srednjom razlikom od 0,99 SDS [95 % CI: 0,62; 1,36] (Slika 1).
SDS rasta, promjene u odnosu na početne

SDS rasta, promjene u odnosu na početne

vrijednosti

vrijednosti
Norditropin 0,033 Norditropin 0,066
mg/kg/dan mg/kg/dan
Potpuna analiza, pridodani LOCF podaci
Stupci pogrešaka su 1*SEM.

Slika 1 SDS rasta (nacionalni), promjene od početne vrijednosti do 208. tjedna

Srednja brzina rasta i SDS brzine rasta značajno su se povećali u odnosu na početne vrijednosti
tijekom prve godine liječenja s dozom od 0,066 mg/kg/dan nego s 0,033 mg/kg/dan. SDS srednje
brzine rasta održan je iznad 0 u obje skupine nakon dvogodišnjeg liječenja i takoĎer nakon četiri
godine liječenja u skupini liječnoj s dozom od 0,066 mg/kg/dan. SDS brzine rasta bio je veći uz 0,066
mg/kg/dan nego uz 0,033 mg/kg/dan tijekom ispitivanja (Slika 2).

H A L M E D
10
08 - 06 - 2021
ODOBRENO
 Skupina = Norditropin 0,033 mg/kg/dan Skupina = Norditropin 0,066 mg/kg/dan

5.01

2.80
SDS brzine rasta

2.65

1.44
0.92
0.58

-0.39
-0.73

-1.70
-1.99

Početna Početna
vrijednost vrijednost
Vrijeme od randomizacije (tjedni)
Potpuna analiza, pridodani LOCF podaci.
Početna vrijednost: brzina rasta od 1 godine prije probira do 0. tjedna.
Stupci pogrešaka su 1*SEM

Slika 2 SDS brzine rasta (nacionalni) od početne vrijednosti do 208. tjedna

Konačni podaci rasta prikupljeni su u 24 pedijatrijska bolesnika (18 uključenih u dvogodišnje

prospektivno, otvoreno, randomizirano ispitivanje s paralelnim skupinama i 6 bolesnika koji su pratili
protokol bez randomizacije). Nakon početnog dvogodišnjeg prospektivnog ispitivanja, Norditropin se
nastavio primjenjivati do konačne visine. Većina ispitanika (16/24) je na kraju liječenja postigla
konačnu visinu unutar normalnog nacionalnog referentnog raspona (> 2 SDS).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Intravenska infuzija lijeka Norditropin (33 ng/kg/min tijekom 3 sata) primijenjena u devetero
bolesnika s nedostatkom hormona rasta dala je ove rezultate: poluvijek u serumu od 21,1 ± 1,7 min,
brzina metaboličkog klirensa od 2,33 ± 0,58 ml/kg/min i volumen distribucije od 67,6 ± 14,6 ml/kg.

Supkutana injekcija lijeka Norditropin SimpleXx (Norditropin SimpleXx je uložak koji sadrži otopinu
za injekciju iz lijeka Norditropin NordiFlex) 2,5 mg/m2 primijenjena u 31 zdravog ispitanika
(s endogenim somatropinom suprimiranim trajnom infuzijom somatostatina) dala je ove rezultate:
maksimalnu koncentraciju ljudskog hormona rasta (42-46 ng/ml) nakon otprilike 4 sata.
Nakon toga razina se ljudskog hormona rasta smanjivala s poluvijekom od približno 2,6 sati.
Uz to, pokazalo se da su različite jačine lijeka Norditropin SimpleXx bioekvivalentne meĎusobno i s
lijekom Norditropin za rekonstituciju nakon supkutanog injiciranja zdravim ispitanicima.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Općeniti farmakološki učinci na središnji živčani sustav, kardiovaskularni i dišni sustav nakon
primjene lijeka Norditropin SimpleXx, sa i bez forsirane razgradnje, ispitivani su u miševa i štakora, a
takoĎer je ocjenjivana i funkcija bubrega. RazgraĎeni produkt nije pokazao razlike u učinku u
usporedbi s lijekovima Norditropin SimpleXx i Norditropin. Sva tri oblika pokazala su očekivano, o
dozi ovisno smanjenje volumena urina i retenciju natrijevih i kloridnih iona.

U štakora je dokazana slična farmakokinetika izmeĎu lijekova Norditropin SimpleXx i Norditropin.

TakoĎer je pokazano da je razgraĎeni Norditropin SimpleXx bioekvivalentan s lijekom Norditropin
SimpleXx.
H A L M E D
11
08 - 06 - 2021
ODOBRENO
Ispitivanja toksičnosti jedne doze i ponovljenih doza i ispitivanje lokalne podnošljivosti lijeka
Norditropin SimpleXx ili razgraĎenoga lijeka, nisu ukazale na toksične učinke ni oštećenja mišićnoga
tkiva.

Toksičnost poloksamera 188 ispitivana je na miševima, štakorima, zečevima i psima, no nisu

otkriveni relevantni toksikološki nalazi.
Poloksamer 188 brzo je apsorbiran s mjesta injiciranja bez značajne retencije doze na mjestu
injiciranja. Poloksamer 188 primarno je izlučen urinom.

Norditropin SimpleXx je uložak koji sadrži otopinu za injekciju u lijeku Norditropin NordiFlex.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

manitol
histidin
poloksamer 188
fenol
voda za injekciju
kloridna kiselina za podešavanje pH
natrijev hidroksid za podešavanje pH

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

2 godine.

Nakon prvog otvaranja: čuvati najviše 4 tjedna u hladnjaku (2°C-8°C).

Druga mogućnost je da se lijek čuva najviše 3 tjedna na temperaturi ispod 25°C.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C-8°C) u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Ne zamrzavati.

Ne čuvati blizu rashladnih dijelova.
Uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka vidjeti u dijelu 6.3. Ne zamrzavati.

Tijekom uporabe, nakon svake injekcije uvijek vratite zatvarač brizgalice na Norditropin NordiFlex
napunjenu brizgalicu. Uvijek upotrijebite novu iglu za svaku injekciju.
Igla ne smije biti pričvršćena na napunjenoj brizgalici ako se napunjena brizgalica ne koristi.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Norditropin NordiFlex 5 mg/1,5 ml je jednokratna, višedozna napunjena brizgalica, koja se sastoji od

uloška (bezbojno staklo tipa I) trajno zatvorenog u plastičnu brizgalicu. Uložak je na dnu zatvoren
gumenim čepom (gumeni zatvarači tipa I) u obliku klipa, a na vrhu laminatnim gumenim čepom
(gumeni zatvarači tip I) u obliku diska koji je zatvoren aluminijskom kapicom. Potisni gumb na
brizgalici je narančaste boje. Veličine pakiranja su 1 napunjena brizgalica i višestruka pakiranja sa 5 ili
10 x 1 napunjenih brizgalica. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Norditropin NordiFlex 10 mg/1,5 ml je jednokratna, višedozna napunjena brizgalica, koja se sastoji od

uloška (bezbojno staklo tipa I) trajno zatvorenog u plastičnu brizgalicu. Uložak je na dnu zatvoren
gumenim čepom (gumeni zatvarači tipa I) u obliku klipa, a na vrhu laminatnim gumenim čepom
H A L M E D
12
08 - 06 - 2021
ODOBRENO
(gumeni zatvarači tip I) u obliku diska koji je zatvoren aluminijskom kapicom. Potisni gumb na
brizgalici je plave boje. Veličine pakiranja su 1 napunjena brizgalica i višestruka pakiranja sa 5 ili 10 x
1 napunjenih brizgalica. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Norditropin NordiFlex 15 mg/1,5 ml je jednokratna, višedozna napunjena brizgalica, koja se sastoji od

uloška (bezbojno staklo tipa I) trajno zatvorenog u plastičnu brizgalicu. Uložak je na dnu zatvoren
gumenim čepom (gumeni zatvarači tipa I) u obliku klipa, a na vrhu laminatnim gumenim čepom
(gumeni zatvarači tip I) u obliku diska koji je zatvoren aluminijskom kapicom. Potisni gumb na
brizgalici je zelene boje. Veličine pakiranja su 1 napunjena brizgalica i višestruka pakiranja sa 5 ili 10
x 1 napunjenih brizgalica. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja

Napunjena brizgalica pakirana je u kutiju.

6.6 Posebne mjere opreza za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Norditropin NordiFlex je napunjena brizgalica namijenjena za uporabu s jednokratnim iglama

NovoFine ili NovoTwist, duljine do 8 mm.
Norditropin NordiFlex 5 mg/1,5 ml omogućuje primjenu maksimalno 1,5 mg somatropina po dozi,
odmjeravanjem po 0,025 mg somatropina.
Norditropin NordiFlex 10 mg/1,5 ml omogućuje primjenu maksimalno 3,0 mg somatropina po dozi,
odmjeravanjem po 0,050 mg somatropina.
Norditropin NordiFlex 15 mg/1,5 ml omogućuje primjenu maksimalno 4,5 mg somatropina po dozi,
odmjeravanjem po 0,075 mg somatropina.

Kako biste osigurali ispravno doziranje i izbjegli injiciranje zraka, provjerite protok hormona rasta
prije primjene prve injekcije. Nemojte koristiti Norditropn NordiFlex ako se na vrhu igle nije pojavila
kapljica otopine hormona rasta. Doza se odabire okretanjem izbornika doze, sve dok se ispravna doza
ne pokaže u prozorčiću pokazivača doze. Ako je odabrana pogrešna doza, doza se može ispraviti
okretanjem izbornika doze u obrnutom smjeru. Potisni gumb na brizgalici se pritisne kako bi se doza
injicirala.

Norditropin NordiFlex se nikada ne smije snažno tresti.

Nemojte koristiti Norditropin NordiFlex ako je otopina za injekciju hormona rasta mutna ili je
promijenila boju. Provjerite to tako da okrenete brizgalicu naopako jedanput ili dvaput.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novo Nordisk A/S

Novo Allé
DK-2880 Bagsværd
Danska

8. BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Norditropin NordiFlex 5 mg/1,5 ml otopina za injekciju: HR-H-504248676

Norditropin NordiFlex 10 mg/1,5 ml otopina za injekciju: HR-H-029711517
Norditropin NordiFlex 15 mg/1,5 ml otopina za injekciju: HR-H-316996287

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 15. svibnja 2019.

H A L M E D
13
08 - 06 - 2021
ODOBRENO
Datum posljednje obnove: /

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

15.05.2021.

H A L M E D
14
08 - 06 - 2021
ODOBRENO