28/12/2016 Aligning 

with Annex 15: Qualification and Validation

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Aligning with Annex 15: Qualification and Validation

By Ivan Soto  Apr 26, 2016 7:00 am PDT

Peer Reviewed: Compliance
INTRODUCTION

In March 2015 the European Commission issued a revised Annex 15: Qualification and Validation. This revised
guidance supersedes the previous document of the same name that published on 2001. The recent revision was
performed because since 2001 the manufacturing and regulatory environment has changed significantly and an
update was required to this Annex to reflect this changed environment.

This revision to Annex 15 takes into consideration changes to other sections of the EudraLex, Volume 4, Part I,
relationship to Part II, Annex 11, ICH Q8, Q9, Q10 and Q11, QWP guidance on process validation, and changes in
manufacturing technology.

This revised guidance describes the principles of qualification and validation which are applicable to the facilities,
equipment, utilities and processes used for the manufacture of medicinal products.

The article will describe how to meet the requirements of this guidance document.

ANNEX 15 REQUIREMENTS

This revised guidance document consists on several sections that include the following areas:

Validation Planning 
Documentation
Qualification Stages
Requalification
Process Validation
Transport Validation
Packaging Validation
Utility Qualification
Analytical Method Validation
Cleaning Validation
Change Control

Each section of this guidance document provides information about the European Commission current position
regarding qualification and validation.

VALIDATION PLANNING

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Annex 15 requires that all qualification and validation activities are planned documented and must take the
lifecycle of facilities, equipment, utilities, process and product into consideration. Qualification and validation
activities must be performed by trained qualified resources. 

Qualification and validation resources are not required to report to the quality unit but adequate quality oversight
is required for validation activities over the entire validation lifecycle. This requirement for quality oversight of the
entire lifecycle clearly communicates the expectation of the regulators as it related to quality oversight. This
position related to quality oversight addresses the confusion created by the philosophies about not requiring
quality oversight from ASTM­E2500. 

Manufacturing facilities must describe their validation and qualification program in a Validation Master Plan. The
VMP should provide the following information:

Qualification and Validation policy
Organizational structure including roles and responsibilities 
Summary of the facilities, equipment, systems, processes on site and the qualification and validation
status
Guidance on developing acceptance criteria
References to existing documents
The qualification and validation strategy

Large and complex project should have a separate Validation Plan that describes the validation strategy for the
project. 

Quality risk management should be used for qualification and validation activities. Risk assessments may need to
be revised when changes are performed to validated systems or processes. The integrity of the validation data is
critical and should be ensured by having appropriate quality data integrity reviews. 

DOCUMENTATION 

Good documentation practices are critical and required to ensure and support knowledge management during
the lifecycle.

All documents generated during qualification and validation should be reviewed and approved by appropriate
qualified personnel including quality as defined in procedures and the quality system.

Validation protocols should include and define the critical systems attributes and parameters and the associated
acceptance criteria. Qualification documents can be combined together such as the IQ, OQ into an IOQ
document. 

Vendor provided protocols are required to be reviewed and approved by appropriate personnel including quality
to ensure that these documents are adequate and meet procedure requirements. The review of vendor
documents needs to include an assessment of whether all requirements are tested. In the event that vendor
protocols are not qualifying all requirements additional protocols may need to be created. 

Validation results which fail the pre­defined acceptance criteria should be documented as a deviation and be fully
investigated according to approved procedures. Any impact to the validation should be discussed in the report.

The review and conclusions of the validation should be summarized including the results obtained against the
acceptance criteria. Any subsequent changes to acceptance criteria should be technically justified and a final
statement made as to the outcome of the validation.

A formal release for the next stage in the qualification and validation process should be approved by key
stakeholders including quality as part of the validation report approval or as a separate summary document.
Conditional approval to proceed to the next qualification phase can be given where certain acceptance criteria or
deviations have not been fully addressed and there is a documented assessment that there is no significant
impact on the next activity.
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QUALIFICATION STAGES

Annex 15 requires that qualification activities consider all stages of the lifecycle from initial development of the
user requirements specification through the end of the lifecycle. The following stages of the lifecycle should be
considered:

User Requirement Specification (URS)
Design Qualification
Factory Acceptance Testing
Site Acceptance Testing
Installation Qualification 
Operational Qualification
Performance Qualification

The requirements and intended use for equipment, facilities, utilities or systems should be defined in a URS
and/or a functional specification. The essential elements of quality need to be built in at this stage and any GMP
risks mitigated to an acceptable level. The URS should be an input to the qualification strategy and reference
throughout the validation life cycle.

Once the URS is complete the next stage in the qualification process is DQ where the compliance of the design
with requirements should be demonstrated and documented. The specifications documented the user
requirements specification should be verified during the design qualification.

Prior to installing equipment at a GMP facility the system should be tested at the vendor facility using a FAT
document. Once the FAT is successfully executed a SAT should be performed to accept the system after
installation. The FAT should verify that the requirements are met and the system is ready for installation. Where
appropriate and justified, tests performed during FAT and SAP can be leveraged during qualification without the
need to repeat during IQ/OQ if it can be shown that the functionality is not affected by the transport and
installation. 

Installation Qualification needs to be performed for GMP systems and equipment. 

At a minimum the IQ should include the following:

Verification of the correct installation    against the engineering drawings and specifications
Verification of the correct installation against pre­defined acceptance criteria
Collection and collation of supplier operating and working instructions and maintenance requirements
Calibration of instrumentation;
Verification of the materials of construction.

Operational qualification is typically preceded by the IQ but for some projects the IQ and OQ can be combined into
one activity IOQ and protocol. At a minimum the OQ should include the following:

Tests that have been developed from the knowledge of processes, systems and equipment to ensure the
system is operating as designed
Tests to confirm upper and lower operating limits, and /or “worst case” conditions.

The completion of a successful OQ allows the creation of draft standard operating and cleaning procedures,
operator training and preventative maintenance requirements.

The PQ normally follows the successful completion of the IQ and OQ, in some cases it can be combined with the
OQ or process validation. At a minimum the PQ should consider the following:

Tests, using production materials, qualified substitutes or simulated product proven to have equivalent
behavior under normal operating conditions with worst case batch sizes. The frequency of sampling used
to confirm process control should be justified;

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Tests should cover the operating range of the intended process, unless documented evidence from the
development phases confirming the operational ranges is available 

Requalification of validated systems should be performed at an appropriate frequency to ensure that they
continue to be in a validated state. The frequency of requalification is highly influenced by risk, specific regulatory
requirements such as Annex 1 and whether the system is direct or indirect impact. In summary the requalification
frequency should be justified and the criteria for evaluation defined.  

Annex 15 makes emphasis of having a robust product development process to enable a successful validation
process; this is based on the premise of a product lifecycle approach. Annex 15 process validation section need
to be used in conjunction with the EMA guidance for process validation.

Manufacturing processes can be developed using a traditional approach or a continuous verification approach.
The goal is to provide evidence that the process is robust and ensure consistent process performance and
product quality before any product is released to the market.

Manufacturing processes using the traditional validation approach should undergo a prospective validation prior
to certification of the product. Retrospective validation is no longer an acceptable approach under Annex 15
guidance. 

Process validation of new products should cover all intended marketed strengths and manufacturing sites. For
process validation of products which are transferred from one site to another or within the same site, the number
of validation batches could be reduced by the use of a bracketing approach. Reduced batches based on
bracketing must be based on product understanding, data and need to be justified. 

Process validation must establish whether all quality attributes and process parameters, can be consistently met
by the process. The basis by which process parameters and quality attributes were identified as being critical or
non­critical should be clearly justified and documented. 

Where validation batches are released to the market, this should be pre­defined. The conditions under which they
are produced must comply with GMP requirements, validation acceptance criteria, with any continuous process
verification criteria and with the marketing authorizations or clinical trial authorizations.

At a minimum process validation protocols should include the following:

A short description of the process and a reference to the respective Master Batch Record;
Functions and responsibilities;
Summary of the CQAs to be investigated;
Summary of CPPs and their associated limits;
Summary of other (non­critical) attributes and parameters which will be investigated or monitored during
the validation activity, and the reasons for their inclusion
List of the equipment/facilities
Proposed in­process controls with acceptance criteria and justification for selection 
Additional testing to be carried out with acceptance criteria;
Sampling plan and rationale 
Methods for recording and evaluating results
Process for release and certification of batches

Continue process verification can be used as an alternative to traditional process validation for products
developed using a quality by design approach. A quality by design approach must be established during process
development and provide evidence that of assurance of product quality. 

A hybrid of the traditional process validation approach and continuous process verification can be used where
there is a substantial amount of product and process knowledge and understanding which has been gained from
manufacturing experience and historical batch data.

This hybrid approach can also be used for any validation activities after changes or during ongoing process
verification even though the product was initially validated using a traditional approach.

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Ongoing process monitoring is a requirement during the product lifecycle. Ongoing process monitoring is
intended to monitor product quality to ensure that a state of control is maintained throughout the product lifecycle
with the relevant process trends evaluated.

The extent and frequency of ongoing process verification should be reviewed periodically and modified based on
process understanding based on data and trends. 

Primary and secondary packaging equipment for finished and bulk products should be qualified. Qualification of
the equipment used for packaging should be carried out at the minimum and maximum operating ranges defined
for the critical process parameters such as temperature, machine speed and sealing pressure or for any other
factors.

All analytical and microbial test methods used in qualification, validation or cleaning exercises should be
validated with an appropriate detection and quantification limit. 

Cleaning validation should be performed in order to confirm the effectiveness of any cleaning procedure for all
product contact equipment. Simulating agents may be used with appropriate scientific justification. A visual
inspection for cleanliness is an important part of the acceptance criteria for cleaning validation. When variable
factor are identified the worst case situations should be used as the basis for cleaning validation studies. Limits
for product carryover of residues should be based on a toxicological evaluation. The justification for the selected
limits should be documented in a risk assessment which includes all the supporting references. Limits should be
established for the removal of any cleaning agents used in the process.

PERFORMING GAP ASSESSMENTS

In order to assess your company procedures against the revised Annex 15 a gap assessment tool should be
created. The gap assessment tool should include the following information:

Guidance section
Guidance requirement
Documents reviewed
Gap (Yes/No)
Remediation activity
Target completion date
Gap assessment summary

The guidance section should provide a reference to the specific section of the guidance document. The guidance
requirement section should include the specific guidance defined in Annex 15. The documents reviewed section
should include the procedures and documentation reviewed to assess against the guidance requirement. The
remediation activity section should document the specific approach to close the gap which may include revising
or creating procedures. The target completion date section should include the dates that the gap will be closed by
revising or creating procedures. The gap assessment summary should provide a high level description of the
results of the gap assessment. All gaps should be managed using a CAPA or any other approved quality system.

SUMMARY

The Annex 15 guidance document supersedes the previous version issued in 2001. Companies should assess
their current qualification and validation process against Annex 15 requirements.

In order to understand whether your company is aligned with this new guidance gap assessment should be
performed. The gap assessment will identify any areas of alignment and facilitate the creation of CAPA’s to close
the gaps.

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