JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND SCIENCES

Electronic ISSN: 2656-3088

Homepage: https://www.journal-jps.com

JPS |Volume 6 | No. 2 | APRIL-JUNI | 2023 |pp.848-862

Review Article: Methods of Analysis of Tuberculosis Drugs in Blood Plasma

Review artikel: Metode Analisis obat Tuberkulosis Dalam Plasma Darah

Datu Muhammad Cordova1*, Shiyami Aulia Nur Darmawan1, Mutiara Alfiyah1, Marsah
Rahmawati Utami1, Lina Nurfadhila1
1
Program Studi Farmasi, Fakultas Ilmu Kesehatan, Universitas Singaperbangsa Karawang,
Indonesia.
e-mail author: [email protected]

ABSTRACT
Tuberculosis is a respiratory disorder that is contagious and is caused by an infection with the bacterium
Mycobacterium tuberculosis (aerobic bacteria). Treatment of tuberculosis usually uses first-line drugs,
namely isoniazid, rifampicin, ethambutol and pyrazinamide. The purpose of this study was to review the
effectiveness of developing HPLC or UPLC methods with UV and MS detectors to review tuberculosis drug
concentrations in biological blood plasma samples. The author's search method in compiling the results of a
journal review regarding the development of methods for analyzing anti-tuberculosis drugs (OAT) in
biological blood samples using databases from Google Scholar and Pubmed®. A total of 26 relevant journals
will be used for discussion in the journal review. The results obtained are the most widely used method in the
analysis of OAT using HPLC/UPLC mass and ultraviolet detectors in a biological sample, blood plasma. It
has been reported in several studies that the UPLC method has increased sensitivity as indicated by a
decrease in LOD and LOQ values compared to the HPLC method.

Keywords: Analysis; Anti-tuberculosis drugs; HPLC; UPLC; Blood plasma

ABSTRAK
Penyakit tuberkulosis merupakan suatu gangguan pernapasan yang menular dan penyebabnya dari adanya
infeksi bakteri Mycobacterium Tuberkulosis (bakteri aerob). Pengobatan tuberculosis biasa digunakan obat
lini pertama yakni isoniazid, rifampisin, etambutol dan pirazinamid. Tujuan penelitian ini adalah untuk
meninjau efektivitas dari pengembangan metode HPLC atau UPLC dengan detektor UV dan MS untuk
meninjau konsentrasi obat tuberkulosis dalam sampel biologis plasma darah. Metode pencarian penulis
dalam menyusun hasil review jurnal mengenai pengembangan metode analisis obat anti tuberkulosis (OAT)
dalam sampel biologis darah dengan menggunakan database dari Google Scholar dan Pubmed®. Sejumlah
26 jurnal yang relevan akan digunakan untuk pembahasan dalam review jurnal. Hasil yang diperoleh adalah
metode yang paling banyak digunakan dalam analisis OAT dengan menggunakan HPLC/UPLC detektor
massa dan ultaviolet dalam suatu sampel biologis, plasma darah. Dilaporkan dalam beberapa penelitian
bahwa metode UPLC terjadi peningkatan sensitivitas yang ditunjukkan dengan adanya penurunan nilai LOD
dan LOQ dibandingkan dengan metode HPLC.

Kata kunci: Analisis; Obat Anti Tuberkulosis; HPLC; UPLC; Plasma darah

Journal of Pharmaceutical and Sciences |Volume 6|No.2|APRIL-JUNI|2023|pp.848-862 848

Electronic ISSN : 2656-3088
Homepage: https://www.journal-jps.com
PENDAHULUAN farmakokinetika klinik (Rizalina et al., 2018). Obat
antituberkulosis seperti rifampisin (RIF) bersifat
Tuberkulosis merupakan penyakit menular
lipofilik dan hampir 90% diserap dari saluran
paling mematikan pada urutan kedua di dunia
pencernaan dan proses metabolisme di hati
setelah Covid-19 dan menjadi peringkat ketiga
menjadi bentuk terdeasetilasi rifampisin. Setelah
belas sebagai faktor utama penyebab kematian di
itu, masuk ke dalam resirkulasi enterohepatik dan
seluruh dunia pada tahun 2021 (WHO, 2022).
dikeluarkan dari tubuh dengan sebagian besar
Pada tahun 2022, Kementerian Kesehatan
metabolit diekskresikan melalui cairan empedu
Republik Indonesia mendeteksi penderita
(Sarkar & Ganguly, 2016).
Tuberkulosis lebih dari 700 kasus. Pada saat ini,
Therapeutic drug monitoring (TDM) atau
Indonesia menempati peringkat kedua setelah
pemantauan kadar obat merupakan cabang ilmu
India mengenai penyakit tuberkulosis, yaitu
kimia klinik dan farmakokinetik yang berkaitan
dengan jumlah kasus sebanyak 969 ribu dan
dengan optimalisasi efek obat serta penyesuaian
kematian 93 ribu per tahun atau setara dengan 11
dosis obat secara individu dengan cara mengukur
kematian per jam (Kemenkes RI, 2023).
konsentrasi obat dalam cairan tubuh (Hazarika,
Penyakit tuberkulosis disebabkan oleh
2015). Dalam penggunaannya, Therapeutic drug
infeksi Mycobacterium tuberculosis. Sumber
monitoring (TDM) digunakan untuk
penyebaran penyakit tuberkulosis ini adalah
mengoptimalkan dan mempersonalisasi berbagai
melalui individu actively infected yakni penderita
terapi obat. Optimalisasi dosis obat dapat
tuberkulosis (TBC) aktif. Penderita TBC aktif
meningkatkan hasil pengobatan, mengurangi
menyebarkan kuman ke udara dalam bentuk
toksisitas dan mengurangi resiko resistensi obat
droplet (percikan dahak) pada saat batuk atau
(Tuzimski & Petruczynik, 2020). Seiring
bersin. Droplet yang mengandung kuman dapat
berkembangnya zaman, banyak pengujian untuk
bertahan di udara pada suhu kamar selama
mengetahui konsentrasi obat di dalam darah,
beberapa jam. Seseorang dapat terinfeksi apabila
salah satunya adalah penggunaan Therapeutic
droplet tersebut terhirup ke dalam saluran
drug monitoring (TDM) yang digunakan dalam
pernafasan lalu menyebar dari bagian paru-paru
terapi tuberkulosis. Dalam bidang klinis, sampel
ke bagian tubuh lainnya melalui sistem peredaran
darah adalah matriks yang paling sering digunakan
darah, saluran limfe atau dapat terjadi penyebaran
untuk pemantauan kadar obat (TDM). Sebagian
langsung ke bagian tubuh lainnya (Rafflesia,
besar pemantauan kadar obat dilakukan dengang
2014).
menggunakan kromatografi cair yang digabungkan
Pengobatan atau terapi pada tuberkulosis
dengan teknik spektrometri massa tandem (LC-
membutuhkan waktu yang lama. Pengobatan
MS/MS) karena selektivitas dan sensitivitasnya
tuberkulosis bisa mencapai lebih dari 6 bulan, dan
yang tinggi. Kromatografi kinerja tinggi dengan
pengobatan tuberkulosis resisten obat
metode deteksi ultraviolet (HPLC-UV) juga
membutuhkan waktu yang lebih lama (18 – 24
digunakan untuk pemantauan kadar obat, metode
bulan) (Aviana et al, 2021). Menurut Food and
ini sering digunakan karena lebih sederhana dan
Drug Administration (FDA), obat-obatan yang
terjangkau untuk pemantauan klinis (Tuzimski &
digunakan sebagai lini pertama pengobatan
Petruczynik, 2020).
tuberkulosis diantaranya adalah isoniazid,
Beberapa metode yang digunakan untuk
rifampisin, etambutol dan pirazinamid. Salah satu
penetapan kadar seperti obat tuberkulosis dalam
faktor penyebab kegagalan pengobatan TB yakni
plasma darah diantaranya adalah High
karena keberadaan kadar obat tuberkulosis dalam
Performance Liquid Chromatography (HPLC) dan
tubuh yang rendah sehingga mengakibatkan
Ultra Performance Liquid Chromatography (UPLC)
terjadi resisten dan peningkatan side effect dari
dengan detektor UV atau MS. Dalam
pengobatan.
pengembangannya, HPLC dengan detektor UV
Plasma darah merupakan salah satu jenis
memberikan nilai batas bawah deteksi mencapai
sampel biologis yang biasa digunakan dalam studi
1,25 ng/ml (Sholihah et al., 2011) dan detektor MS
bioanalisis. Pemilihan sampel plasma darah dalam
memiliki nilai bawah deteksi mencapai 0,08 ng/ml
menentukan konsentrasi obat didasarkan pada
(Ju et al., 2014). UPLC dengan detektor MS
keterikatan reseptor dengan obat yang merupakan
metode yang akurat untuk pemantauan

Journal of Pharmaceutical and Sciences |Volume 6|No.2|APRIL-JUNI|2023|pp.848-862 849

Electronic ISSN : 2656-3088
Homepage: https://www.journal-jps.com
memiliki nilai batas bawah kuantifikasi mencapai 5 TB yang maksimal. Pengobatan baru terhadap TB
ng/ml (Wang et al., 2020). dan penggunaan rejimen TB multidrug-resistant
Penelitian ini bertujuan untuk meninjau (MDR) yang lebih pendek menjadi pengembangan
metode yang digunakan untuk analisis obat dari terapi tuberkulosis (Soedarsono., 2021; Van
tuberkulosis dalam sampel darah yakni Der Werf et al., 2017; World Health Organization
menggunakan metode HPLC dan UPLC dengan (WHO), 2016). Usaha untuk mencegah MDR-TB
detektor MS atau UV. dan efek samping pengobatan, dapat dilakukan
dengan uji monitoring terapeutik dari konsentrasi
METODE obat TB di dalam darah (Jang et al., 2016;
Tuzimski, Tomasz; Petruczynik, 2020). .
Penulis dalam menyusun jurnal studi,
Therapeutic drug monitoring (TDM) merupakan
menggunakan metode pencarian riset tentang
praktik klinis dalam mengukur konsentrasi obat
pengembangan metode analisis obat anti
dalam cairan tubuh yang berperan dalam
tuberkulosis (OAT) dalam sampel biologis darah
mengoptimalkan terapi obat anti tuberkulosis
dengan memperoleh database dari media
(Dewi, 2019; Papamichael et al., 2017; Tamargo et
pencarian seperti Pubmed dan Google Scholar
al., 2015).
dengan kata kunci pencarian “Determination”,
Analisis konsentrasi obat anti tuberkulosis
“Anti-Tuberculosis Drugs”, “Blood Sample”, dan
(OAT) dalam sampel darah menggunakan metode
“HPLC; UPLC” pada kata kunci ditambahkan
HPLC dan UPLC dengan detektor MS atau UV
pencarian lanjutan dengan kata ‘OR’, dan ‘AND’.
(Tabel 1). Metode High performance liquid
Kriteria inklusi artikel yang digunakan adalah
chromatography (HPLC) adalah analisis metode
artikel dengan waktu 10 tahun terakhir dimulai
kromatografi cair dalam filtrasi, identifikasi dan
tahun 2013 hingga 2023, menggunakan analisis
kuantifikasi senyawa obat (Chawla & Ranjan,
penentuan konsentrasi dan determinasi metode
2016). Sedangkan ultra performance liquid
pada obat anti-tuberkulosis (OAT). Hasil pencarian
chromatography (UPLC) merupakan
jurnal awal ditemukan sejumlah 566 jurnal,
pengembangan metode HPLC dengan
kemudian dikerucutkan sesuai dengan kriteria
meningkatkan tiga titik kritis seperti kecepatan,
kesamaan topik menjadi 26 artikel. Sejumlah 26
resolusi dan sensitivitas (Chemistry, 2015). HPLC
jurnal yang relevan akan digunakan untuk
dan UPLC memiliki prinsip yang sama yaitu
pembahasan dalam review jurnal.
penginjeksian sampel ke dalam fase diam, lalu
adanya fase gerak yang ditekan dengan tekanan
HASIL DAN DISKUSI
tinggi melalui instrumen kolom yang menyebabkan
Penyakit tuberkulosis termasuk salah satu analisis dari OAT (Akash & Rehman, 2019).
penyakit infeksi progresif menular yang Analisis OAT dalam sampel plasma darah
diakibatkan oleh bakteri aerob Mycobacterium didasarkan pada pemisahan tingkat kepolaran
Tuberculosis. Pengobatan tuberkulosis yang biasa sampel antara fase diam dan fase gerak (Aprilia et
diberikan yaitu dengan pemberian obat al., 2018; Kusuma & Ismanto, 2016).
tuberkulosis yang standar yaitu isoniazid, Perbandingan metode HPLC dan UPLC tertera
rifampisin, pirazinamid, dan etambutol. pada tabel 2 (Chawla & Ranjan, 2016; Chemistry,
Pengobatan tuberkulosis (TB) dapat dilakukan 2015).
secara kombinasi paket dan Fix Dose Combination Parameter dalam validasi metode HPLC
(FDC). FDC menyediakan kombinasi yang umum dan UPLC meliputi tingkat presisi, linieritas,
digunakan yaitu kombinasi 4 antibiotik (rifampicin, akurasi, selektivitas, kesesuaian sistem, limit
isoniazid, pirazinamid, dan etambutol) yang dapat deteksi (LOD) dan limit kuantifikasi (LOQ)
digunakan sebagai pengobatan awal dan (Arbianto, et al., 2020). LOD (limit of detection)
kombinasi 2 antibiotik (isoniazid-rifampicin) untuk merupakan parameter uji batas terkecil yang
pengobatan selanjutnya. Kombinasi ini didasarkan dimiliki suatu instrumen untuk mendeteksi suatu
pada kepraktisan dan untuk meningkatkan analit (Torowati & Galuh, 2014). Sedangkan LOQ
kepatuhan pasien TB dalam mengkonsumsi Obat (limit of Quantification) merupakan batasan jumlah
tuberkulosis (Kautsar & Intani., 2016). analit dalam sampel yang masih dapat diukur
Terapi pengobatan tuberkulosis terus presisi menggunakan instrumen (Sumarno &
dikembangkan untuk mencapai hasil pengobatan Kusumaningtyas, 2018). Tingkat LOQ yang kecil

Journal of Pharmaceutical and Sciences |Volume 6|No.2|APRIL-JUNI|2023|pp.848-862 850

Electronic ISSN : 2656-3088
Homepage: https://www.journal-jps.com
pada instrumen akan menjadikan nilai konsentrasi digunakan untuk pelarut non polar. Asetonitril
dari analit dapat terkuantifikasi (Ingle et al., 2017). bersifat polar aprotik dan mempunyai kelebihan
Pada review jurnal, ditemukan 14 jurnal yang dibanding fase gerak yang lain yaitu asetonitril
menggunakan metode HPLC dan 13 jurnal mempunyai nilai penyerapan terhadap UV yang
menggunakan metode UPLC dalam menganalisis kecil, suhu didih yang besar, dan kekuatan elusi
obat anti-tuberkulosis (OAT). Nilai kuantifikasi yang tinggi sehingga digunakan fase gerak yang
terendah (LOQ) terdapat dengan nilai 0,1 ng/mL sering digunakan pada metode HPLC maupun
dari riset yang ditemukan (X. Wang et al., 2020). UPLC.
Penggunaan metode UPLC-MS/MS dengan analit Berdasarkan hasil review, sistem elusi yang
rifapentin. digunakan yaitu sistem elusi isokratik dan sistem
Hasil kuantifikasi (LOQ) kromatografi elusi gradien. Sistem elusi isokratik merupakan
disesuaikan dengan kondisi dari jenis fase gerak, suatu proses pemisahan dengan menggunakan
kolom, jenis elusi, detektor, dan laju alir. Hasil komposisi pelarut yang sama. Dalam hal ini pelarut
review terdapat 19 riset menggunakan kolom yang digunakan dari awal hingga akhir proses
oktadesil silika (C18), sejumlah metode analisis pemisahan konstan. Pada sistem elusi isokratik
menggunakan kolom oktasilana (C8), dan ada tiga dihasilkan puncak kromatogram yang rendah dan
metode analisis penelitian menggunakan kolom sampel tertahan pada kolom sehingga puncak
fase silika berbasis diol. Penentuan konsentrasi kromatogram yang dihasilkan melebar. Sedangkan
obat anti-tuberkulosis (OAT), kolom oktadesil silika sistem elusi gradien merupakan suatu proses
lebih sering dilakukan, karena kolom ini dinilai pemisahan dengan menggunakan komposisi
lebih efisien saat proses penguraian senyawa pelarut yang berbeda dalam kurun waktu tertentu.
kimia obat yang bersifat tidak polar. Hal ini bisa Pada sistem elusi gradien dihasilkan puncak
terjadi karena kolom oktadesil silika (C18) dinilai kromatogram yang tidak lebar dibandingkan pada
memiliki rantai panjang karbon yang bagus pada sistem isokratik. Hal ini dikarenakan proses
pemisahan senyawa non-polar. Sementara itu, pemisahan sistem gradient lebih signifikan
kolom oktasilana (C8) dinilai efisien untuk filtrasi daripada sistem isokratik.
senyawa polar dengan berisikan rantai karbon Untuk mendeteksi suatu sampel, maka
yang lebih pendek dibandingkan kolom oktadesil digunakan pendeteksi yang langsung terhubung
silika. Obat anti-tuberkulosis (OAT) termasuk ke dengan instrumen analisis. Dalam review ini
dalam zat kimia yang bersifat tidak polar, oleh pendeteksi yang digunakan yaitu ultraviolet (UV)
karena itu penggunaan kolom oktadesil silika lebih dan massa spektroskopi (MS). Pendeteksi UV
baik untuk digunakan. merupakan jenis detektor yang sering dan paling
Fase gerak merupakan beberapa pelarut umum digunakan dalam analisis dengan metode
tunggal atau campuran yang berperan dalam HPLC. Dalam menganalisis sampel, pendeteksi
mempengaruhi dari kekuatan elusi dan resolusi UV dinilai memiliki sensitif yang kurang dalam
suatu sampel. Kekuatan dari elusi dan resolusi jumlah kecil. Namun, detektor ini juga mempunyai
bergantung pada tingkat kepolaran pelarut, fase kelebihan yaitu peralatan yang digunakan simpel
diam, dan karakteristik dari sampel yang dan tidak terlalu mahal. Sedangkan detektor MS
digunakan. Dalam kondisi normal fase diam atau spektroskopi massa merupakan detektor
bersifat lebih polar, maka kekuatan elusi suatu yang biasa digunakan dalam metode analisis
sampel bisa tinggi apabila tingkat polaritas dari kromatografi yang terbaru. Kelebihan dari detektor
solvent juga meningkat. Berbeda dengan kondisi ini yaitu mempunyai sensitivitas dan selektivitas
terbalik yang karakteristiknya fase gerak bersifat sangat tinggi, dapat digunakan untuk menganalisis
lebih polar, maka kekuatan elusi suatu sampel sampel dalam jumlah banyak dalam waktu yang
akan lebih rendah karena adanya peningkatan singkat. Namun kekurangan dari detektor ini yaitu
kepolaran dari solvent. Hasil review menunjukkan peralatan yang digunakan mempunyai harga relatif
bahwa fase gerak yang banyak digunakan yaitu mahal.
asetonitril. Asetonitril merupakan fase gerak yang

Journal of Pharmaceutical and Sciences |Volume 6|No.2|APRIL-JUNI|2023|pp.848-862 851

Electronic ISSN : 2656-3088
Homepage: https://www.journal-jps.com
Tabel 1. Metode analisa obat anti tuberkulosis (OAT) dalam plasma darah

Metode Analit Sampel Sistem riset LOQ Rujukan

dalam (obat) biologis (ng/mL)
Jurnal
HPLC-UV Plasma ● Mobile phase : 5000 (Louveau et
Rifampicin manusia Penggunaan dapar asetat al., 2016)
0,05 M berpH 5,7 : asetonitril
(65:35 v/v).
● Kolom : Oktasilana
(C8).
● Elusi : Gradien
● Flow rate : 1,2
mL/menit
● Pendeteksi : UV
HPLC-MS Plasma ● Mobile phase : 1000 (Grégoire et
Rifampicin manusia Penggunaan dapar asetonitril: al., 2016)
air: asam asetat (66:33.9:0.1
v/v/v)
● Kolom : Oktasilana
(C8).
● Elusi : Isokratik
● Flow rate : 3 mL/menit.
● Pendeteksi : MS
HPLC-UV Plasma ● Mobile phase : 1000 (Bozorg et
Rifampicin manusia Penggunaan fase gerak air al., 2019)
dan metanol
● Kolom : Kolom
oktadesil silika (C18)
● Elusi : Gradien.
● Flow rate : 1
mL/menit.
● Pendeteksi : UV
HPLC-UV Rifampic Plasma ● Mobile phase : 100 (Goutal et al.,
in manusia Penggunaan fase gerak air : 2016)
asam asetat 0,01% dan
asetonitril: asam asetat 0,01%.
● Kolom : Kolom oktadesil
silika (C18)
● Elusi : Gradien.
● Flow rate : 1,2 mL/menit
● Pendeteksi : UV

Journal of Pharmaceutical and Sciences |Volume 6|No.2|APRIL-JUNI|2023|pp.848-862 852

Electronic ISSN : 2656-3088
Homepage: https://www.journal-jps.com
HPLC-MS Plasma ● Mobile phase : 10 (Z. Wang et al.,
Streptomisin tikus Penggunaan dua fase gerak: 2019)
(A) asam format 0,5% (0,54
ml/menit) dan (B) asetronitril
ACN (0,06 ml/ menit).
● Kolom : Kolom
oktadesil silika (C18)
● Elusi : Isokratik.
● Flow rate : 0,5
mL/menit.
● Pendeteksi : MS
HPLC- Plasma ● Mobile phase : 1200 (Li et al.,
UV Rifampicin manusia Penggunaan larutan amonium 2014)
dihidrogen fosfat 42mM pada
pH 4.60): asetonitril: metanol
(46:40:14 v/v/v).
● Kolom : Kolom
oktadesil silika (C18).
● Elusi : gradien.
● Flow rate : 1-1,2
mL/menit
● Pendeteksi : UV
HPLC-MS Plasma ● Mobile phase : 2000 (Jourdil et al.,
Rifampisin manusia Penggunaan air dengan asam 2013)
format 0,1% (pertama),
metanol dengan asam format
0,1% (kedua), air dengan
asam format 10 mM (ketiga),
dan asetonitril dengan asam
format 0,1% (keempat)
● Kolom : Kolom
oktadesil silika (C18)
● Elusi : gradien
● Flow rate : 0,9
mL/menit
● Pendeteksi : MS
HPLC Rifampis Plasma ● Mobile phase : 200 (Zhang et al.,
Kolom in tikus Penggunaan Metanol – air 2015)
terbalik (5:95 v/v).
● Kolom : Kolom
oktadesil silika (C18)
● Elusi : Isokritik.
● Flow rate : 1-2
ml/menit.
● Pendeteksi : UV

Journal of Pharmaceutical and Sciences |Volume 6|No.2|APRIL-JUNI|2023|pp.848-862 853

Electronic ISSN : 2656-3088
Homepage: https://www.journal-jps.com
HPLC-MS Pirazina Plasma ● Mobile phase : Fase PZA 200, (Gao et al.,
mid(PZA manusia gerak terdiri dari 40 : 60 A:B. INH 80, 2018)
), Pergerakan fase gradient A EMB
isoniazid dari 40% hingga 95%. 0,2,
(INH), fase gerak A (0,02% STM
etambut heptafluorobutyric acid + 0,2% 2000,
ol asam formit di metanol) RFP
(EMB), fase gerak B (0,02% asam 200
Streptomis heptafluorobutil + 0,2% asam
in formit di air).
(STM), ● Kolom : Kolom
rifampicin oktadesil silika (C18)
(RFP). ● Elusi: Gradien.
● Flow rate : 0,3
mL/menit.
● Pendeteksi : MS
HPLC- Pirazina Plasma ● Mobile phase : PZA (Hernández-
UV mid manusia Menggunakan bahan campur 2340, González et
(PZA), larutan natrium heptana INH al., 2021)
Isoniazid sulfonat 20 mM dan dapar 570,
(INH), fosfat 2,5 mM: asetonitril RFP
Rifampisin (95:5). 1200,
(RFP), ● Kolom : Kolom oktadesil silika Ac-INH
Ac-Isoniazid (C18) 470.
(Ac-INH), ● Elusi : Gradien
● Flow rate : 0,4 mL/menit
● Pendeteksi : UV
HPLC- Etambutol Plasma ● Mobile phase: Penggunaan 50 ng/mL John E., Lin
MS manusia, asetonitril 80%, 4mM untuk E., Zhao
cairan amonium asetat, dan 0,10% plasma Yeping.,
bronchoalveo asam trifluoroasetat. darah. Zurlinden E.
lar, dan sel ● Kolom : silika hipersil (50- × 2002
alveolar. 4.6-mm)
HPLC- Isoniazid Injeksi ● Mobile phase : Penggunaan LoD: Budiarti A.,
UV sediaan sirup campuran dapar fosfat: sebesar Yuniarsih N.H
asetonitril 1110
(75:25, v/v) ng/mL;
● Kolom : Kolom oktadesil silika LoQ: 8850
(C18) ng/mL
● Elusi : Gradien
● Flow rate : 1,2 mL/menit
● Pendeteksi : UV
Isoniazid Plasma ● Mobile phase : Dapar Fosfat: LLoQ Yantih N.,
HPLC dan manusia asetonitril; Dapar formiat- untuk INH 2019
Asetilisonia metanol; larutan dan AcINH
zid heksansulfonat 5,10, dan 20 berturut-
mM- Metanol turut
● Kolom : Kolom oktadesil silika adalah
(C18) atau Oktasilana (C8). 1258
● Flow rate : 0,8, 1, atau 1,2 dan 1188
mL/menit.

Journal of Pharmaceutical and Sciences |Volume 6|No.2|APRIL-JUNI|2023|pp.848-862 854

Electronic ISSN : 2656-3088
Homepage: https://www.journal-jps.com
 Rifampisi Plasma ● Mobile phase : 25 (Hee et al.,
UPLC- n manusia Penggunaan fase gerak 2015)
MS amonia asetat (pertama) dan
90% asetonitril dalam air
mengandung asam format
0,1% (kedua).
● Kolom : Kolom
oktadesil silika (C18) atau
Oktasilana (C8).
● Elusi : gradien.
● Flow rate : 0,5
mL/menit.
● Pendeteksi : MS
Pirazina Plasma ● Mobile phase : 5 mM RFP (Wu et al.,
UPLC- mid(PZA manusia larutan amonium asetat yang 38−49 2020)
MS ), mengandung 0,05 % asam 00,
isoniazid asetat (A) dan 50mM larutan
(INH), amonium asetat-asetonitril RFB & EMB
etambut (1:9, v/v) (B) 15−19
ol ● Kolom : kolom C18 60,
(EMB), non-polar
rifampici ● Elusi : Gradien PZA
n ● Flow rate : 0,4 306−3
(RFP), mL/menit 920,
● Pendeteksi : MS.
rifabuti INH
n 77−98
0.
(RFB)
UPLC- Plasma ● Mobile phase : amonia 1000 (Panda et al.,
MS Rifampicin manusia format 5 mM dan asam format 2020)
0,1% dalam air (pertama)
serta asetonitril (kedua).
● Kolom : kolom C18
non-polar
● Elusi : Gradien.
● Flow rate : 0,6
mL/menit.
● Pendeteksi : MS
UPLC- Pirazina Plasma ● Mobile phase : Fase gerak EMB (Baietto et al.,
MS mid manusia dari plasma : asetonitril – air. 2,93, 2015)
(PZA), & PBMC Fase gerak dari PBMC : air/ INH
isoniazid asetonitril (95:5, v/v). 0,391,
(INH), ● Kolom : UPLC HSS T3 PZA
etambut 1.8Mm (2.1×150 mm) kolom. 0,391,
ol ● Elusi : Isokratik RFP
(EMB), ● Flow rate : - 0,976.
rifampicin ● Pendeteksi : MS
(RFP),
UPLC- Plasma ● Mobile phase : Terdiri dari 200 (Kim et al.,
MS Rifampici manusia asam format 0,1% larutan 2015)
n (pertama) dan asetonitril

Journal of Pharmaceutical and Sciences |Volume 6|No.2|APRIL-JUNI|2023|pp.848-862 855

Electronic ISSN : 2656-3088
Homepage: https://www.journal-jps.com
 dengan kandungan asam
format 0,1% (kedua).
● Kolom : kolom fase silika
berbasis diol.
● Elusi : gradien.
● Flow rate : 0,2 mL/menit
● Pendeteksi : MS
UPLC- Isoniazid Plasma ● Mobile phase : : asetonitril-air INH 5, (X. Wang et
MS (INH), manusia (mengandung 0,1% formik EMB 1, al., 2020)
Etambutol asam). PZA
(EMB), ● Kolom : Shiseido CAPCELL 5,
Pirazinamid RAK-ADME (2,1 mm×50 mm, RFP
(PZA), 3 μm) kolom. 5,
● Elusi : Gradien.
Rifampicin ● Flow rate : 0,4 mL/menit. Rifabutin
(RFP), ● Pendeteksi : Mass 1,
spectrometri. Rifapentin
Rifabutin, 0,1,
Rifapentin, Etionamid
Etionami 1,
d, protionamid
1,
Protionami Thiosemica
d, rbazone 2,
Thiosemic klofazimin
arbazone 0,1.
Klofazimin
UPLC- Rifampicin Plasma ● Mobile phase : penggunaan 200 (Xing et al.,
MS manusia dalam fase gerak ammonia 2021)
format 10 mmol/L dalam air
(pertama) dan asam format
0,1% dalam metanol (kedua).
● Kolom : Kolom oktadesil silika
(C18).
● Elusi : gradien.
● Flow rate : 0,35 mL/menit.
● Pendeteksi : MS
UPLC-MS Rifampicin Plasma ● Mobile phase : Penggunaan 2500 (Fachi et al.,
manusia fase gerak dengan air/asam 2020)
format 0,1% dan amonia
format 5 mM (pertama) serta
asetonitril : air (95:5 v/v)
dengan asam format 0,1% dan
amonia format 5 mM (kedua)
● Kolom : Kolom oktadesil silika
(C18).
● Elusi : gradien.
● Flow rate : 0,3 mL/menit.
● Pendeteksi : MS

Journal of Pharmaceutical and Sciences |Volume 6|No.2|APRIL-JUNI|2023|pp.848-862 856

Electronic ISSN : 2656-3088
Homepage: https://www.journal-jps.com
 Rifampicin Plasma ● Mobile phase : Fase 1500 (Vu et al.,
UPLC- manusia gerak yang digunakan adalah 2014)
MS asetonitril : air : dapar
(ammonia asetat 10 g/L,
asam asetat 35 mg/L, dan
trikloro asetat anhidrat 2
mg/L) pada pH 3,5 (90:5:5
%v/v/v).
● Kolom : Kolom
oktadesil silika (C18).
● Elusi : gradien.
● Flow rate : 0,3
mL/menit.
● Pendeteksi : MS
UPLC- Isoniazi Darah ● Mobile phase : Fase 250 (Lee et al.,
MS d kering gerak berbentuk gradient 2017)
(DBS) pelarut (A:B) 40:60 v/v selama
0,5 menit, diikuti gradien linier
ke 20:80 v/v hingga 1,5 menit,
dipertahankan hingga 2,0 menit
dan kembali ke 40:60 v/v pada
2,2 menit. Pelarut A : (Asam
format 0,3% dalam air). Pelarut
B : (Asam format 0,3% dalam
metanol).
● Kolom : Kolom
oktadesil silika (C18).
● Elusi : Gradien.
● Flow rate : 0,3
mL/menit.
● Pendeteksi : MS
UPLC- Plasma ● Mobile phase : 79 (Winchester
MS Rifampisi manusia Penggunaan fase gerak et al., 2015)
n dengan air : asetonitril (55:45%
v/v) mengandung asam format
5%.
● Kolom : Kolom
oktadesil silika (C18).
● Elusi : isokratik.
● Flow rate : 1 mL/menit.
● Pendeteksi :
Spektrometer massa triple
quadrupole
UPLC- Plasma ● Mobile phase : 31,3 (Govender et
MS Rifampisi manusia Penggunaan fase gerak al., 2018)
n asetonitril: air (75:25% v/v)
yang keduanya mengandung
asam format 0,1%.
● Kolom : Kolom
oktadesil silika (C18) atau
Oktasilana (C8).
● Elusi : isokratik.

Journal of Pharmaceutical and Sciences |Volume 6|No.2|APRIL-JUNI|2023|pp.848-862 857

Electronic ISSN : 2656-3088
Homepage: https://www.journal-jps.com
 ● Flow rate : 0,2
mL/menit.
● Pendeteksi : MS
UPLC- Streptomisi Serum, darah ● Mobile phase : LLOD Han.M., Jun.
MS/MS n, campuran 10 mM ammonium Streptomis HS., et al.
Kanamisin, format dan asetonitril. in : 500 2013
Klaritromisi ● Kolom : Kolom oktadesil Kanamisin
n, silika (C18). : 500
Sikloserin, ● Flow rate : 200 Klaritromis
Moxifloxaci mL/menit. in : 25
n, Sikloserin
Levofloksa : 500
sin, Moxifloxac
Linezolid, in : 500
PAS, Levofloksa
Prothiona sin : 100
mide Linezolid :
50
PAS : 500
Prothiona
mide : 50

Tabel 2. Komparasi Metode Analisis Obat Tuberkulosis

Komparasi HPLC UPLC

Skala partikel 3 hingga 5 µm. Kurang dari 2µm
Volume injeksi 5 µL 2 µL
Tekanan balik maksimum 300-400 bar 1000 bar
Dimensi instrumen 150 x 3,2 mm 50 x 2,1 mm
Temperatur kolom 30° C 65° C
Kecepatan analisis total 10 menit 1,5 menit
Laju aliran 3.0 ml/menit 0.6ml/menit

KESIMPULAN UPLC yaitu UPLC lebih efisien daripada HPLC

karena UPLC terjadi penurunan waktu yang lebih
Berdasarkan hasil review dapat
singkat daripada HPLC, jumlah sampel dan fase
disimpulkan bahwa metode yang paling banyak
gerak yang dibutuhkan dan biaya lebih efisien.
digunakan dalam analisis OAT sampel biologis
Selain itu juga metode UPLC terjadi peningkatan
plasma darah yaitu dengan metode HPLC dan
sensitivitas yang ditunjukkan dengan adanya
UPLC menggunakan pendeteksi ultraviolet (UV)
penurunan nilai LOD dan LOQ dibandingkan
dan massa spektroskopi (MS). Kedua metode ini
dengan metode HPLC. Penggunaan fase gerak
mempunyai kelebihan masing-masing. Kelebihan
dalam menggunakan kedua metode ini juga harus
dari metode HPLC yaitu mempunyai waktu analisis
diperhatikan dan disesuaikan dengan sampel yang
relatif singkat, volume sampel yang digunakan
dianalisis agar meminimalisir kesalahan atau
sedikit, bisa menggunakan senyawa organik dan
kekeliruan pada saat pengujian. Sistem yang
anorganik, dan kolom yang dapat digunakan
digunakan dalam kedua metode tersebut yaitu
kembali. Sedangkan keuntungan dari metode
sistem gradien dan sistem isokratik.

Journal of Pharmaceutical and Sciences |Volume 6|No.2|APRIL-JUNI|2023|pp.848-862 858

Electronic ISSN : 2656-3088
Homepage: https://www.journal-jps.com
REFERENSI Sediaan Sirup Obat Tuberkulosis. Jurnal
Ilmiah Cendekia Eksakta.
Akash, M. S. H., & Rehman, K. (2019). Essentials
Chawla, G., & Ranjan, C. (2016). Principle,
of pharmaceutical analysis. In Essentials of
Instrumentation, and Applications of UPLC:
Pharmaceutical Analysis. https://doi.org-
A Novel Technique of Liquid Chromat-
/10.1007/978-981-15-1547-7
ography. Open Chemistry Journal, 3(1), 1–
Annissa. S., Musfiroh. I., Indriati. L. (2020). Metode
16. https://doi.org/10.2174/1874842201603-
Analisis Instrumen HPLC dan UHPLC :
010001
Artikel Review. Farmaka. Vol 17(3).
Chemistry, P. (2015). Ultra Perform ance Liquid
Aprilia, F. R., Ayuliansari, Y., Putri, T., Azis, M. Y.,
Chrom atography ( UPLC ) - A Review. 2(6).
Camelina, W. D., & Putra, M. R. (2018).
Dewi, N. M. A. R. (2019). Aplikasi Analisis Kimia
Analisis Kandungan Kafein Dalam Kopi
Kuantitatif Untuk Pemantauan Kadar Obat
Tradisional Gayo Dan Kopi Lombok
(Theurapetic Drugs Monitoring). Amina,
Menggunakan Hplc Dan Spektrofotometri
1(1), 6–10.
Uv/Vis. BIOTIKA Jurnal Ilmiah Biologi,
https://doi.org/10.22373/amina.v1i1.8
16(2), 40. https://doi.org/10.24198/bjib.v16i-
Fachi, M. M., Vilhena, R. O., Boger, B., Domingos,
2.19829
E. L., dos Santos, J. M. M. F., Junkert, A.
Arbianto, A. D., Rahayu, M. D., Kusumaningrum,
M., de Fátima Cobre, A., Momade, D. R. O.,
S., Azhar, R., & Jannah, R. (2020).
Beraldi-Magalhães, F., de Liz, M. V.,
Pengembangan dan Validasi Metode High
Cordeiro-Santos, M., & Pontarolo, R. (2020).
Performance Chromatography (HPLC)
LC–QToF–MS method for quantification of
untuk Analisis Sodium Seftriakson.
ethambutol, isoniazid, pyrazinamide and
Pertemuan Dan Presentasi Ilmiah
rifampicin in human plasma and its
Standardisasi, 2019, 91–98. https://doi.org/-
application. Biomedical Chromatography,
10.31153/ppis.2019.10
34(5). https://doi.org/10.1002/bmc.4812
Aviana, F., Jati, S. P., & Budiyanti, R. T. (2021).
Gao, S., Wang, Z., Xie, X., You, C., Yang, Y., Xi,
Systematic Review Pelaksanaan
Y., & Chen, W. (2018). Rapid and sensitive
Programmatic Management of Drug-
method for simultaneous determination of
Resistant Tuberculosis Pada Pasien
first-line anti-tuberculosis drugs in human
Tuberkulosis Resistan Obat. Jurnal
plasma by HPLC-MS/MS: Application to
Kesehatan Masyarakat (Undip), 9(2), 215-
therapeutic drug monitoring. Tuberculosis,
222.
109, 28–34. https://doi.org/10.1016/j.tube.-
Baietto, L., Calcagno, A., Motta, I., Baruffi, K.,
2017.11.012
Poretti, V., di Perri, G., Bonora, S., &
Goutal, S., Auvity, S., Legrand, T., Hauquier, F.,
D’Avolio, A. (2015). A UPLC-MS-MS
Cisternino, S., Chapy, H., Saba, W., &
method for the simultaneous quantification
Tournier, N. (2016). Validation of a simple
of first-line antituberculars in plasma and in
HPLC-UV method for rifampicin
PBMCs. Journal of Antimicrobial
determination in plasma: Application to the
Chemotherapy, 70(9), 2572–2575. https-
study of rifampicin arteriovenous
://doi.org/10.1093/jac/dkv148
concentration gradient. Journal of
Bozorg, B. D., Goodarzi, A., Fahimi, F., Tabarsi,
Pharmaceutical and Biomedical Analysis,
P., Shahsavari, N., Kobarfard, F., & Dastan,
123, 173–178. https://doi.org/10.1016/j.jpba-
F. (2019). Simultaneous determination of
.2016.02.013
isoniazid, pyrazinamide and rifampin in
Govender, K., Adamson, J. H., & Owira, P. (2018).
human plasma by high-performance liquid
The development and validation of a LC-
chromatography and uv detection. Iranian
MS/MS method for the quantitation of
Journal of Pharmaceutical Research, 18(4),
metformin, rifampicin and isoniazid in rat
1735–1741. https://doi.org/10.22037/ijpr.20-
plasma using HILIC chromatography.
19.1100849
Journal of Chromatography B: Analytical
Budiarti A., Herdiyanti Y.N. (2018). Validasi
Technologies in the Biomedical and Life
Metode Penetapan Kadar Isoniazid Dan
Sciences, 1095, 127–137. https://doi.org/-
Vitamin B6 Menggunakan Kromatografi Cair
10.1016/j.jchromb.2018.07.041
Kinerja Tinggi Serta Aplikasinya Dalam

Journal of Pharmaceutical and Sciences |Volume 6|No.2|APRIL-JUNI|2023|pp.848-862 859

Electronic ISSN : 2656-3088
Homepage: https://www.journal-jps.com
Grégoire, M., Leroy, A. G., Bouquié, R., Jang, S. H., Yan, Z., & Lazor, J. A. (2016).
Malandain, D., Dailly, E., Boutoille, D., Therapeutic drug monitoring: A patient
Renaud, C., Jolliet, P., Caillon, J., & management tool for precision medicine.
Deslandes, G. (2016). Simultaneous Clinical Pharmacology and Therapeutics,
determination of ceftaroline, daptomycin, 99(2), 148–150. https://doi.org/10.1002-
linezolid and rifampicin concentrations in /cpt.298
human plasma by on-line solid phase John. E., Lin.E., Zhao. Y., Zurlinden. E. (2002). A
extraction coupled to high-performance High-Pressure Chromatographic-Tandem
liquid chromatography-tandem mass Mass Spectrometric Method For The
spectrometry. Journal of Pharmaceutical Determination Of Ethambutol in Human
and Biomedical Analysis, 118, 17–26. Plasma, Bronchoalveolar Lavage Fluid, and
https://doi.org/10.1016/j.jpba.2015.10.008 Alveolar Cells. Journal of Chromatographic
Han M., Jun H.S., Lee H., dkk. (2013). Method For Science. Vol 40.
Simultaneous Analysis Of Nina Second-Line Jourdil, J. F., Tonini, J., & Stanke-Labesque, F.
Anti-Tuberculosis Drug Using UPLC- (2013). Simultaneous quantitation of azole
MS/MS. Journal Antimicrob Chemother. antifungals, antibiotics, imatinib, and
doi:10.1093/jac/dkt154 raltegravir in human plasma by two-
Hazarika, I. (2015). Therapeutic drug monitoring dimensional high-performance liquid chro-
(TDM): an aspect of clinical pharmacology matography tandem mass spectrometry.
and pharmacy practice. Research & Journal of Chromatography B: Analytical
Reviews: A Journal of Pharmacology, 5(3), Technologies in the Biomedical and Life
27-34. Sciences, 919–920, 1–9. https://doi.-
Hee, K. H., Seo, J. J., & Lee, L. S. (2015). org/10.1016/j.jchromb.2012.12.028
Development and validation of liquid Ju, W., Peng, K., Yang, S., Sun, H., Sampson, M.,
chromatography tandem mass spectrometry & Wang, M. Z. (2014). A chiral HPLC-
method for simultaneous quantification of MS/MS method for simultaneous
first line tuberculosis drugs and metabolites quantification of warfarin enantiomers and
in human plasma and its application in its major hydroxylation metabolites of
clinical study. Journal of Pharmaceutical and CYP2C9 and CYP3A4 in human
Biomedical Analysis, 102, 253–260. plasma. Austin journal of analytical and
https://doi.org/10.1016/j.jpba.2014.09.019 pharmaceutical chemistry, 1(2).
Hernández-González, O., Zarazúa, S., Veytia- Kautsar, A. P., & Intani, T. A. (2016). Kepatuhan
Bucheli, J. I., González-Chávez, M. M., dan Efektivitas Terapi Obat Anti
Rodríguez-Pinal, C. J., Medellín-Garibay, S. Tuberkulosis (OAT) Kombinasi Dosis Tetap
E., Uresti-Rivera, E. E., Pérez-Vázquez, F. (KDT) dan Tunggal pada Penderita TB Paru
J., Portales-Pérez, D. P., Romano-Moreno, Anak di Salah Satu Rumah Sakit di Kota
S., & Milán-Segovia, R. del C. (2021). Bandung. Jurnal Farmasi Klinik Indonesia,
Quantification of pyrazinamide, isoniazid, 5(3), 215-224.
acetyl-isoniazid, and rifampicin by a high- Kemenkes RI. (2023, April 11). Indonesia Raih
performance liquid chromatography method Rekor Capaian Deteksi TBC Tertinggi di
in human plasma from patients with Tahun 2022. Retrieved from Kementrian
tuberculosis. Journal of Separation Science, Kesehatan Direktorat Promosi Kesehatan
44(2), 521–529. https://doi.org/10.1002/- dan Pemberdayaan Masyarakat: https://pro-
jssc.202000672 mkes.kemkes.go.id/indonesia-raih-rekor-
Ingle, A., Baheti, M., Wate, S., Bhusari, K., & Ingle, capaian-deteksi-tbc-tertinggi-di-tahun-2022
A. (2017). International Journal of Advances Kim, H. J., Seo, K. A., Kim, H. M., Jeong, E. S.,
in Pharmaceutical Analysis Bio-analytical Ghim, J. L., Lee, S. H., Lee, Y. M., Kim, D.
method validation and its 57 importance in H., & Shin, J. G. (2015). Simple and
Pharma research-A Review Article QR Code accurate quantitative analysis of 20 anti-
*Correspondence Info. International Journal tuberculosis drugs in human plasma using
of Advances in Pharmaceutical Analysis, 04, liquid chromatography electrospray ioniz-
7. https://doi.org/10.7439/ijapa ation tandem mass spectrometry. Journal of

Journal of Pharmaceutical and Sciences |Volume 6|No.2|APRIL-JUNI|2023|pp.848-862 860

Electronic ISSN : 2656-3088
Homepage: https://www.journal-jps.com
 Pharmaceutical and Biomedical Analysis, Induction of Anti-Tumor Necrosis Factor
102, 9–16. https://doi.org/10.1016/j.jpba.20- Therapy in Inflammatory Bowel Disease:
14.08.026 Defining a Therapeutic Drug Window.
Kusuma, A. S. W., & Ismanto, R. M. H. (2016). Inflammatory Bowel Diseases, 23(9), 1510–
Penggunaan Instrumen High-Performance 1515. https://doi.org/10.1097/MIB.000000-
Liquid Chromatography Sebagai Metode 0000001231
Penentuan Kadar Kapsaisin Pada Bumbu Prawiranata H.P.I., Sugiastana N.B., dkk.
Masak Kemasan “Bumbu Marinade Ayam Pengembangan Metode HPTLC-
Special” Merek Sasa. Jurnal Farmaka, Spektrofotodensitometri Untuk Pemisahan
14(2), 41–46. Senyawa Rifampisin, Isoniazid, Pirazi-
Lee, K., Jun, S. H., Choi, M. S., Song, S. H., Park, namida, dan Etambutol. Fakultas Kedok-
J. S., Lee, J. H., Park, K. U., & Song, J. teran Universitas Udayana.
(2017). Application of the isoniazid assay in Rafflesia, U. (2014). Model penyebaran penyakit
dried blood spots using the ultra- tuberkulosis (TBC). Gradien, 10(2), 983-
performance liquid chromatography-tandem 986.
mass spectrometry. Clinical Biochemistry, Rizalina, H., Cahyono, E., Mursiti, S., & Nurcahyo,
50(15), 882–885. https://doi.org/10.1016/- B. (2018). Optimasi Penentuan Kadar
j.clinbiochem.2017.04.010 Metanol dalam Darah Menggunakan Gas
Li, W., Peng, M., Long, M., Qiu, X., & Yang, L. Chromatography. Indonesian Journal of
(2014). Novel on-line column extraction Chemical Science, 7(3), 254–261.
apparatus coupled with binary peak focusing Rosydiati., Saleh K.E. (2019). Karakterisasi
for high-performance liquid chromatography Puncak Kromatogram Dalam High
determination of rifampicin in human Performance Liquid Chromatography (Hplc)
plasma: A strategy for therapeutic drug Terhadap Perbedaan Fase Gerak, Laju Alir,
monitoring. Journal of Separation Science, Dan Penambahan Asam Dalam Analisis
37(24), 3603–3609. https://doi.org/10.10- Indole Acetic Acid (IAA). Kandaga. Vol 1(2).
02/jssc.201400714 Sarkar, S., & Ganguly, A. (2016). Current
Louveau, B., Fernandez, C., Zahr, N., Sauvageon- Overview of Anti-Tuberculosis Drugs:
Martre, H., Maslanka, P., Faure, P., Mourah, Metabolism and Toxicities. Mycobacterial
S., & Goldwirt, L. (2016). Determination of Diseases, 6(2). https://doi.org/10.4172/216-
rifampicin in human plasma by high- 1-1068.1000209
performance liquid chromatography coupled Setiawan. J., Sari. A.N.M.P. (2022). Metode
with ultraviolet detection after automatized Analisis Rifampisin Dalam Plasma Darah.
solid–liquid extraction. Biomedical Chromat- Journal Transformation of Mandalika. Vol
ography, 30(12), 2009–2015. https://doi.org- 3(4).
/10.1002/bmc.3778 Sholihah, S., Putriana, N. A., & Pratiwi, R. (2021).
Luyen T.L., Hung M.T., Tuan A.L., dkk. (2018). Review Metode Analisis Warfarin dalam
Simultaneous Determination of Plasma dengan Berbagai Instrumen. Jurnal
Pyrazinamide, Rifampicin, Ethambutol, Sains Farmasi & Klinis, 8(2), 128-144.
Isoniazid and Acetyl Isoniazid in Human Soedarsono, S. (2021). Tuberculosis: Develo-
Plasma by LC-MS/MS Method. Jounal of pment of New Drugs and Treatment
Applied Pharmaceutical Science. Vol 8(09). Regimens. Jurnal Respirasi, 7(1), 36.
Panda, B. K., Bargaje, M., & Sathiyanarayanan, L. https://doi.org/10.20473/jr.v7-i.1.2021.36-45
(2020). A simple and reliable analytical Sumarno, D., & Kusumaningtyas, D. I. (2018).
method for simultaneous quantification of Penentuan Limit Deteksi Dan Limit
first line antitubercular drugs in human Kuantitasi Untuk Analisis Logam Timbal
plasma by LCMS/MS. Analytical Methods, (Pb) Dalam Air Tawar Menggunakan. Jurnal
12(31), 3909–3917. https://doi.org/10.1039/- Balitbang KKP, 16, 7–11.
d0ay00889c Tamargo, J., Le Heuzey, J. Y., & Mabo, P. (2015).
Papamichael, K., Casteele, N. Vande, Ferrante, Narrow therapeutic index drugs: A clinical
M., Gils, A., & Cheifetz, A. S. (2017). pharmacological consideration to flecainide.
Therapeutic Drug Monitoring during European Journal of Clinical Pharmacology,

Journal of Pharmaceutical and Sciences |Volume 6|No.2|APRIL-JUNI|2023|pp.848-862 861

Electronic ISSN : 2656-3088
Homepage: https://www.journal-jps.com
 71(5), 549–567. https://doi.org/10.1007/- https://doi.org/10.1016/j.jchromb.2020.1222
s00228-015-1832-0 46
Torowati, & Galuh, B. S. (2014). Penentuan nilai Wang, Z., Xie, C., Yeung, S., Wang, J., & Chow,
limit deteksi dan kuantisasi alat titrasi M. S. S. (2019). Development of a simple
potensiometer untuk analisis uranium. and rapid HPLC-MS/MS method for
Jurnal Batan, 13, 9–15. quantification of streptomycin in mice and its
http://jurnal.batan.go.id/index.php/pin/article/ application to plasma pharmacokinetic
view/1371/1302 studies. Biomedical Chromatography, 33(2).
Tuzimski, T., & Petruczynik, A. (2020). Review of https://doi.org/10.1002/bmc.4408
chromatographic methods coupled with WHO. (2022). Global Tuberculosis reporT 2022.
modern detection techniques applied in the http://apps.who.int/bookorders.
therapeutic drugs monitoring (TDM). Winchester, L. C., Podany, A. T., Baldwin, J. S.,
Molecules, 25(17), 4026. Robbins, B. L., & Fletcher, C. V. (2015).
Van Der Werf, M. J., Hollo, V., Ködmön, C., Dara, Determination of the rifamycin antibiotics
M., & Catchpole, M. (2017). Eligibili3ty for rifabutin, rifampin, rifapentine and their major
shorter treatment of multidrug-resistant metabolites in human plasma via
tuberculosis in the European Union. simultaneous extraction coupled with
European Respiratory Journal, 49(3), 10– LC/MS/MS. Journal of Pharmaceutical and
13. https://doi.org/10.1183/13993003.01992- Biomedical Analysis, 104, 55–61.
https://doi.org/10.1016/j.jpba.2014.11.011
2016
World Health Organization (WHO). (2016). WHO
Vidushi, Y., & Meenakshi, B. (2017). A Review On
treatment guidelines for drug- resistant
HPLC Method Development And Validation. tuberculosis 2016. WHO Library Catalo-guing
Research Journal of Life Sciences, in Publication Data, October, 1–64.
Bioinformatics, Pharmaceutical and Wu, L., Ye, Z., Liu, H., Guo, H., Lin, J., Zheng, L.,
Chemical Chemistry, 2(6), 166–178. Chu, N., & Liu, X. (2020). Rapid and highly
https://doi.org/10.26479/2017.0206.12 sensitive quantification of the anti-tuberculosis
Vu, D. H., Koster, R. A., Bolhuis, M. S., agents isoniazid, ethambutol, pyrazinamide,
Greijdanus, B., Altena, R. V., Nguyen, D. H., rifampicin and rifabutin in human plasma by
Brouwers, J. R. B. J., Uges, D. R. A., & UPLC-MS/MS. Journal of Pharmaceutical and
Alffenaar, J. W. C. (2014). Simultaneous Biomedical Analysis, 180.
determination of rifampicin, clarithromycin https://doi.org/10.1016/j.jpba.2019.113-076
and their metabolites in dried blood spots Xing, Y., Yin, L., Le, X., Chen, J., Zhang, L., Li, Y.,
using LC-MS/MS. Talanta, 121, 9–17. Lu, H., & Zhang, L. (2021). Simultaneous
https://doi.org/10.1016/j.talanta.2013.12.043 determination of first-line anti-tuberculosis
Wang, X., Zhang, H., Han, Y., Huo, L., Cao, Y., drugs and one metabolite of isoniazid by liquid
Xu, X., & Ai, L. (2020). Rapid and chromatography/tandem mass spectrometry in
simultaneous determination of ten anti- patients with human immunodeficiency virus
tuberculosis drugs in human plasma by tuberculosis coinf-ection. Heliyon, 7(7),
UPLC-MS/MS with applications in e07532. https://doi.-
therapeutic drug monitoring. Journal of org/10.1016/j.heliyon.2021.e07532
Chromatography B: Analytical Technologies Yantih, N., Harahap, Y., Sumaryono W., dkk. (2019).
in the Biomedical and Life Sciences, 1152. Selektivitas Pemisahan Isoniazid dan
Asetilisoniazid dalam Plasma Manusia In-Vitro
https://doi.org/10.1016/j.jchromb.2020.1222
Secara Kromatografi Cair Kinerja Tinggi.
46
Jurnal Ilmu Kefarmasian Indonesia. Vol 17(2).
Wang, X., Zhang, H., Han, Y., Huo, L., Cao, Y., Zhang, X., Wang, R., Xie, H., Jia, Z., Li, W., Zhang,
Xu, X., & Ai, L. (2020). Rapid and J., & Wang, Y. (2015). Determination of
simultaneous determination of ten anti- rifampicin in rat plasma by modified large-
tuberculosis drugs in human plasma by volume direct injection RAM-HPLC and its
UPLC-MS/MS with applications in application to a pharmcokinetic study.
therapeutic drug monitoring. Journal of Biomedical Chromatography, 29(3), 475–480.
Chromatography B: Analytical Technologies https://doi.org/10.1002/bmc.3303
in the Biomedical and Life Sciences, 1152.

Journal of Pharmaceutical and Sciences |Volume 6|No.2|APRIL-JUNI|2023|pp.848-862 862

Electronic ISSN : 2656-3088
Homepage: https://www.journal-jps.com