Traducciones seleccionadas del Clinical Chemistry

Estado actual de la medida de

hemoglobina A1c y objetivos para su
mejora: del caos al orden para mejorar la
atención de la diabetes
Status of Hemoglobin A1c measurement and
goals for improvement: from chaos to order for
improving diabetes care
Randie R. Little1,*, Curt L. Rohlfing1, David B. Sacks2,3,*

Comité Directivo del Programa Nacional Traducción: Prof Dra Laura Schreier
de Estandarización de Hemoglobina Glicosilada
(NGSP) Este artículo ha sido traducido con el permiso de la AACC. La AACC no es responsable
de la exactitud de la traducción. Las opiniones expresadas son las de los autores y no ne-
1
Departments of Pathology and Anatomical cesariamente de la AACC o de la Revista. Tomado de Clin Chem 2011, 57 (2):205-214,
Sciences and Child Health, University of Mis- con el permiso del editor. Derechos de autor original © Asociación Americana de Química
souri-Columbia School of Medicine, Colum- Clínica, Inc, 2011. Al citar este artículo, por favor recurra a la fuente original de publi-
bia, MO cación en la revista Clinical Chemistry.
2
Department of Pathology, Brigham and
This article has been translated with the permission of AACC. AACC is not responsible for
Women’s Hospital and Harvard Medical
the accuracy of the translation. The views presented are those of the authors and not nec-
School, Boston, MA
3
essarily those of the AACC or the Journal. Reprinted from Clin Chem, 2011 57(2): 205-
Afiliación actual: Departament of Medicine
214, by permission of the publisher. Original copyright © 2011 American Association for
Laboratory, NIH, Bethesda, MD Clinical Chemistry, Inc. When citing this article, please refer to the original publication
* Correspondencia a: R.R.L. Diabetes Diagnos- source in the journal, Clinical Chemistry.
tic Laboratory M767, Department of Pathology
and Anatomical Sciences, University of Mis-
souri-Columbia School of Medicine, One Hos-
pital Drive, Columbia, MO 65212. Fax 573-
884-8823; e-mail [email protected].
Summary
D.B.S. at Department of Laboratory Medicine, BACKGROUND: The Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) and
10 Center Drive, Building 10, Room 2C427, United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) established the im-
Bethesda, MD 20892-1508. portance of hemoglobin A1c (Hb A1c) as a predictor of outcome in patients
with diabetes mellitus. In 1994, the American Diabetes Association began
recommending specific Hb A1c targets, but lack of comparability among as-
says limited the ability of clinicians to use these targets. The National Gly-
cohemoglobin Standardization Program (NGSP) was implemented in 1996 to
Acta Bioquímica Clínica Latinoamericana standardize Hb A1c results to those of the DCCT/UKPDS.
Incorporada al Chemical Abstract Service. CONTENT: The NGSP certifies manufacturers of Hb A1c methods as traceable
to the DCCT. The certification criteria have been tightened over time and the
Código bibliográfico: ABCLDL. NGSP has worked with the College of American Pathologists in tightening
ISSN 0325-2957 proficiency-testing requirements. As a result, variability of Hb A1c results
ISSN 1851-6114 en línea among clinical laboratories has been considerably reduced. The IFCC has de-
veloped a reference system for Hb A1c that facilitates metrological traceability
ISSN 1852-396X (CD-ROM)

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to a higher order. The NGSP maintains traceability to the IFCC network via ongoing sample comparisons.
There has been controversy over whether to report Hb A1c results in IFCC or NGSP units, or as estimated
average glucose. Individual countries are making this decision.
SUMMARY: Variability among Hb A1c results has been greatly reduced. Not all countries will report Hb A1c
in the same units, but there are established equations that enable conversion between different units. Hb
A1c is now recommended for diagnosing diabetes, further accentuating the need for optimal assay per-
formance. The NGSP will continue efforts to improve Hb A1c testing to ensure that clinical needs are met.

Resumen
El Estudio de Control y Complicaciones de la Diabetes (DCCT) y el Estudio Prospectivo de Diabetes en el
Reino Unido (UKPDS) establecieron la importancia de la hemoglobina A1c (Hb A1c) como un predictor de
consecuencias en pacientes con diabetes mellitus. En 1994, la Asociación Americana de Diabetes co-
menzó a recomendar metas específicas para Hb A1c, pero la falta de comparación entre los ensayos limitó
la capacidad de los médicos para usar estos objetivos. El Programa de Estandarización Nacional de He-
moglobina Glicosilada (NGSP) fue implementado en 1996 para estandarizar los resultados de la Hb A1c
según los estudios DCCT / UKPDS. El NGSP certifica a los fabricantes de métodos de Hb A1c como tra-
zables al DCCT. Los criterios de certificación se han reforzado con el tiempo y el NGSP ha trabajado con
el Colegio Americano de Patólogos en establecer requisitos estrictos para la aptitud de los ensayos. Como
resultado, la variabilidad de los valores de la Hb A1c entre los laboratorios clínicos se ha reducido consi-
derablemente. La Federación Internacional de Química Clínica (IFCC) ha desarrollado un sistema de re-
ferencia para la Hb A1c , que facilita la trazabilidad de la metrología a un orden superior. El NGSP mantiene
la trazabilidad a la red de la IFCC a través de continuas comparaciones de muestras. Ha habido contro-
versias en relación a si el informe de los resultados de Hb A1c debe ser en unidades IFCC o NGSP, o una
estimación promedio de glucosa. Los diferentes países se encuentran tomando esta decisión. La variabi-
lidad entre los resultados de Hb A1c se ha reducido considerablemente. No todos los países informarán
Hb A1c en las mismas unidades, pero se han establecido ecuaciones que permiten la conversión entre di-
ferentes unidades. Ahora se recomienda Hb A1c para el diagnóstico de la diabetes, acentuando aún más
la necesidad de un ensayo de óptimo rendimiento. El NGSP proseguirá sus esfuerzos para mejorar los
tests de Hb A1c asegurando que se cumplan las necesidades clínicas.

La importancia de la hemoglobina glicosilada (GHb) laboratorios participantes informaban los resultados

o hemoglobina A1c (Hb A1c) como marcador del control como Hb A1c, mientras que 21% los informaban como
glucémico en la diabetes mellitus cobró énfasis con los re- Hb A1 y el 29% restante como GHB total (6). También
sultados del Estudio de Control y Complicaciones de la hubo gran variabilidad dentro de cada categoría de in-
Diabetes (DCCT) y su continuación -Epidemiología de forme. Esta variabilidad entre los valores de GHb ha he-
la Intervención y Complicaciones de la Diabetes- (EDIC) cho muy difícil para los médicos el uso de objetivos es-
(1)(2), así como el Estudio Prospectivo de Diabetes en pecíficos para Hb A1c en la práctica clínica, ya que los
el Reino Unido (UKPDS) (3). Los resultados de estos dos resultados que obtenían, en muchos casos, no estaban di-
estudios prospectivos, aleatorios, a largo plazo, demos- rectamente relacionados con los de los ensayos clínicos
traron de manera concluyente que el control intensivo de los cuales derivan los objetivos a aplicar. En el DCCT
de la glucemia reduce significativamente el riesgo de se evitó el problema de la variabilidad entre los resulta-
complicaciones microvasculares a largo plazo, tanto en dos, ya que todos los análisis se realizaron en un solo la-
la diabetes de tipo 1 como tipo 2 y permitieron estable- boratorio que informó la Hb A1c.
cer metas tratamiento específico basado en la Hb A1c. So- En 1993, la Asociación Americana de Química Clínica
bre la base de los resultados de Hb A1c de estos ensayos, (AACC) desarrolló un subcomité para la estandariza-
la mayoría de las organizaciones de diabetes clínica en ción de la medida de Hb A1c, y en 1996 se inició el Pro-
todo el mundo, recomiendan ya sea 6,5% o 7% de Hb grama Nacional de Estandarización de Hemoglobina
A1c como un objetivo para el control de la glucemia en Glicosilada (NGSP) para aplicar el protocolo de la AACC
la mayoría de los pacientes diabéticos (4)(5). (7). El objetivo del programa fue estandarizar los resul-
Cuando en 1993 finalizó el DCCT había considerables tados de las pruebas de Hb A1c para que los resultados
diferencias en la manera de expresar los resultados de de los laboratorios clínicos sean comparables a los re-
GHb. La encuesta de aptitud del Colegio Americano de portados por el DCCT y el UKPDS, donde se habían es-
Patólogos (CAP) de 1993, reveló que sólo el 50% de los tablecido las relaciones con el riesgo de complicaciones

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microvasculares. Del mismo modo, a mediados de 1990 nitoreados mensualmente con un pool de 10 muestras
se iniciaron programas de estandarización de la Hb A1c congeladas de sangre que abarca el rango de 4% a 10%
en Suecia y en Japón (8)(9). En esta revisión se discuten (4% a 12% antes de enero de 2010) de Hb A1c, y todos los
las mejoras en la medida de Hb A1c que son el resultado laboratorios de la red se comparan con la CPRL. Además,
de las actividades del NGSP. También se describe el es- dos veces al año se realizan comparaciones con la red de
tado actual de las pruebas de Hb A1c y la dirección de los la IFCC. Para aprobar el seguimiento de NGSP, la esti-
futuros planes de mejoramiento en el que se asegurará mación de la desviación estándar de la diferencia entre la
que la calidad de la prueba de Hb A1c responda a las ne- muestra replicada (cada muestra se analiza en 2 días dis-
cesidades clínicas. tintos) no debe exceder 0.229% de Hb A1c. Además, la
media de las diferencias entre un laboratorio individual de
la red y el CPRL no debe exceder el 0,35% de Hb A1c. Los
La Red del Programa resultados de SRL también deben estar dentro de una
de Normalización Nacional de elipse de aceptación definida, en base a la pendiente y la
hemoglobina glicosilada (NGSP) intersección de las diferencias entre los resultados de los
SRL individuales y las medianas de todos los SRLs. En la
La red NGSP y los procesos se muestran esquemática- Figura 2 se muestra un ejemplo de un informe SRL men-
mente en la Figura 1 y también se describen en detalle en sual que incluye un gráfico de precisión, un gráfico de
el sitio Web NGSP (http://www.ngsp.org). La red NGSP sesgo, y una elipse de aceptación. Por otra parte, los re-
consiste en un Laboratorio Central de Referencia Prima- sultados de muestras individuales, para las cuales las re-
rio (CPRL), tres laboratorios de referencia primarios plicaciones dentro de los SRL difieren en más de 0,4% de
(PRLs), y 7 laboratorios de referencia secundarios (SRLs). Hb A1c o el resultado de la media difiere de la mediana de
PRLs y SRLs se encuentran tanto en Europa como en los la SRL en más de 0,5% de Hb A1c, se excluyen de los cál-
EE.UU. El método de referencia del CPRL es el DCCT / culos de la media final de SRL. Todos los resultados mo-
EDIC Bio-Rex 70 HPLC. Los PRLs utilizan el mismo mé- nitoreados son compartidos entre los laboratorios de la
todo que el CPRL y funcionan como laboratorios de bac- red. Si un SRL falla en un ejercicio de control, se le pro-
kup. Los SRLs utilizan métodos comerciales de elevada híbe participar en la certificación hasta que los problemas
precisión basados en HPLC de intercambio iónico, in- se aborden y el método apruebe el próximo ejercicio de
munoensayo, HPLC de afinidad con boronato o electro- monitoreo. La Figura 3 muestra la media de los coefi-
foresis capilar. Los laboratorios de la red NGSP son mo- cientes de variación (CV) de los laboratorios de la red

COMITÉ DIRECTIVO DEL NGSP

Core Administrativo
cRed de
laboratorios Red de
SRL laboratorios SRL
de IFCC
del NGSP

PRL CPRL PRL

Monitoreo
de la Red
IFCC/NGSP Monitoreo
(2 x año) de la Red
SRL NGSP SRL
(mensual)
1 2 3

Calibración Certificación Test de aptitud

Sangre Sangre Sangre

fresca fresca fresca

Certificación de
fabricante y laboratorios
(nivel I y II)
Laboratorio clínico de rutina

Fig. 1. Procedimiento de la red del NGSP.

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 352 Randie R. Little, Curt L. Rohlfing, David B. Sacks

Gráfico de sesgo
Precisión-Monitoreo de datos

Sesgo (y-x)
Sp

l. o. ep. t. v. c. e. b. r r. y. n CPRL (% Hb A1c)

Ju Ag S Oc No Di En Fe Ma Ab Ma Ju
Mes Sesgo - Seguimiento mensual

Diferencia de medias Ju
l.
Ag
o. ep.
S
t. v. c. e.
Oc No Di En Fe
b. r r.
Ma Ab Ma
y. un
J
Mes
Interceptación

Pendiente
Aceptado

Fig. 2. Informe de la red NGSP del monitoreo mensual de un SRL típico. (A) Gráfico de precisión que muestra el objetivo para el desvio es-
tandar (. . . .), el límite de advertencia (— — —) y el límite para la aprobación (———). (B) Gráfico de sesgo que muestra el monitoreo de
muestras individuales comparadas con el CPRL (Laboratorio Central de Referencia Primaria). (C) Gráfico del monitoreo de sesgo que mues-
tra la media del sesgo de los últimos 12 meses con el límite de ± 0.35% Hb A1c (———). (D) La elipse del desempeño del SRL con cada
punto que representa un SRL diferente. ESRL, SRL europeos.

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Media CV

May. Jun. Jul. Ago. Sep. Oct. Nov. Dic. Ene. Feb. Mar. Abr. May.
2009 2009 2009 2009 2009 2009 2009 2009 2010 2010 2010 2010 2010

Fig. 3. Media de los CVs de todos los laboratorios de la red del NGSP (PRLs y SRLs) entre mayo de 2009 y mayo de 2010.

NGSP, por cada mes entre agosto de 2009 y julio de 2010. Al fabricante se le otorga un certificado de trazabili-
Todos los CV mensuales de la red estuvieron por debajo dad si el intervalo de confianza (IC) del 95% de las di-
del 2,5%. Los valores de la red NGSP también son traza- ferencias entre su método y el SRL, cae dentro de ±
bles a los de la red de laboratorios IFCC que realiza un 0,75% de Hb A1c (Tabla I). El certificado es efectivo por
procedimiento de primer orden para la medida de refe- 1 año a partir de la fecha de certificación. Para mantener
rencia de Hb A1c (véase más adelante). la certificación continua, el proceso debe repetirse cada
año (7)(10).
Los laboratorios individuales, si así lo desean, también
El procedimiento del NGSP pueden ser certificados. Los laboratorios que participan
en los ensayos clínicos tienen mayor probabilidad de ser
En la Figura 1 se muestran los 3 principales procedi- certificados a petición del esponsor del ensayo clínico.
mientos de la NGSP. Los laboratorios de la red NGSP ayu- Otros laboratorios, con un volumen elevado de muestras
dan a los fabricantes con la calibración de sus métodos. para Hb A1c, también podrían estar interesados en la cer-
Una vez calibrados, estos métodos pueden ser certifica- tificación. Una fracción relativamente pequeña (alrededor
dos. El proceso de certificación consiste en un inter- del 1% -3%) de los laboratorios acreditados en los EE.UU.
cambio de 40 muestras de sangre, fresca o congelada, en- son certificados por NGSP. El proceso de certificación
tre un fabricante y un SRL NGSP. Los fabricantes pueden para los laboratorios es el mismo que para los fabricantes,
elegir el SRL con quien se quieran comparar cuando cer- pero para los laboratorios hay dos niveles de certifica-
tifican sus métodos. La elección puede basarse en la ubi- ción. En el nivel II, los criterios de certificación son los mis-
cación geográfica o en el tipo de método. En algunas si- mos que los de los fabricantes. El nivel I de certificación
tuaciones, la variabilidad entre los resultados individuales es más estricto, el IC del 95% de las diferencias entre los
es menor cuando se comparan con métodos similares, métodos (del laboratorio en comparación con SRL) debe
por ejemplo, cuando ambos, el fabricante y el SRL usan estar dentro de ± 0,70% de Hb A1c (Tabla I). Los labora-
el método HPLC de intercambio iónico. torios de nivel I, a diferencia de nivel II, son monitorea-

Tabla I. Resumen de las categorías de certificación de NGSP

Tipo de N° de muestras Criterios de sesgo Monitoreo Protocolo del

certificación comparadas (sí/no) monitoreo

Fabricante 40 IC 95% de las diferencias dentro de ± 0,75% Hb A1c No ––––

Lab. Nivel I 40 IC 95% de las diferencias dentro de ± 0,70% Hb A1c Sí 10 muestras
trimestrales
Lab. Nivel II 40 IC 95% de las diferencias dentro de ± 0,75% Hb A1c No ––––

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354 Randie R. Little, Curt L. Rohlfing, David B. Sacks

dos trimestralmente por el mismo procedimiento y crite- portante destacar que ni el método del CPRL-NGSP ni el
rios utilizados para laboratorios de la red NGSP. método de la IFCC son adecuados para la medición ruti-
El tercer componente del proceso del NGSP es la vi- naria de la Hb A1c en muestras de pacientes.
gilancia de la aptitud de los datos de Hb A1c del Colegio La IFCC ofrece a los fabricantes calibradores y con-
Americano de Patólogos (CAP). Este proceso es funda- troles en matrices apropiadas, con los valores asignados
mental para el seguimiento del éxito del NGSP (véase por la red IFCC para establecer y verificar su trazabilidad,
“del caos al orden” a continuación). La encuesta GH2 de así como un programa de control que facilita el segui-
la CAP se realiza dos veces al año. Se utilizan muestras miento continuo de su trazabilidad cada dos meses (16).
frescas de sangre y la clasificación está basada en la pre- Sin embargo, no implica un programa de certificación.
cisión, con los valores “blanco” asignados por el NGSP. Comparaciones múltiples entre las redes revelan que
El ajuste gradual de los criterios de la CAP ha impulsado los resultados obtenidos por el método IFCC correla-
a los laboratorios y fabricantes a mejorar la calidad de la cionan muy bien con los resultados del NGSP / DCCT,
prueba de Hb A1c. pero hay un sesgo. Este sesgo es trasladado a una “ecua-
Desde que el NGSP se inició en 1996 se ha producido ción maestra” que describe la relación lineal entre los re-
un aumento constante del número de métodos y labora- sultados de los laboratorios de las redes IFCC y NGSP:
torios que han sido certificados. A mediados de 2010 hubo NGSP = (0.915 x IFCC) + 2.15 (17). La ecuación maes-
alrededor de 100 métodos y 100 laboratorios certificados. tra fue desarrollada por 4 integrantes de las redes IFCC
De los laboratorios certificados, aproximadamente el 85% / NGSP que realizaron un estudio de comparación a tra-
fueron de nivel I y el 75% se encuentra fuera de los EE.UU. vés de un seguimiento periódico durante 2 años para ase-
Este aumento progresivo en la certificación demuestra la gurar la consistencia de la relación, la cual hasta el mo-
disposición de los fabricantes para mejorar continuamente mento ha demostrado una relación estable por más de
sus métodos. El crecimiento de las certificaciones de am- 7 años (15). Sin embargo, la aplicación del Sistema de
bos, del fabricante y del laboratorio, también refleja la con- Referencia de IFCC creó un problema en cuanto a cómo
tinua demanda de métodos y laboratorios que puedan sa- deben reportarse los resultados de la Hb A1c, ya que hay
tisfacer las necesidades de los equipos médicos dedicados diferentes interpretaciones de “trazabilidad”. Una in-
a la atención de la diabetes, la investigación clínica y los en- terpretación es que todos los resultados clínicos deben
sayos clínicos. La lista de métodos y laboratorios certifica- ser reportados en cifras y unidades del método IFCC. Por
dos por NGSP, actualizada mensualmente, está disponible el contrario, otros creen que el cambio de la escala de
en el sitio Web del NGSP (11). números y unidades confunde a los profesionales de la
salud y a los pacientes y no se debería implementar, en
cambio, asegurarse que las cifras del NGSP puedan re-
La Red de la IFCC lacionarse con el método de orden primario, es sufi-
El objetivo principal del grupo de trabajo de la IFCC so- ciente para cumplir los requisitos de trazabilidad.
bre estandarización de la Hb A1c iniciada en 1995, fue el
desarrollo de un método de referencia de primer orden
aceptado internacionalmente, y materiales de referencia El NGSP y la IFCC: ¿qué cifras
para la medición de Hb A1c. La razón para el desarrollo y unidades se debe informar?
de este método era para satisfacer las preocupaciones de
la trazabilidad a un “método de orden superior”, una ne- En un esfuerzo por encontrar algún grado de com-
cesidad que fue promulgada por la directiva de Diagnós- promiso, tres de las principales organizaciones de dia-
tico in vitro de la Unión Europea en 1998 (12). A pesar de betes clínica -la Asociación Americana de Diabetes
que el método Bio-Rex 70 utilizado en todo el DCCT de- (ADA), la Asociación Europea para el Estudio de la Dia-
mostró ser muy consistente (1993-2003) y continuando a betes (EASD), y la Federación Internacional de Diabetes-
través del EDIC (1993 a 2010) (13), este método se con- acordaron que los laboratorios deben reportar una me-
sidera un “método designado para comparación” y no un dia de glucosa estimada (eAG) (18). Después de un
método de orden superior, ya que no es completamente gran estudio prospectivo internacional para determinar
específico para la Hb A1c y no utiliza patrones puros. El la relación entre la Hb A1c y la media de glucosa en san-
método de referencia de la IFCC para la Hb A1c fue apro- gre, se estableció una relación lineal entre ambos pará-
bado en 2001 (14). La IFCC ha establecido una red de la- metros (19). A pesar de estos hallazgos, muchos exper-
boratorios que comprende 11 laboratorios en el mo- tos creen que hubo demasiada variabilidad en la relación
mento de esta publicación. Cada laboratorio ejecuta uno entre Hb A1c y la media de glucosa en sangre, por lo
o ambos de los dos métodos aprobados por la IFCC, los tanto la eAG no debe ser reportada.
cuales son HPLC- espectrometría de masa o HPLC- elec- En 2007 se publicó una declaración de consenso so-
troforesis capilar (15). Cada método otorga resultados bre la estandarización en todo el mundo de la Hb A1c,
esencialmente idénticos, porque utilizan los mismos ma- que fue revisada en 2010 (20, 21). De acuerdo con la de-
teriales de referencia primarios para la calibración. Es im- claración de 2010, la Hb A1c debe ser informada en las

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 Estado actual de la medida de hemoglobina A1c 355

dos unidades, según el DCCT y el NGSP, a saber, la Hb específico de muestras en un rango definido. El IC 95%
A1c% y milimoles por mol. A pesar de este consenso ofi- de las diferencias entre el método que certifica y el SRL
cial, los países están decidiendo cuál es la forma co- debe estar dentro del ± 0,75% de Hb A1c. En una eva-
rrecta de informar Hb A1c. Por lo general, después de un luación de concordancia de métodos realizada por
período provisorio de informar tanto según IFCC como Bland-Altman (22) se efectúa una estimación del error
NGSP, varios países ya han decidido cambiar y reportar total, para lo cual se toman en cuenta tanto el sesgo
los datos según la IFCC; sin embargo, muchos otros pa- como la variabilidad del método. Los fabricantes deben
íses todavía no determinaron la manera de informar la demostrar que su método cumple con estos requisitos
Hb A1c. EE.UU. ha decidido informar las cifras según el para que sea certificado por el NGSP, trazable al DCCT.
NGSP (es decir,% de Hb A1c) y eAG, pero no como Mediante el ajuste gradual y progresivo de límites de cer-
IFCC (mmol/mol). El uso de eAG no ha sido aceptado tificación (23) el NGSP ha producido una mejora en la
fuera de los EE.UU. A pesar de la falta de consenso exactitud y la precisión de las mediciones de Hb A1c.
mundial para la presentación de informes de Hb A1c, Adicionalmente, el NGSP ha trabajado con la CAP en
ahora hay una forma clara de relacionar los diferentes re- la adopción y posterior ajuste de una graduación basada
sultados reportados. Por ejemplo, con el uso de la ecua- en la exactitud usando objetivos del NGSP en la en-
ción maestra, es fácil convertir unidades y cifras de IFCC cuesta de aptitud GH2 que realiza la CAP de la medida
a NGSP y viceversa. Muchos instrumentos que miden la en sangre entera. La CAP ofrece la mayor encuesta en
Hb A1c serán capaces de proporcionar resultados de Hb todo el mundo de aptitud para tests de Hb A1c. Actual-
A1c en unidades NGSP o IFCC o ambas unidades, y la mente, (2010) la matrícula supera los 3.000 laboratorios,
mayoría de los laboratorios tienen la opción de reportar muchos de ellos ubicados fuera de los EE.UU. Desde su
también la eAG (junto con Hb A1c) a través de sus siste- creación, el Comité Directivo del NGSP ha trabajado en
mas informáticos. Es importante destacar que la relación estrecha colaboración con la CAP asegurando que los da-
documentada (ecuación maestra) entre NGSP y IFCC si- tos para la aptitud de la Hb A1c sean óptimos para eva-
gue siendo controlada. El monitoreo continuo, intra e in- luar la situación actual de las pruebas de Hb A1c y tam-
ter-redes, proporciona una seguridad adicional en el in- bién para fomentar un mejor rendimiento del ensayo.
forme de resultados de Hb A1c, independientemente En 1996, la CAP comenzó a utilizar pooles de muestras
de qué unidades se utilizan. frescas de sangre entera para la encuesta GH2. Debido
a que las muestras están libres de efectos de matriz que
abrumaron las encuestas anteriores de Hb A1c, los re-
Mejora de la medición de la Hb A1c sultados podrían ser utilizados en forma fiable para eva-
luar el sesgo y la imprecisión, intra y entre los métodos.
Los enfoques del NGSP y la IFCC para la estandari- En 2005, la CAP comenzó a ofrecer un “grado doble”
zación de los resultados de Hb A1c persiguen fines dife- con propósitos educativos, lo que permitió a los labora-
rentes y complementarios. El principal objetivo de la es- torios comparar sus resultados con los valores del NGSP.
tandarización para la IFCC es asegurar que los Dos años más tarde la graduación basada en la exactitud
fabricantes produzcan ensayos de Hb A1c trazables a un se adoptó como criterio exclusivo para las encuestas de
valor exacto. Cada fabricante debe documentar la tra- Hb A1c de la CAP. El límite inicial aceptable de exactitud
zabilidad con el método de orden superior de la IFCC, se fijó en ± 15%. Este valor se redujo progresivamente en
a través de una ininterrumpida cadena de trazabilidad, 2008, 2009 y 2010: ± 12%, ± 10%, y ± 8%, respectiva-
además la incertidumbre de cada paso debe ser docu- mente. En 2011 el límite será de ± 7%.
mentada. Sin embargo, la red de IFCC no establece un
límite en el grado de incertidumbre permitido entre el
método de un fabricante y el valor de IFCC. El pro- Del caos al orden
grama de estandarización del NGSP ha definido límites
aceptables para la utilización del método que se basan en El NGSP ha seguido el progreso de la estandarización
los requerimientos clínicos. de la Hb A1c desde 1996 a través de los resultados de las
El proceso de certificación del NGSP comprende el encuestas de la CAP. En 1993, cuando terminó el DCCT
análisis, por duplicado, de un panel de 40 muestras ana- y la ADA comenzó a recomendar metas específicas de Hb
lizadas por el fabricante y por uno de los SRL- NGSP du- A1c para los pacientes, se reportaron diferentes fracciones
rante un período de al menos 5 días (por ejemplo, 8 glicosiladas (Hb A1c, Hb A1, o GHb total) con una varia-
muestras por día por duplicado en cada uno de los 5 bilidad considerable entre los resultados (figura 4, iz-
días) en ambos sitios. Los criterios de certificación del quierda). En 1999, tres años después de que se estable-
NGSP se ajustaron en 1999, 2002 y 2007, y nuevamente ciera el NGSP, el 80% de los laboratorios estaban
en enero de 2010. Actualmente se requiere que las con- reportando resultados de GHb como Hb A1c. En 2004 casi
centraciones de Hb A1c de las 40 muestras se encuentren todos los laboratorios ya estaban reportando los resultados
en el rango entre 4% y 10% de Hb A1c, con un número como Hb A1c, y había una variabilidad mucho menor,

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356 Randie R. Little, Curt L. Rohlfing, David B. Sacks

Encuestas de la CAP: Media (2DE)

Target

Grupos de Métodos

Fig. 4. Media de cada método comparado con el objetivo del NGSP/DCCT (línea punteada) en 1993, 1999, 2004 y 2010, extraído de la en-
cuesta GH2 de la CAP. Los símbolos representan la media; las barras de error son ± 2DE.

tanto intra- como entre los métodos (Fig. 4). A partir de límite previsto fue de ± 6%. Con el actual límite de acep-
2009, sólo se aceptaron resultados de Hb A1c en las en- tación de ± 8%, el porcentaje de los laboratorios que
cuestas de la CAP. Las mejoras en el funcionamiento del aprobaron la evaluación GH2 2010ª, para cada muestra,
método entre 2000 y 2010 se muestran en la figura 5. En fue más del 95% (24). Aunque la tasa de aprobación fue
cada evaluación se calculan la media, DE y CV de todos menor en el límite más estricto ± 6%, como se esperaba,
los resultados combinados. El CV total se redujo de apro- la tasa global de aprobación para cada muestra es toda-
ximadamente de 7% a 4,0%, entre 2000 y 2010 y en las vía cerca del 90% (91,0%, 88,6% y 91,6% para la baja,
muestras de rango bajo (no diabéticos) (4% -6% de Hb media y alta Hb A1c, respectivamente).
A1c) (Fig. 5C). A través del tiempo la mejora ha sido más Se debe tener en cuenta que los límites de la CAP,
modesta para las muestras entre 6% -10% de Hb A1c, con que se basan en un determinado porcentaje de la meta
disminución del CV total de aproximadamente 5 -5,5% para cada muestra individual, no son fácilmente com-
a 4% (Fig. 5, B y C). Muchos métodos tienen ahora un parables con los del proceso de certificación del NGSP,
CV entre laboratorios del 3%, y unos pocos son del 2%. que se basa en un IC del 95% para 80 resultados (40
Los métodos de HPLC generalmente muestran una me- muestras por duplicado). Es evidente que los límites del
jor precisión que los métodos de inmunoensayo pero hay NGSP tendrán que ser ajustados para emparejar el límite
una considerable superposición en los CV de los dos ti- de la CAP de 2011 de 7%. Sin embargo, los datos del
pos de métodos. En la encuesta GH2 2010 A, el CV en- NGSP más recientes muestran que en la certificación de
tre laboratorios de inmunoensayos varió de 1,7% a 6%, los 15 métodos más utilizados en la evaluación 2010A de
mientras que para los métodos de HPLC, el CV osciló en- la CAP, el 90% de los resultados se encuentran dentro de
tre 1,4% a 3,5%. En el momento de esta publicación, fue- ± 7% de los SRL. Once de estos 15 métodos presentan
ron certificados por el NGSP 11 equipos de point-of-care. ≥95% de los resultados entre ± 7%.
Hay muy pocos datos disponibles de resultados de apti-
tud para los métodos de point-of-care, pero por lo menos,
según el estudio de la CAP, un equipo point-of-care fun- Metas analíticas para la Hb A1c
ciona tan bien como muchos de los métodos de labora-
torios (24). El DCCT demostró diferencias significativas en los
Cada participante de la encuesta se calificó de riesgos resultantes de los grupos con tratamiento inten-
acuerdo a la asignación de valores del NGSP, con una sivo y estándar, entre los cuales la media de Hb A1c di-
aceptación establecida en ± 8% en 2010. A cada partici- fería aproximadamente 2% (7,2% vs. 9,1% de Hb A1c,
pante se le dio también un “grado de educación”, cuyo respectivamente) (1). Del mismo modo, a pesar de una

Acta Bioquím Clín Latinoam 2011; 45 (2): 349-61

 Estado actual de la medida de hemoglobina A1c 357

Todos los métodos, CVs a través del tiempo: Todos los métodos, CVs a través del tiempo:

Estudio Estudio

Todos los métodos, CVs a través del tiempo:

Fig. 5. Los CVs de todos los resultados de Hb A1c de la encuesta

GH2 de la CAP entre el 2000 y 2010, de muestras con valores
de Hb A1c (A) de 4%–6%, (B) 6%–8%, y (C) 8%–10%. La línea
Estudio continua representa la línea de tendencia.

diferencia aún más baja en la media de valores de he- dico considere cuándo utilizar la medida de Hb A1c para
moglobina A1c (7% frente a 7,9% para los grupos de tra- evaluar el estado glucémico de un paciente. Una de
tamiento intensivo y convencional, respectivamente), el ellas es si el control glucémico del paciente es estable,
estudio UKPDS mostró una reducción significativa de las mejora o se deteriora, y el otro es cómo el resultado de
complicaciones microvasculares en los pacientes tratados Hb A1c del paciente se compara con la meta individual
intensivamente por diabetes tipo 2 (3). Por lo tanto, es de Hb A1c (la actual recomendación de la ADA es de 7%,
esencial que la Hb A1c se mida con precisión y exactitud con la salvedad de que menos es mejor, si es posible). En
para permitir a los médicos distinguir de forma fiable un respuesta al primer cuestionamiento, muchos médicos
control glucémico óptimo de uno subóptimo. La re- han sugerido que 0,5% de Hb A1c es un “cambio clíni-
ciente recomendación de utilizar la Hb A1c para el diag- camente significativo”. Es importante destacar que las
nóstico de la diabetes (4)(25) destaca además la necesi- pautas de tratamiento y los algoritmos de la ADA / EASD
dad de un funcionamiento óptimo de la prueba. La (26) y del Instituto Nacional para la Excelencia Clínica
ADA recomienda, ahora, que la Hb A1c puede ser utili- del Reino Unido (27) recomiendan la evaluación de los
zada para el diagnóstico de la diabetes con un umbral del nuevos regímenes de tratamiento en términos de si la Hb
6,5% (4). A1c se redujo en 0,5 puntos porcentuales o más. Por lo
Muchos creen que las metas para el rendimiento de tanto, es importante asegurarse de que un cambio de
las pruebas de Hb A1c deben basarse en las necesidades esta magnitud es estadísticamente significativo y no de-
clínicas. Hay dos cuestiones importantes para que un mé- bido a la variación analítica.

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358 Randie R. Little, Curt L. Rohlfing, David B. Sacks

Considerando una diferencia estadísticamente signi- el punto de corte ± 7%. En los valores de Hb A1c por en-
ficativa de 0,5% de Hb A1c para una concentración de cima del 7%, el corte de la CAP tendría que ser más es-
Hb A1c de 7%, como es la meta para la Hb A1c, se puede tricto para estar dentro de ± 0,5% de Hb A1c.
utilizar el valor de cambio de referencia (RCV), también
llamado diferencia crítica, para el cálculo de una meta
apropiada en términos de CV (28). Para diferencias sig- Interferencias con las Pruebas de Hb A1c
nificativas de resultados secuenciales, las cifras deben di-
ferir en más de la variación combinada inherente a los 2 Para la gran mayoría de los pacientes con diabetes, la
resultados determinados: RCV (%) = 2 (1 / 2) x 1,96 x Hb A1c proporciona una excelente medida de control de
[(CVA) 2 + (CVI) 2] (1 / 2), donde CVA es el CV analítico la glucemia. Sin embargo, hay situaciones en las que los
(CV intra-laboratorios) y el CVI es la variación biológica resultados de Hb A1c pueden ser poco fiables. Estas in-
en un mismo sujeto. Para la Hb A1c el CVI es bajo, menos cluyen las circunstancias que implican factores que in-
del 1% (29), cuando se estima en individuos sin diabetes. terfieren con la medición real de la Hb A1c, tales como
Si el CV analítico del método es 2% (factible para mu- ciertas variantes de la hemoglobina o aductos (30-34), así
chos sistemas comerciales de HPLC) el RCV (95% de como factores que afectan a la interpretación de los re-
probabilidad) es <0,5% Hb A1c (0,43%) (véase el cuadro sultados de la Hb A1c. Esto último incluye la anemia se-
1 en el Suplemento de Datos que acompaña la versión vera por deficiencia de hierro o cualquier otra condición
online de este artículo en http://www. clinchem.org/con- que altera la vida de los eritrocitos (por ejemplo, anemia
tent/vol57/ issue2). Aproximadamente el 80% de los la- hemolítica, insuficiencia renal) (35-39). Otros factores,
boratorios participantes en la encuesta GH2 de CAP como la raza y la edad, también influirían en la Hb A1c.
2010 estaban usando métodos que demostraban un CV Los datos revelan que la Hb A1c aumenta aproximada-
intra-laboratorios ≤2%. Podemos concluir que, al menos mente 0,1% cada 10 años de edad (40, 41). Sin embargo,
cuando la Hb A1c se mide en un laboratorio acreditado, este pequeño incremento es poco probable que requiera
los médicos pueden, razonablemente (95%) asegurar un cambio en las metas de tratamiento para diferentes
que una diferencia de 0,5% de Hb A1c o mayor en valo- grupos de edad. La Hb A1c ha demostrado ser mayor en
res sucesivos de muestras de pacientes, representa un ciertos grupos étnicos, pero las influencias étnicas sobre
cambio estadísticamente significativo en el control glu- la relación entre la Hb A1c y la media de glucosa en la san-
cémico. Si el laboratorio utiliza un método que ha de- gre sigue siendo un tema controvertido (42-47).
mostrado un CV intra-laboratorio más de 2%, como es En general, individuos heterocigotos para las varian-
todavía el caso de algunos ensayos, la confianza en que tes de la hemoglobina o con mayores concentraciones de
una diferencia de 0,5% Hb A1c sea significativo, es menor Hb F, no tienen acortamiento de la sobrevida eritrocita-
(en línea de consulta Cuadro 1). ria, y si se utiliza un método adecuado, la Hb A1c se
Cuando un médico quiera observar la diferencia puede medir con precisión. En varias publicaciones se ha
entre el resultado de Hb A1c del paciente y la meta del incluido el análisis de los efectos de estas hemoglobinas
7%, deberán tenerse en cuenta tanto el sesgo como la sobre los resultados de Hb A1c (31-34). Los resultados se
variabilidad (CV%), en otras palabras, el error total del resumen en el sitio Web NGSP (48). Estas interferencias
método. Por ejemplo, si un método tiene 0 sesgo, se re- son generalmente método-específicas. En general, la Hb
quiere un CV de 3,5% para tener el 95% de confianza AS y Hb AC (dos de las variantes más comunes en el
que el valor de Hb A1c de un paciente con un resultado mundo) pueden interferir con algunos inmunoensayos,
“verdadero” de 7% se lea entre 6,5 y 7,5% (± 7%). Si aunque los inmunoensayos más utilizados están ahora li-
existe un sesgo de 0,2%, el requisito de CV se ajusta al bres de esa interferencia. Las Hb AE y Hb AD interfieren
2,3% (consultar online Cuadro 2). Si se requiere un con algunos métodos de HPLC, pero no afectan a los in-
rango más estrecho para este grado de certeza (por munoensayos, muy probablemente debido a la distancia
ejemplo, 95% de confianza que el valor se encuentra entre el lugar de la modificación de Hb A1c N-terminal
dentro de 6,7% -7,3% de Hb A1c), el CV analítico nece- y el sitio de E-D y la modificación de la variante de la ca-
sario es aún más bajo. Con respecto a la graduación de dena β de hemoglobina. Si se utiliza un método HPLC
la CAP, el límite actual de ± 8% corresponde a un límite de intercambio iónico, la inspección cuidadosa de los
de ± 0,56% Hb A1c para la meta del 7% de Hb A1c; el lí- cromatogramas suele mostrar picos aberrantes produci-
mite de ± 7% que será implementado en el año 2011 co- dos por la mayoría de las variantes, permitiendo la de-
rresponde a ± 0,49% Hb A1c. Para que todos los tección de resultados inaceptables. Al igual que con
laboratorios puedan obtener resultados dentro de ± cualquier test, se deben investigar más los resultados que
0,5% Hb A1c, a nivel de la meta de ADA del 7% de Hb son incompatibles con la clínica. La Hb F <10% no
A1c o en el umbral de diagnóstico de 6,5% de Hb A1c afecta a la mayoría de los métodos. Sin embargo, las
(4), sería adecuado un punto de corte de la CAP de ± muestras con Hb F > 10% deben ser analizados por los
7%. Más del 90% de los laboratorios participantes en la métodos que estén libres de interferencias de Hb F para
reciente encuesta de la CAP podrían ser aceptados con obtener resultados precisos.

Acta Bioquím Clín Latinoam 2011; 45 (2): 349-61

 Estado actual de la medida de hemoglobina A1c 359

Financiación de la Investigación: NGSP, contrato de financiación del

Resumen de conclusiones CDC no. 200-2004-09985.
Desde la aplicación del NGSP en 1996 se han alcanzado Testimonio de Expertos: Ninguno declarado.
considerables logros en la estandarización de los resultados Papel del Esponsor: Las organizaciones que han financiado no des-
de GHb. Prácticamente todos los laboratorios en los empeñaron ningún papel en el diseño del estudio, en la elección de
EE.UU., y en muchos otros países, ahora reportan resul- los pacientes incluidos, en la revisión e interpretación de datos, o en
tados como Hb A1c (en comparación con alrededor del la preparación o aprobación del manuscrito.
50% de los participantes de la CAP en 1993) y la variabili- Recibido para su publicación el 24 de agosto 2010. Aceptado para
dad total se ha reducido considerablemente. su publicación el 22 de octubre 2010
La IFCC ha establecido un método y materiales de re-
ferencia que posibilitan la documentación de la trazabili-
dad a una referencia de primer orden. Aunque las cifras
para informar Hb A1c (IFCC, NGSP, eAG, o alguna com- Referencias bibliográficas
binación) están siendo decididas en cada país, el estable-
cimiento de ecuaciones permiten la conversión entre cifras 1. The Diabetes Control and Complications Trial Research
y unidades. Las redes del NGSP y la IFCC tienen funciones Group. The effect of intensive treatment of diabetes on
complementarias y mantienen una estrecha interacción. the development and progression of long-term compli-
A pesar de los avances que se han hecho, sigue siendo cations in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J
necesaria la reducción del error total para algunos méto- Med 1993; 329: 977–86.
dos, dada la importancia de la Hb A1c para el monitoreo 2. White NH, Sun W, Cleary PA, Danis RP, Davis MD,
del tratamiento y la reciente recomendación de utilizar la Hainsworth DP, et al. Prolonged effect of intensive ther-
Hb A1c para el diagnóstico de la diabetes (4). Es probable apy on the risk of retinopathy complications in patients
que en el futuro se requieran nuevas reducciones en los with type 1 diabetes mellitus: 10 years after the Diabetes
límites aceptables del NGSP y la CAP, y continuará el se- Control and Complications Trial. Arch Ophthalmol 2008;
guimiento permanente del impacto de estas medidas so- 126: 1707–15.
bre la calidad de los resultados de Hb A1c en las muestras 3. U.K. Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. In-
de pacientes, con el objetivo de garantizar que la calidad tensive blood-glucose control with sulphonylureas or in-
de la prueba de Hb A1c sea suficiente para satisfacer las sulin compared with conventional treatment and risk of
necesidades clínicas. complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS
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Laboratorio Central de referencia primaria; PRL: Laboratorio de re- lege of American Pathologists; 1993.
ferencia primaria; SRL: laboratorios de referencia secundarios; ADA: 7. Little RR, Rohlfing CL, Wiedmeyer HM, Myers GL, Sacks
Asociación Americana de Diabetes; eAG: media estimada de glucosa; DB, Goldstein DE. The National Glycohemoglobin Stan-
CV: coeficiente de variación. dardization Program: a five-year progress report. Clin
Contribuciones de los Autores: Todos los autores confirmaron que han Chem 2001; 47: 1985–92.
contribuido al contenido intelectual de este trabajo y han cumplido 8. Eckerbom S, Bergqvist Y, Jeppsson JO. Improved method
con los siguientes tres requisitos: (a) contribuciones significativas a for analysis of glycated haemoglobin by ion exchange
la concepción y el diseño, adquisición de datos, o análisis e inter- chromatography. Ann Clin Biochem 1994; 31: 355–60.
pretación de datos, (b) redacción o revisión del artículo de contenido 9. Shima K, Endo J, Oimomi M, Oshima I, Omori Y, Katayama
intelectual, y (c) la aprobación final del artículo publicado. YJ. Inter-laboratory difference in Hb A1c measurement in
Revelaciones de los autores o de posibles conflictos de interés: A la Japan: a report of the Committee on an Interlaboratory
presentación de manuscritos, todos los autores han completado la di- Standardization of Hb A1c Determination, the Japan Dia-
vulgación de los potenciales conflictos de interés. Los posibles con- betes Society. Diabetes Soc 1994; 37: 855–64.
flictos de interés: 10. National Glycohemoglobin Standardization Program.
NGSP protocol. http://www.ngsp.org/docs/Protocol.pdf
Empleo o de Liderazgo: D.B. Sacks, Química Clínica, AACC.
(Accessed August 2010).
Consultor o Asesor: Ninguno declarado. 11. National Glycohemoglobin Standardization Program. Cer-
Propiedad: Ninguno declarado. tified methods and laboratories. http://www.ngsp.org/cer-
Honorarios: Ninguno declarado. tified.asp (Accessed August 2010).

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