Article 
Lumbar  Degenerative  Disease  Part  1:  Anatomy  and 
Pathophysiology  of  Intervertebral  Discogenic  Pain 
and  Radiofrequency  Ablation  of  Basivertebral  and 
Sinuvertebral  Nerve  Treatment  for  Chronic 
Discogenic Back Pain: A Prospective Case Series and 
Review of Literature 
Hyeun Sung Kim 1,†,*, Pang Hung Wu 1,2,† and Il‐Tae Jang 1 
1  Nanoori Gangnam Hospital, Seoul, Spine Surgery, Seoul 06048, Korea;  
[email protected] (P.H.W.); [email protected] (I.‐T.J.) 
2  National University Health Systems, Juronghealth Campus, Orthopaedic Surgery,  

Singapore 609606, Singapore 
*  Correspondence: [email protected]; Tel.: +82‐2‐6003‐9767, Fax.: +82‐2‐3445‐9755 
†  These authors contributed equally to this work. 

Received: 31 January 2020; Accepted: 20 February 2020; Published: 21 February 2020 

Abstract: Degenerative disc disease is a leading cause of chronic back pain in the aging population 
in the world. Sinuvertebral nerve and basivertebral nerve are postulated to be associated with the 
pain  pathway  as  a  result  of  neurotization.  Our  goal  is  to  perform  a  prospective  study  using 
radiofrequency ablation on  sinuvertebral nerve  and  basivertebral nerve;  evaluating its short  and 
long term effect on pain score, disability score and patients’ outcome. A review in literature is done 
on the pathoanatomy, pathophysiology and pain generation pathway in degenerative disc disease 
and chronic back pain. 30 patients with 38 levels of intervertebral disc presented with discogenic 
back pain with bulging degenerative intervertebral disc or spinal stenosis underwent Uniportal Full 
Endoscopic  Radiofrequency  Ablation  application  through  either  Transforaminal  or  Interlaminar 
Endoscopic Approaches. Their preoperative characteristics are recorded and prospective data was 
collected for Visualized Analogue Scale, Oswestry Disability Index and MacNab Criteria for pain 
were  evaluated.  There  was  statistically  significant  Visual  Analogue  Scale  improvement  from 
preoperative state at post‐operative 1wk, 6 months and final follow up were 4.4 ±1.0, 5.5 ±1.2 and 
5.7 ± 1.3, respectively, p < 0.0001. Oswestery Disability Index improvement from preoperative state 
at 1week, 6 months and final follow up were 45.8 ± 8.7, 50.4 ± 8.2 and 52.7 ± 10.3, p < 0.0001. MacNab 
criteria showed excellent outcomes in 17 cases, good outcomes in 11 cases and fair outcomes in 2 
cases  Sinuvertebral  Nerve  and  Basivertebral  Nerve  Radiofrequency  Ablation  is  effective  in 
improving the patients’ pain, disability status and patient outcome in our study. 

Keywords:  Degenerative  Disc  Disease;  Lumbar  Spondylosis;  Pain  Management;  Sinuvertebral 

Nerve; Basivertebral Nerve; Discogenic Back Pain ; Pathophysiology of Back Pain; Endoscopic Spine 
Surgery; Radiofrequency Ablation; Prolapsed Intervertebral Disc 
 

1. Introduction 
Degenerative disc disease is a leading cause of chronic back pain in the aging population in the 
world [1]. Disc consists of nucleus pulposus, annulus fibrosus and adjacent cartilaginous end plates. 
Various factors had been studied to determine the cause of degenerative disc disease and its pain 
generation  pathway  in  an  attempt  to  find  an  answer  to  either  reverse  and  prevent  further 

Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 1483; doi:10.3390/ijms21041483  www.mdpi.com/journal/ijms 
Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 1483  2 of 28 

deterioration of degeneration or provide an optimal pain management strategy to alleviate the pain 
and  suffering  for  patients  with  degenerative  disc  disease  [2–5].Various  genetics,  environmental, 
biomechanics and anatomical variation are found to have association with degenerative disc disease. 
Pain  generators  are  postulated  to  be  discogenic  origin,  although  recent  studies  found  some 
association  with  adjacent  vertebral  end  plates  and  vertebral  bodies,  known  as  modic  changes.  A 
normal disc is aneural and avascular, but pathological pain innervation pathways are generated by 
stimulation  by  inflammatory  pathways  with  its  secreted  cytokines  leading  to  an  inflammatory 
response leading to neurotization of the diseased disc [6]. Sinuvertebral nerve and basivertebral nerve 
are associated with  the  pain pathway [7–12]. In this study, we  perform a prospective study using 
radiofrequency ablation on sinuvertebral nerve and basivertebral nerve and evaluate its short and 
long term effect on pain score, disability score and patients’ outcome and discuss the pathoanatomy, 
pathophysiology and pain generation pathway in degenerative disc disease and chronic back pain. 

2. Results 
A  total  of  30  patients  are  included  in  the  study  who  had  undergone  radiofrequency  ablation 
procedure during the study period. Mean follow up was 14.9 (6–31) months with mean age of 48 (19–
68) years old. They presents with a mean duration of 27 (8–130) months of discogenic back pain. 11 
out of 30 of the cases are from L4/5 disc, 15 from L5/S1 and 4 cases had multiple levels of involvement. 
In  6  cases,  Transforaminal  Endoscopic  Lumbar  approach  is  used  to  perform  radiofrequency 
application of which 5 of the cases are involving L4/5 degenerated disc protrusion, one case involved 
2 levels ie. T12/L1 and L3/4 of degenerative disc protrusions. In the transforaminal approach group 4 
of the 6 cases used local anesthesia as a method of anesthesia while 2 patients had requested to be 
under regional anesthesia as the choice of anesthesia All except 2 of the other 24 cases were under 
regional anesthesia. In 8 cases, Interlaminar Endoscopy Lumbar to Disc Approach was performed 
with radiofrequency application, in all 8 cases, the diagnosis is degenerated disc protrusion of L5/S1 
intervertebral  disc  with  discogenic  back  pain  on  top  of  radicular  leg  pain.  16  cases  of  combined 
Lumbar  Endoscopic  Unilateral  Laminotomy  Bilateral  Decompression  with  interlaminar 
radiofrequency ablation, all of the 16 cases has background mild spinal stenosis marked by thickening 
of ligamentum flavum with degenerated disc protrusion and predominant discogenic back pain and 
neuropathic  leg  pain  but  no  spinal  claudication.  All  except  2  patients  had  intraoperative  buttock 
twitching  when  radiofrequency  was  applied.  The  2  cases  who  did  not  have  any  intraoperative 
buttock  twitching  were  both  L4/5  prolapsed  intervertebral  intervertebral  disc  with  isolated 
discogenic back pain. Radiofrequency was applied despite no Kim’s twitching observed in both cases. 
There were 28 cases had intraoperative buttock twitching and 2 cases had no intraoperative buttock 
twitching. Their clinical outcome was not as good as the other patients with intraoperative twitching. 
MacNab Score were fair for both of these cases and VAS score and ODI for pre‐operative, 1 week, 6 
months and final follow up in first patient was VAS(6,4,4,4), ODI (64,42,38,38) respectively ; second 
patientwas  VAS  (8,4,3,4)  and  ODI  (80,36,32,38)  respectively  both  seemed  to  have  inferior  results 
compared  to  other  patients  who  had  twitched  intraoperatively  during  radiofrequency  ablation. 
Radiological  data  was  analyzed  with  6  showing  Modic  type  2  changes  and  24  with  Modic  type  1 
changes. The stenosis is mild in all cases of preoperative MRI in terms of Schizas grading, 25 cases 
had  A1,  and  4  cases  had  A3  and  1  case  of  A4  grade.  Intraoperative  endoscopic  video  evaluation 
showed  there  are  6  type  2  grade  and, 24  grade 3  Neovascularization  and Adhesion  grading  cases 
adjacent to the disc and pedicle at the region of sinuvertebral and basivertebral nerves. There was a 
statistical significant improvement in VAS score with mean and range of  pre‐operative, 1 week, 6 
months and final follow up are 7.37 (6–8), 2.96 (2–4), 1.97 (1–4) and 1.67 (1–4) respectively (Figure 1). 
Using paired T test, VAS score mean difference between 1wk, 6 months and final follow up with pre‐
operative were 4.4 ± 1.0, 5.5 ± 1.2 and 5.7 ± 1.3 respectively, p < 0.0001. There was a statistical significant 
improvement in ODI score with mean and range of pre‐operative, 1 week, 6 months and final follow 
up are 73.83 (62–86), 28.07 (20–42), 23.47 (18–38) and 21.13 (2–38) (Figure 1). The mean improvement 
of ODI at 1week, 6 months and final follow up compared with pre‐operative values are 45.8 ± 8.7, 
50.4 ± 8.2 and 52.7 ± 10.3, p < 0.0001. MacNab’s criteria showed excellent outcomes in 17 cases, good 
Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 1483  3 of 28 

outcomes in 11 cases and fair outcomes in 2 cases. Overall the fair outcome and less clinical significant 
improvement  in  outcomes  score  were  associated  with  no  intraoperative  Kim’s  twitching  when 
radiofrequency application is applied. There is one complication of post‐operative foot drop, which 
spontaneously  recovered  after  3  months,  one  recurrence  of  symptoms  with  conservative 
management, no revision surgery for all the patients (Table 1). 

Table  1.  Background  data  and  results  of  Patients  who  underwent  Sinuvertebral  Nerve  and 
Basivertebral Nerve Radiofrequency Ablation. 

Age (Mean/Range)  48  18–71   

Sex (Male/Female)  13  17   
Diagnosis Types          
Degenerative disc disease without protrusion  4   
Spinal Stenosis    12   
Degenerated Disc Protrysion  14   
Follow up duration (Mean/Range)  27  4–120   
Types of Operation    23    
Interlaminar Diac Approach  23   
Interlaminar Stenosis Approach  12   
Transforaminal Approach  6   
Neovascularization Grade  0    
Grade 1    0   
Grade 2    6   
Grade 3    24   
Modic Type       
Type 1    24   
Type 2    6   
Schiaz Grade         
Grade A1    25   
Grade A2    5   
Grade A3    1   
Mean/SD VAS (Pre and Final)  7.4 ± 0.7  1.7 ± 1.5  p < 0.05 
Mean/SD ODI (Pre and Final)  71.8 ± 1.88  20.8 ± 14.9  p < 0.05 
MacNab Criteria         
Fair    2   
Good    11   
Excellent     17   

 
Figure 1. Mean Visual Analogue Scale Pre‐operative, 1 week, 6 months post‐operatively and Oswestry 
Disability  Index  at  1  week,  6  months  post‐operatively  and  final  follow  up  showing  clinically 
significant decrease in disability. 

3. Discussion 
Degenerative disc disease is a leading cause of chronic back pain. As the society is aging, quality 
of life in the aging population is central to geopolitical and healthcare developments in preparing for 
an aging population. However, in terms of years lived with disability burden pattern there is similar 
Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 1483  4 of 28 

pattern in 1990 to 2010 with lower back pain being most likely cause of musculoskeletal disability [1]. 
Various  biopsychosocial  factors  lead  to  disability  in  chronic  back  pain  [13,14].  Degenerative  disc 
disease is a leading cause of lower back pain on a global scale [15]. Intervertebral disc (IVD) is an 
avascular and aneural structure yet various studies showed that a diseased IVD lead to significant 
disability. This review addresses the pathophysiology of IVD pain by understanding the different 
anatomical parts, biomechanical changes, the interaction of local and regional cells with molecular 
factors.  We  also  discuss  the  inflammatory  reactions  and  interactions  with  various  environmental 
factors  which  involved  in  disc  injury  and  eventual  degeneration.  Further  elaboration  is  made  on 
sympathetic nerve channel development of sinuvertebral and basivertebral nerve in intervertebral 
disc  pain  and  how  radiofrequency  ablation  can  help  in  treatment  of  degenerative  disc  disease 
[8,11,12]. 

3.1. Anatomy of a Normal Disc 
All vertebra except atlas and axis is separated by intervertebral disc (IVD), which is labelled by 
the 2 adjacent vertebrae which it separates in between, for example Lumbar 4/5 intervertebral disc 
lies between lumbar 4 and lumbar 5 vertebrae. IVD serves to provide load distribution as a shock 
absorber, dispersing the weight and impact sustained. It also served as a channel for nutrition flow 
between spinal cord and spine [16]. The total height of all discs made up of 20–30 % of the total height 
of spine in a standing human. Their shape, structure and mechanical properties vary depending on 
the location, loads and stress‐strain patterns encountered in the person daily requirements [17]. Adult 
intervertebral  disc  is  avascular  and  aneural,  the  flow  of  nutrients  are  by  passive  diffusion  from 
adjacent end plate vessels and pre‐disc vessels reaching from the inner layer of the disc in centrifugal 
manner to outer layer of disc diffusing outwards [18]. 
Intervertebral  Disc  is  made  up  of  Nucleus  Pulposus  (NP),  Annulus  Fibrosis  (AF)  and  the 
cartilage vertebral endplates. Outer layer of AF is attached to end plate and vertebral epiphysis by 
means of strong Sharpey fibers. While the central AF collagen fibers coalesce with nucleus to insert 
themselves obliquely into the cartilaginous end plate [19]. 

3.2. Structure of Annulus Fibrosus 
Annulus Fibrosus is a structured concentric lamellae consisting of fibrocartilaginous tissue. It is 
generally referred to 2 sections, the inner and outer annulus fibrosus. The main composition consists 
of water (approximately 70% inner layer and 60% outer layer), collagens mainly type I and type II 
collagen of 15% inner and 7% outer dry weight) [18,20]. The structure of annulus runs in a multiple 
alternating  crisscross  layers  alternating  collagen  with  varying  angles  throughout  its  lamellae.  All 
collagen  is  a  triple  helical  structure  with  3  polypeptide  chains  [21].  The  collagen  has  anisotropic, 
nonlinear and inhomogeneous mechanical property which help to withstand complex load pattern 
and in particular radial forces [22]. The composition of collagen concentration increases from a lower 
concentration to higher concentration creating a smooth transition zone of soft and spongy nucleus 
pulposus  to  a  stronger  and  stiff  outer  annulus  [23].  In  the  annulus  fibrosus,  proteoglycans  are 
glycosylated  proteins  found  extracellular  matrix.  The  main  ones  found  in  AF  are  aggrecan  and 
versican promoting hydration and mechanical strength of the disc. The attached keratin sulphate and 
chondrointin sulphate attached to their protein core of glyocosaminoglycans providing the ability to 
aggregate hyaluronic acid to promote osmotic swelling pressure required for biomechanical loading, 
there are also other smaller quantity of proteoglycan implicated in fibrillary collagen assembly [24]. 
Overall  with  its  unique  structure  AF  is  able  to  transfer  and  distribute  load  allowing  radial  bulge, 
tensile  stress, rotation and compressive loading facilitating IVD  joint  mobility  [20]. Cyclic  loading 
tests showed resilience and stability of mechanical loading integrity of AF, allowing it to withstand 
more than 10000 cycles of stress magnitude of less than or equal to 45% of its ultimate tensile strength 
[25]. 

 
Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 1483  5 of 28 

3.3. Structure of Nucleus Pulposus 
Nucleus  Pulposus  is  a  gelatinous  core  of  the  disc  surrounded  by  AF  which  keeps  it  from 
herniating  into  the  spinal  canal.  It  consists  mainly  type  II  collagen  and  elastin  fibers  in  a  random 
organized manner with 20% of the dry weight of the disc. Elastin fibers helped in maintaining the 
collagen  organization  and  elastic  properties  under  various  loads.  Elastin  microfibrils  forms  a 
meshwork  around  a  central  elastin  core  sustaining  its  elasticity  [26].  It  has  a  low  density  of 
chondrocyte like cells of 5000/mm3 contained in a proteoglycan gel of 50% dry weight. Nucleus is a 
poorly compressible structure with 80% water helping it carrying out its role of load dispersion, shock 
absorption and maintenance of internal pressure [18,27]. Metabolically active chondrocyte like cells 
with  Golgi  Apparatus  and  Endoplasmic  Reticulum  synthesize  and  turnover  a  large  volume  of 
extracellular matrix components of collagen and proteoglycans maintaining a high compressive load 
through movement of the waters and ions in the matrix. They also maintain tissue homeostasis, play 
a  role  in  the  physio‐chemical  properties  of  cartilage‐specific  macromolecules,  and  prevent 
degenerative diseases like degenerative disc disease and osteoarthritis [28]. 

3.4. Structure of Vertebral End Plates 
Vertebral  endplates  are  adjacent  to  each  IVD.  It  composed  of  an  osseous  and  a  cartilaginous 
components.  Its  main  constituents  are  chondrocytes,  proteoglycans  and  collagen  mesh  network. 
Although vertebra end plates has similar macromolecules in their extracellular matrix as NP and AF 
but the proportion is different, providing a higher mechanical properties than both AF and NP [29]. 
The paired end plates are comprised of hyaline cartilage [30]. It serves as an interphase between hard 
cortical bone of vertebra body and transiting to the annulus and nucleus via attachment of sharpey 
fibers.  This  helps  to  keep  disc  pressurized  and  prevents  it  from  bulging  into  the  soft  cancellous 
trabecular bone of vertebra. Endplates are the strongest part of the IVD and failure often associated 
in the Vertebra body fracture prior to end plate fracture [18]. Vertebral end plates are vascularized 
and it plays a vital role in maintaining nutrition diffusion and hydration of the disc [31]. The thickness 
and  porosity  of  end  plates  vary  from  central  to  peripheral  region.  Central  portion  of  end  plate  is 
thinnest and less dense as compared to the periphery where subchondral bone growth starts [30]. 
Mechanical properties such as stiffness and strength increase as lumbar spine descend from L1 to S1 
[32] End plates are usually stronger and stiffer than the vertebra body in withstanding higher loads 
protecting it from tensile and compressive damage which are the common modes of failure [33]. 

3.5. Pathoanatomy: Structural changes to a Disc in a Pathological State 
Central to its main changes is the necrosis of chondrocyte like cells in nucleus, it is a natural 
process with accelerating rate as per aging. Starting around 2% at birth to 50% in adulthood. With 
these  cells  necrosis,  pathological  state  such  as  cartilage  –collagen  interphase  degradation, 
syndesmophyte  formation  with  abnormal  bone  growth  at  the  adjacent  vertebra  and  calcification 
occurs, stiffening the IVD joint [34]. 
Vertebra  end  plate  porosity  increases  up  from  50–130%  with  aging  and  disc  degeneration, 
affecting its mechanical property [32]. 
Blood and Nervous supply of IVD changes during different stages of life. During early stages of 
skeletal  development,  blood  and  lymph  vessels  are  in  abundance  in  majority  of  the  disc  with 
exception of nucleus. As skeletal maturation occurs, blood and lymph vessels migrate towards AF 
and end plates up to 12months of age. Beyond 12months of age to 20 years of age which marked 
skeletal maturity, blood vessels start to recede from nucleus and inner annulus to only remaining in 
outer annulus and end plates [35]. After full recede process of the blood supply to outer annulus and 
end plate, the nutrition supply is relying mainly on diffusion which often is responsible for lower 
regenerative potential of tissue during aging [36]. There are 2 pathways that diffusion occurs from 
the  blood  vessels  at  disc  margin:  the  cartilaginous  endplate‐nucleus  pulposus  pathway  and  the 
annulus  fibrosus  periphery  pathway  [37].  Impairment  of  either  of  these  pathways  can  lead  to 
different  degenerative  patterns  with  cartilaginous  endplate‐nucleus  pulposus  pathway  affecting 
Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 1483  6 of 28 

mainly nucleus pulposus and annulus fibrous pathway affecting the annulus fibrosus using 3D finite 
element model [2]. 

3.6. Types of Pathology in a Disc 
According to lumbar disc nomenclature version 2.0, disc conditioned are broadly classified into 
Noramal,  Congenital/developmental  variation,  Degenerative  changes,  Trauma, 
Inflammatory/Infection, Neoplasia and Miscellaneous paradiscal masses of uncertain origin [38]. The 
authors  would  focus  on  degeneration  in  this  review.  Degenerative  changes  are  sub  classified  as 
annular fissures, degeneration and herniation. 
Annular fissure is separation between the AF fibers or between AF fibers and the vertebral bone. 
There are 3 patterns in AF fissures, namely, concentric fissure, radial fissure (vertical or oblique) and 
transverse fissure which is a horizontal oriented radial fissure. Annular tear is synonymous as fissure 
but it is a term which gives a connotation to traumatic cause. 
Degeneration includes terms such as dessication of the disc, fibrosis, narrowing of disc space 
and diffuse bulge of annulus beyond its normal confine, mucinous degeneration and intradiscal gas. 
The associated consequences of degenerated disc such as syndesmophyte formation, sclerosis of end 
plates and modic changes seen in MRI are spectrum of disc degeneration [39–41]. 
Herniation is categorized into focal displacement of disc material beyond the normal limits of 
IVD space. Disc material can be any constituent of the disc ie annulus, nucleus, apophyseal bone, end 
plate or combination of the above. The IVD normal margin is defined by Vertebra body end plates in 
cephalad  caudal  dimension  and  outer  rim  of  vertebral  ring  apophyses  excluding  the  osteophytes. 
Focal displacement refers to less than 25% of the dimension in 90 ° of periphery of the disc in axial 
plane. A more diffuse presence of disc tissue extension beyond the confined of normal IVD is term 
bulging  of  disc.  Asymmetric  bulging  of  disc  greater  than  25%  of  disc  circumference  can  occur  in 
deformity of spine but not considered as a form of herniation [42]. Disc herniation is subclassified 
into protrusion or extrusion depending on the shape of disc material. Protrusion is seen if the edge 
of  disc  material  present  outside  IVD  space  is  less  than  the  distance  between  the  base  of  the  disc 
herniation. There is typically no migration in a disc protrusion type of herniation. Disc herniation is 
categorized as contained which is when the displaced disc is covered by annulus fibers or posterior 
longitudinal ligament which would appear to have smooth margin on axial computer tomography 
(CT) or magnetic resonance imaging (MRI), they are typically contained by a few fibers of superficial 
posterior annular fibers or posterior longitudinal ligament while uncontained disc occurs when such 
restrain from the fibers are lost [42,43]. Extrusion is defined when disc material distance from its edge 
to base in at least one plane is more than the edges of the base or when there is no continuity exists 
in between disc material and its base. The latter form of extrusion is often termed sequestration when 
the  disc  material  is  completely  separated  from  the  parent  disc.  The  term  migration  is  used  when 
displacement of disc material is beyond the IVD margin from the site of extrusion [44]. Degenerated 
disc includes all normal and pathologic degenerative processes in the disc [38]. Degenerative disc 
disease(DDD)  includes  both  annulus  fibrosis  and  adjacent  apophyses  degeneration  termed  as 
“spondylosis deformans “ and nucleus pulposus and vertebral end plate degeneration known as “ 
intervertebral osteochondrosis”. It had been suggested that the former is a consequence of normal 
aging while the latter is pathological but not necessarily symptomatic [38]. 

3.7. Pathophysiology: Etiology of Degenerative Disc Disease 
Degenerative  Disc  Disease  (DDD)  is  a  result  of  complex  interplay  of  structural,  genetics, 
environmental, trauma, and aging. Non traumatic degeneration starts with progressive decrease in 
disc nutrient supplies and changes in the extracellular matrix composition as part of aging process. 
Over  time  such  changes  leads  to  disc  being  less  capable  of  maintaining  its  function  of  load 
distribution  and  ECM  turnover.  There  is  lowering  of  pH  and  oxygen  concentration  due  to  these 
changes [37]. Calcification of end plates developed due to these changes which further led to decrease 
in nutrient flow and blood supply leading to further dysfunction of disc subjecting in response to 
Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 1483  7 of 28 

microtrauma.  Accumulation  of  microtrauma  over  time  and  propagates  the  mechanical  damage 
manifesting as annular fissure and nucleus damage [45]. 

3.8. Potential Trigger Events 
Several trigger events can lead to progression of DDD. The cause and effect of the trigger is not 
direct correlation. It is likely cumulative effect of several factors acting in sync to cause the gradual 
and progressive process of DDD. Several triggers are discussed in this review.  Structural changes 
and  biomechanics  of  spine  and  pelvis,  trauma,  genetics,  smoking,  nutrition  deficiency  plays 
important role in leading to DDD. 

3.9. Structural and Biomechanics of Spine and Pelvis Affecting DDD 
Alterations  in  the  regular  alignment  of  spine  in  one  segment  of  the  spine  will  leads  to 
compensatory changes in another part of spine to compensate the alignment in order for man to stay 
upright and look straight. Pelvis driven Lumbar disc disease is a possible mechanism of degenerative 
disc disease. Study showed that because pelvic morphology plays a key role defining the spinal shape 
as  well  as  its  load  and  function  it  thereby  potentially  predisposes  the  development  of  spinal 
degeneration if the shape of pelvis is out of normal range [46]. Vertebra body shape plays a role in 
determination of the stress distribution between the superior and inferior adjacent IVD. For example 
a  wedge  shape  L5  will  have  different  forces  going  through  the  L4/5  and  L5/S1  disc  compared  to 
regular and rectangular shape L5. Study showed that asymmetry of superior and inferior endplates 
in the mid‐sagittal plane is a risk factor for lumbar disc degeneration [47]. 
Fei et al. studied sagittal parameters and the effects on lumbar herniation. The author showed 
that the mean lumbar lordosis, sacral slope and thoracic kyphosis were significantly lower, with a 
higher pelvic tilt and the increased sagittal vertical axis in lumbar disc herniation group as compared 
to the control group in a young sample population [48]. Overall, vicious cycle situation where coronal 
and  sagittal  imbalance  accelerated  disc  degeneration  and  advanced  disc  degeneration  leads  to 
subluxation of facet joints and abnormal weight bearing causing a deformity in the spine [49]. 

3.10. Muscle Dynamics and General Joint Laxity Effect on Disc Pathology 
IVD with adjacent vertebras and attached soft tissues are part of functional spinal unit. Panjabi 
et al. explained the importance of neutral zone being a parameter that correlate well with instability 
of  spinal  system  [50].  For  optimal  muscle  power  generation,  good  alignment  of  the  bone  allow 
optimal  stretch  in  muscle  generating  the  power  required  in  activities  and  helps  to  prevent 
pathological increase in forces going through the joints. In patients with chronic radiculopathy, disc 
herniation and severe facet degeneration were associated with altered paraspinal muscle morphology 
at  or  below  the  pathology  level  [51].  The  status  of  muscle  and  ligamentous  laxity  may  have  an 
association  with  prevalence  of  the lumbar  disc disease  with  significantly higher prevalence of the 
lumbar  disc  herniation  and  also  worse  clinical  and  radiological  outcomes  than  patients  without 
general joint laxity with conservative treatment or after surgery [52,53]. 

3.11. Mechanical Load 
Lumbar  spine  overload  was  associated  with  work  tasks  requiring  combinations  of  manual 
handling  of  objects  and  trunk  rotation  or  bending.  Those  included  healthcare,  foundry  and  forest 
workers, production operators, cabinetmakers, locksmiths and bricklayers [54]. In a study of 4 groups 
of workers in Korea National Health and Nutrition Examination Survey, lumbar spine degeneration 
is significantly increased in blue collar and agribusiness and low‐level workers [3,55]. Cellular ovine 
culture studies also showed that the result with mechanical loading with limited nutrition leading to 
detrimental effects on IVD cells in whole organ culture [56,57]. Chronic and excess exposure to high 
mechanical load can lead to deleterious effects on IVD, however low rate of loading is important for 
forced  convection  aiding  in  diffusion  of  nutrients  both  to  normal  and  degenerated  disc.  Hence 
Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 1483  8 of 28 

appropriate  amount  of  loading  is  necessary  in  preference  over  complete  offloading  by  bedrest  in 
maintenance of healthy disc [58]. 

3.12. Genetics and Degenerated Disc 
Genes played a significant role in disc degeneration. Twin studies shown up to 50–70% of an 
individual risk of DDD is attributed to genetic disposition [59,60] and Case control studies showed 
significant familial disposition with DDD [61]. Genes that are postulated to be related to DDD are 
genes  affecting  IVD  structure,  catabolic  cyctokines  polymorphism  and  inflammatory  cascade 
cycokine polymorphisms. For genes affecting IVD structure, Aggrecan, COL1, COL9, COL 11, FN, 
HAPLIN 1, Thrombospondin, Cartilage Intermediate layer protein (CLIP) and Asporin (ASPN) genes 
has effects in maintenance of IVD structure. The catabolic cytokines polymorphisms are vitamin D 
receptor gene polymorphisms MMP1, MMP2, MMP3, PARK2, and PSMB9 and anticatabolic tissue 
inhibitor of metalloproteinases (TIMPs) favor catabolism and can contribute to the degeneration of 
the IVD [3]. 

3.13. Environmental and Psychosocial Factors Associated with DDD 
Smoking,  obesity  and  diabetes  mellitus  are  positively  correlated  with  DDD.  Of  the  3  factors, 
smoking  is  the  highest  correlations  to  DDD  and  their  effect  is  synergistic  [62].  ADAMTS5  is  the 
primary  aggrecanase  found  in  animal  study  that  mediating  smoking‐induced  disc  aggrecanolysis 
and DDD [63]. Elmasary et al. showed that smoking caused nicotine‐mediated down‐regulation of 
cell anabolism affecting the glycosaminoglycan concentration at the cartilage endplate, reducing it 
up to 65% from normal physiological conditions and reducing of solutes exchange between blood 
vessels  and  disc  tissue  affecting  mainly  the  nucleus  pulposus,  whose  cell  density  and 
glycosaminoglycans levels were reduced up to 50% of their normal physiological levels [64,65]. 

3.14. Nutritional Deficiency 
Healthy disc required good nutritional supply. Interruption of the nutritional pathway can lead 
to disc degeneration [2]. Nutrition studies are challenging due to variability of food culture and wide 
prevalence of DDD as a result to multifactorial factors, the correlation of diet and DDD is weak with 
insufficient fish and egg consumption [66]. 

3.15. Exercise 
Physical exercise is clinically recommended in several guidelines to help in alleviating pain [67] 
Physical exercise helps in IVD cell proliferation in animal model studies, particularly in moderate to 
high  volume  low  repetition  and  frequency  exercises  [68,69].  It  has  effect  on  paraspinal  muscle 
strength and aids in reducing pain and disability [70]. 

3.16. Pathophysiology of Pain in Lumbar Degenerative Disc Disease 
After Initial trigger event, several interlinked macro and microscopic changes in the disc leads 
to development of DDD and pain sensitization. It starts with microscopic damage leading to cytokine 
secretion  which  stimulate  immune  cell  migration  and  further  cytokine  secretion.  The  effect  is  an 
increase in neutrophils and nerve ingrowth and spinal nerve sensitization leading to lower back pain. 
The presence of physical irritation by changes in anatomy can lead to further neural compression and 
neuropathic pain. 

3.17. Types of Lower Back Pain 
There are mainly 2 groups of back pain, specific back pain and non‐specific back pain. Specific 
back pain is divided into 3 subtypes. A) discogenic back pain, which presents with back and/or leg 
pain which has no radiological significant compression of nerve roots. B) nociceptive back pain other 
than disc such as myofasicial back pain which includes back sprain and back spasms, osteoarthritis 
Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 1483  9 of 28 

back pain which includes synovial joints such as facet joints, vertebral fractures and osteoporosis. C) 
Neural leg pain such as radicular pain secondary to nerve root compression Non specific back pain 
may arise spontaneously without evidence of any anatomical abnormalities, the exact cause of non 
specific back pain is unknown, biopsychosocial factors play important role in non specific back pain. 
Centralization  occurs  when  pain  becomes  chronic and  pathological  neuronal  pathways  may  form 
when disc is degenerated [71]. 

3.18. Adjacent Vertebra End Plates and Bodies Stressed Related Pain Response 
Previously it was thought that discogenic back pain as its name suggests is predominantly due 
to disc origin of pain. However more evidence recently suggests that adjacent vertebral end plates 
play a significant role in discogenic back pain with the main pathologic innervation focus on the end 
plates region [31,72]. 

3.19. Modic Changes and Pain Simulation 
Modic changes (MC) in MRI shown as signal changes in T1w and T2w images often accompany 
DDD. Modic Changes prevalence is high in LBP patients (43 % median prevalence in a meta‐study) 
compared to only 6 % median prevalence of the asymptomatic population [73]. There is postulation 
that  Modic  changes  in  bone  is  a  sign  of  end  plate  damage  with  persistent  stimulus  and  damage 
accumulation coupled with various factors leading to symptomatic response from the Modic changes 
[74]. MC is associated with more frequent and longer duration of LBP [75].The size of MC is directly 
correlated with the severity of LBP [76]. Further analysis with disc and bone tissue obtained around 
IVD and the  adjacent MC showed there is plausible cross communication between these 2 tissues 
with pairwise correlating expression of similar gene and cytokine interaction  in disc and adjacent 
bone marrow with Modic changes [72]. Disc‐secreted factors are important in MC pathobiology, a 
feature  that  should  motivate  new  treatment  approaches  that  target  MC  spinal  levels  on  top  of 
targeted  DDD.  The  cause and nature  of  the  communication between  the  2 surfaces are unknown. 
However, Neurotrophic receptors of the tropomyosin receptor kinase (Trk) family were up‐regulated 
in  MC  disc  and  bone  marrow,  it  is  postulated  to  be  its  communication  pathway.  But  typical 
appearance of both adjacent cephalad and caudal vertebra bodies adjacent to the diseased disc with 
MC couple with the fact that there is direct correlation of size of MC to severity of DDD showed there 
is significant correlation and communication between the interphase [77]. 

3.20. Genetics and its Effect on Pain Perception in Disc Diseases 
Catechol‐O‐methyltransferase,  which  is  encoded  by  COMT,  is  a  major  mammalian  enzyme 
involved in the degradation of catecholamines, it is postulated to be a putative pain sensitivity gene 
COMT.  Important  role  of  COMT  gene  in  the  symptomatic  lumbar  disc  herniation  is  show  in 
susceptibility studies with the influence of genetic variants of COMT gene in the variation in pain 
after treatment for low back pain [78,79]. There is an interest in developing relevant genetic markers 
such as COMT to provide useful clinical information in terms of predicting outcome after surgery for 
patients diagnosed with DDD [80]. 

3.21. Factors Release Inducing Innervation and Neuronal Sensitization 

3.21.1. Inflammatory Processes 
Inflammatory response plays a key role in induction of hyperalgesia of the disc as experiments 
show  that  exposure  of  nucleus  pulposus  to  annulus  fibrosis  leads  to  increase  inflammatory  cells 
around the region of exposure [81,82]. The degenerating disc releases growth factors, such as bFGF 
and  TGF‐beta1;  together  with  increased  levels  of  tumour  necrosis  factor‐α,  interleukin‐1β,  Nerve 
Growth Factor, NGF and Brain Derived Neutrophic Factor , BDNF leads to increase production of 
macrophages and mast cells which might play a key role in the repair of the injured annulus fibrosus 
and subsequent disc degeneration [83]. These Factors also stimulate neurite growth and calcitonin 
Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 1483  10 of 28 

gene‐related  peptide  expression, both  of  which  were blocked  by  anti‐NGF  treatment. In  a  protein 
arrays study, it was found that there is increased levels of 20 inflammatory factors, many of which 
have nociceptive effects; demonstrating that degenerating and painful human IVDs release increased 
levels of NGF, inflammatory and nociceptive factors ex vivo that induce neuronal plasticity and may 
actively diffuse to induce neo‐innervation and pain in vivo [84]. Other anti‐inflammatory cytokines 
such  as  IL‐1,  IL‐6,  and  COX  2  are  associated  with  DDD  and  pain  related  to  DDD  [85].Systematic 
Review  on  genes  and  biomarkers  for  pain  in  DDD  shows  that  five  genetic  variants;  i.e.,  OPRM1 
rs1799971 G allele, COMT rs4680 G allele, MMP1 rs1799750 2G allele, IL1α rs1800587 T allele, IL1RN 
rs2234677 A allele, were associated with reduced recovery of lower back pain and three biomarkers; 
i.e., TNFα, IL6 and IFNα, were associated with persistent back pain [86] In our endoscopic videos 
analysis, we found the presence of grade 2 and 3 neovascularization associated with all cases which 
required sinuvertebral and basivertebral nerves ablation. We postulate that neovascularization and 
inflammation with adhesion formation is associated with pathological neuronal sensitization. 

3.21.2. Neuronal Sensitization and Pathologic Innervation of Disc 
Mechanical pressure on a normal disc does not result in pain as compared to a diseased disc. 
There is suggestion of diseased disc sensitization with growth of nerve fibers within the fissures and 
even lying within the deep layers [87,88]. The nerve fibres often described are sinuvertebral nerve 
(SVN) and basivertebral nerve (BVN). 

3.21.3. Sinuvertebral Nerve (Figure 2) 
Sinuvertebral nerve was first described by Dr. Hubert von Luschka in 1850, as a nerve derived 
from  spinal  nerve  and  has  connection  to  sympathetic  nervous  system  with  intersegmental 
anastomoses,  now  it  has  been  shown  that  sinuvertebral  nerve  distribution  is  extending  as  far  as 
posterior annulus fibrosus [89,90]. The sinuvertebral nerve is formed by the union of a somatic root 
from the ventral ramus and an autonomic root provided by the grey ramus. It arises bilaterally from 
the  ventral  ramus  of  each  spinal  nerve  just  distal  to  the  dorsal  root  ganglia,  supplying  both 
proprioceptive  and  nociceptive  fibers  and  joined  by  grey  ramus  communicans  to  provide  the 
sympathetic supply to sinuvertebral nerve. After the union with grey ramus communicans, it takes a 
recurrent course to re‐enter the spinal canal through the intervertebral foramen via the deep anterior 
intraforaminal  ligament,  lying  alongside  the  pedicle  cephalad  to  the  corresponding  disc  [89]. 
Sinuvertebral nerve distribution is controversial whether it is segmented at the spinal nerve of origin 
level  or  branching  out  rostrally  and  caudally  in  spinal  canal.  The  opinions  is  divided  on  its 
distribution  [8]  Various  studies  show  that  the  nerve  divides  into  superficial  and  deep  networks 
around the posterior longitudinal ligament with the superficial network predominantly sympathetic 
and  deep  network  being  somatic  supplying  annulus  and  posterior  longitudinal  ligaments  [90]. 
However Nakamura showed that sympathetomy can cause up to 90% loss of sensory fibres to the 
posterior  annulus  fibrosus  suggesting  that  both  sympathetic  and  somatic  networks  are  connected 
[91].  Besides  supplying  the  annulus,  the  posterior  longitudinal  ligament,  studies  showed  that 
sinuvertebral nerve supplies several other anterior spinal structures such as ventral surface of the 
dura mater extending to the lateral aspects sparing the dorsal surfaces of dura, the periosteum of the 
vertebrae  and  the  ligaments  of  facet  joints,  for  the  somatic  fibers,  however  it  does  not  supply 
sensation to the facet joint which is supplied by medial branch of the posterior ramus [7,92]. While 
the sympathetic fibers also innervate surrounding anterior spinal vasculature in the outer annulus, 
end plates, vertebral bodies and vertebral marrow. 
Since  sinuvertebral  nerve  is  both  somatic  and  sympathetic,  the  information  transmitted  by 
sinuvertebral nerve is an important clinical question. Cavanaugh et al. stimulate New Zealand white 
rabbits  were  used  in  series  neurophysiologic  and  neuroanatomic  studies.  It  shows  that  extensive 
distribution of small nerve fibers and free nerve endings in the superficial annulus of the disc and 
small fibers and free nerve endings in adjacent longitudinal ligaments with long lasting excitatory 
changes  after  dissection  of  grey  ramus  communicans  of  these  rabbits,  suggesting  that  it  is  more 
visceral afferents predominant pain pathway in discogenic pain [93]. 
Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 1483  11 of 28 

Various substances and peptides had been implicated as the carrier of neuronal message in the 
sinuvertebral  nerve.  Tyrosine  vasoactive  intestinal  polypeptide,  substance  P  and  calcitonin  gene 
related peptide are found in nociceptive fibers in both superficial and deep divisions of sinuvertebral 
nerve.  Most  of  these  substances  are  found  in  sympathetic  nerve  transmission  peptides,  hence 
supporting previous findings that it has sympathetic nerve supply [94–96]. 
There is controversy on how the sinuvertebral nerve communicate and flow through the lumbar 
spinal  system.  Morinaga  using  retrograde  transport  markers  cholera  toxin  B  and  horseradish 
peroxidase crystals  demonstrated  retrograde  flow  from  L5/6 to L1/2  in  rats [97].  Cavanaugh et  al. 
demonstrated a similar ascending track in sympathetic flow from lower lumbar vertebrae [93]. 

3.22. Discogenic Back Pain and Sinuvertebral Nerves 

 
Figure 2. Figure of Coronal Mid Pedicle Cut of Lumbar Spine. A: Sympathetic ganglion, B: Pedicle, 
C: Dorsal Root Ganglion, D: Sinuvertebral Nerve giving rise to branches D1: Ascending branch which 
goes intraosseous and give rise to Basivertebral Nerve near the pedicle D4, D2: Descending Branch 
supplying adjacent to Posterior longitudinal ligament and disc, D3: Direct branches to intervertebral 
disc. 

Sinuvertebral nerve (SVN) is associated with 26–39% of patients with lower back pain [98,99]. It 
has  a  variable  penetration  to  annulus  in  normal  and  diseased  state,  penetrating  much  deeper  in 
diseased  state  and  even  as  deep  as  nucleus  pulposus  [100–102].  The  penetration  is  mediated  by 
vascularized granulation formation bringing in the neurotropic factors and facilitating the pathologic 
penetration  of  sinuvertebral  nerve  fibers  to  deeper  disc  region  [102,103].  The  sinuvertebral  nerve 
fibers  are  denser  in  the  end  plates  of  degenerated  disc  as  compared  to  normal  disc  [104].  Studies 
showed  that  when  sinuvertebral  nerve  penetrated  deep  enough  to  be  in  contact  with  nucleus 
pulposus,  various  side  effects  occurs  such  as  increased  neural  damage,  inflammatory  cells 
accumulation and increased capillary permeability and increment of nerve discharge [82,105]. In our 
experience,  which  we  published  in  the  literature,  we  find  patients  with  sinuvertebral  and 
Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 1483  12 of 28 

basivertebral  nerve  pain  presenting  with  radicular  pattern  of  pain  without  any  significant 
radiological and endoscopic evidence of significant irritations [106,107]. 

3.22.1. Basivertebral Nerve (Figure 2) 
Basivertebral nerve (BVN) is a paired nerve believed to play an important role in end plate pain 
nociceptive transmission and are branches from sinuvertebral nerve complex. BVN transmits pain 
signal  from end plate [31,72,108]. BVN are branches  of  SVN  which enters vertebral  body  through 
central  vascular  foramen  together  with  basivertebral  vessels  and  branches  around  the  end  plates 
[12,109]. The transmission substances are found to be substance P, protein S‐100, PGP 9.5 and CGRP 
which are predominantly nociceptive neurotransmitters [84,110–112]. BVN density is proportional to 
the  amount  of  disc  damage,  creating  evidence  of  its  role  in  chronic  lower  back  pain  [31].  As  disc 
degenerates and adjacent end plates showing concordant damage, a convective flow induced during 
cyclical spinal loading allows cross talk between disc and bone marrow of subchondral bone through 
the release of inflammatory mediators and an ineffective healing response of progressively increase 
inflammatory  mediators  and  response  generation  but  little  progress  in  healing  due  to  inherent 
relentless cycle of degenerative cascade [72,75,113]. 

3.22.2. Diagnostic and Treatment Procedures 
Patient  who  presents  with  degenerative  disc  disease  has  mechanical  pain  which  is  worse  on 
flexion related activities as more compressive stress is placed on the IVD during flexion. The pain 
may radiate to the bilateral buttock region but unlike radicular pain due to compression of nerve, 
discogenic  pain  seldom  goes  below  the  level  of  the  knees.  The  diagnostic  gold  standard  test  is 
provocative discogram which would reproduce the lower back pain that the patient experienced. It 
involves injection of a contrast into the disc concern and concurrent assessment of the patient’s pain 
response,  it  is  important  to  assess  the  pattern  of  pain  which  should  be  similar  to  the  pattern  that 
patient  complains  of.  A  well  performed  discogram  can  be  more  specific  than  magnetic  resonance 
imaging [114]. Once proven by provocative discogram, a few strategies in treatment had been shown 
to have variable effectiveness in the literature. Anesthetic (4% xylocaine or 0.75%) bupivacaine mixed 
with contrast during discogram can give therapeutic effect on top of diagnostic intervention [9]. Other 
electrothermal based intervention through catheters such as intradiscal electrothermal annuloplasty 
(IDET), disc fx [115] and transforaminal epidurosopic laser ablation of sinuvertebral nerve with good 
clinical outcomes [10,116]. 
A  randomized  controlled  double  blind  sham  controlled  multi‐center  study  showed  there  is 
improved  of  significant  clinical  improvement  using  radiofrequency  ablation  of  BVN  through 
transpedicular  intraosseous  probe  insertion  [12].  The  author’s  group  also  treated  BVN  with 
epiduroscopic basivertebral nerve laser ablation (TEBLA) with good clinical results [11]. 

3.22.3. Radiofrequency Ablation (Figure 3) 
Currently in the authors’ practice, we used a protocol which involved first taking a history and 
physical examination of the patients presenting with lower back pain and radicular leg pain. A typical 
degenerative disc disease pain would be a patient with no history of cancer or trauma, presenting 
with chronic lower back pain worse on prolonged standing and activities. Carrying heavy load and 
bending  caused  aggravation  of  pain  with  radiation  to  the  buttock  and  radicular  pain.  After  MRI 
which may showed degenerative disc changes which is classified by Pfirrmann classification with 
good inter and intra observer agreement [117] and Modic classification of the adjacent vertebral body 
[39]  but  no  significant  compression  by  Schiaz grading,  a decision  is made on  clinical diagnosis of 
degenerative  disc  disease.  If  symptoms  are  severe  and  typical  of  degenerative  disc  disease,  a 
provocative discogram (Figure 4) can be done to confirm the diagnosis. Treatment options can be 
conservative  treatment  with  physiotherapy  [6,118],  injection,fluoroscopic  guided  radiofrequency 
ablation [12,119] and recently to improve accuracy of radiofrequency ablation and ensure safety, we 
do  radiofrequency  ablation  through  endoscopic  visualization  with  transforaminal  endoscopic 
Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 1483  13 of 28 

approach  [10].  Interlaminar  approach  can  be  performed  to  do  radiofrequency  ablation  of 
sinuverterbral nerve and basiverterbral nerve as well as shown in this study. The indication is mainly 
BVN and SVN based discogenic back pain and leg pain with concurrent thickening of ligamentum 
flavum or L5/S1 discogenic back and leg pain. 
In our prospective case series, we applied radiofrequency ablation to sinuvertebral nerve and 
basivertebral  nerve  in  patients  with  discogenic  back  and  leg  pain  without  imaging  suggestive  of 
significant neural compression. We observed clinical and statistical significant improvement of VAS 
pain score and ODI score with good to excellent MacNab pain relief score in all except 2 patients who 
had no twitching of buttock during radiofrequency ablation. And in that 2 patients, the VAS, ODI 
improvement and MacNab score for pain relief is only fair. The twitching observed is postulated to 
be  due  to  stimulation  of  aberrant  connections  with  traversing  nerve  or  exiting  nerve  root  during 
pathological neurotization of the sinuvertebral and basivertebral nerve. The presence of twitching of 
buttock is suggestive that we are on the right spot in application of the radiofrequency and there is 
pathological  neurotization.  We  also  used  a  novel  neovascularization  grading  and  found  that  only 
patients with grade 2 (presence of neovascularization) and grade 3 (presence of neovascularization 
and  adhesions  to  neural  elements)  were  found  in  our  patients  endoscopic  findings.  This  is  an 
important inferred sign in view that both the sinuvertebral nerve and basivertebral nerve are usually 
not able to be seen even with endoscopic magnified vision. 
Overall,  this  study  was  performed  in  patients  with  Modic  changes  in  association  with 
pathological  increased  Mechanical  loading  component  due  to  degenerative  disc  disease  and  its 
relationship to neovascularization and postulated association with neurotization of the sinuvertebral 
and  basivertebral  nerve,  successful  ablation  of  these  pathological  nerves  as  evidenced  by  Kim’s 
twitching  which  subsided  after  treatment  has  a  positive  clinical  outcome,  all  the  selected  patients 
with  correct  indications  and  associated  Kim’s  twitching  showed  statistically  significant 
improvements  in  VAS,  ODI  and  MacNab  Criteria  after  application  of  radiofrequency  ablation  to 
sinuvertebral and basivertebral nerve. 

 
Figure 3. Radiofrequency ablation of the sinuvertebral nerve and basivertebral nerve. In A, normal 
disc, there is a presence of sinuvertebral nerve branches but  no  pathological neurotization and no 
neovascularization.  B:  Pathological  neovascularization  and  neurotization  around  the  disc  with 
hyperalgesia from signals transmitted by the sinuvertebral nerves and basivertebral nerves. C: When 
radiofrequency  is  applied  to  the  pathological  hyperalgesic  nerve  fibers,  there  is  twitching  of  the 
patient’s buttock muscles. D: As radiofrequency ablation continues, the pathological neurotized nerve 
fibers are coagulated and twitching of the buttock muscles stopped in our case series. The patients 
Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 1483  14 of 28 

performed better in clinical outcomes if they had initial buttock twitching and subsequent stoppage 
of twitching after radiofrequency ablation. 

Figure 4. Provocative discogram at L1/2. The left picture shows the landmark of the Antero Posterior 
view of the L1/2 disc entry point. The right picture shows the lateral view with provocative discogram, 
the  patient  had  immediate  axial  back  pain  and  left  buttock  pain  which  is  similar  in  nature  to  her 
chronic back pain. 

3.23. Limitations 
As this is a novel procedure and concept beginning to gain acceptance in the spine community, 
the number of cases performed in the study in small with inherent limitations. Procedures performed 
has confounding factors of approaches (transforaminal compared to interlaminar), amount of bone 
resection  (interlaminar  endoscopic  lumbar  disc  approach  compared  to  interlaminar  endoscopic 
unilateral  laminotomy  with  bilateral  decompression)  with  their  respective  different  sizes  of  scope 
and working cannula used to perform these procedures. Indications had a mixture of degenerative 
disc disease with and without degenerated disc protrusion and spinal stenosis without significant 
facet  arthropathy  as  confounding  factors.  We  attempted  to  limit  the  confounding  factors  by  only 
including patients with back and leg pain without significant neural compression by Schiaz grade. 
Among  the  bulging  degenerative  disc,  we  selected  only  degenerated  disc  protrusion  cases  which 
discectomy  was  not  performed  and  radiofrequency  ablation  was  done  on  similar  specific  spots. 
Radiofrequency  ablation  is  also  applied  in  region  of  the  bulging  disc  which  we  believed  have 
connecting fibres to sinuvertebral nerves and basivertebral nerves though these areas of bulging disc. 

3.24. Summary of Discogenic Back Pain Pathway and the Role Sinuvertebral Nerve and Basivertebral Nerve 
in Molecular Science 
Discogenic  back  pain  is  a  clinical  challenge  for  scientists  and  physicians.  It  encompasses  a 
complex pathway leading to significant disability. It starts with disc injuries leading to disruption of 
the structure of the disc. Such damages can happen in minor repeated microrepetitive injuries to disc 
leading to mechanical structural disruption, chemical and inflammatory pathways activation. These 
activations leads a vicious cycle of destruction of the disc and interacts with the adjacent vertebral 
bodies  which  science  community  postulates  that  it  leads  to  Modic  changes.  These  chemical  and 
inflammatory reactions can lead to acute back and radicular pain initially which may subside with 
conservative  management.  However  if  the  microscopic  mechanical  instability,  chemical  and 
inflammatory reactions continued unabated, neovascularization and pathological neurotization may 
occur  which  leads  to  pathological  sensitization  of  sinuvertebral  nerve  and  basivertebral  nerve. 
Chronic sensitization of these pathological nerves can lead to centralization of pain. 
Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 1483  15 of 28 

In our opinion, many of the myriad of pain pathways in degenerative disc diseases that have not 
been resolved so far are likely inter‐related problems. Treatment had been targeted at different levels 
by various physicians, 1) at the disc level directly by various agents to remove parts of diseased disc 
or  pain  generators  2)  in  fusion  to  stabilize  the  mechanical  instability  3)  in  oral  anti‐inflammatory 
medications epidural steroids taken in acute phase and chronic phase to decrease the chemical and 
inflammatory  reactions  to  disc  injuries,  4)  in  radiofrequency  ablation  of  sinuvertebral  and 
basivertebral nerves which are the nerves related to the discogenic back pain which is the focus of 
our study 5) in medications and devices such as spinal cord stimulation to decrease centralization 
related chronic pain. 
Such a wide myriad of solutions to a common clinical problem means that the true solution is 
still  eluding  the  scientific  community,  perhaps  molecular  science  can  contribute  research  in  the 
diagnosis and subsequent correct targeted treatment developments which can lead us to finding the 
solution to this common clinical problem 
Molecular science can play a significant role in the advancement of the mystery in discogenic 
back pain. First, molecules specific to the chemical and inflammatory response to disc injury would 
be  helpful  for  diagnosis.  Second,  Modic  changes  is  closely  associated  to  pathological  mechanical 
loading,  many  of  the  studies  of  discogenic  pain,  including  molecular  biology,  that  had  been 
conducted in the past, have not been successful in finding the linkage between discogenic pain during 
rest  and  during  mechanical  loading  in  the  form  of  pain  pathway.  Part  of  the  reason  is  because 
mechanical loading dynamic loading response molecules and the pain pathway molecules might be 
different. If we can find a molecular pathway in detecting pathological mechanical loading leading 
to Modic changes it would be helpful in diagnosis of discogenic back pain. Third, molecules specific 
to adhere to neovascularization processes in the region of sinuvertebral and basivertebral nerves or 
specific to these pathological nerves can be helpful in diagnosis of sinuvertebral and basivertebral 
nerves related discogenic back pain. Forth, MRI detectable contrast can be tagged to these molecules 
to home in the area of pathological sinuvertebral and basivertebral nerves for better diagnosis and 
targeted treatment. 

4. Materials and Methods 
A  prospective  case  series  evaluation  was  performed  for  patients  who  had  uniportal  spinal 
endoscopic  radiofrequency  ablation  of  both  basivertebral  nerve  and  sinuvertebral  nerve  as  a 
treatment for chronic discogenic back pain between 1st June 2016 to 1st June 2018 performed by single 
senior  spine  surgeon.  We  include  patients  who  had  chronic  discogenic  back  pain  as  they  met 
inclusion criteria of 1) clinical presentation back‐associated leg pain in a dermatomal distribution of 
at least 6 months in duration with documented failure of conservative management [106] 2) Magnetic 
Resonance Imaging (MRI) showing degenerative disc PfirrmannType 3 [120] and above disc changes 
with or without degenerated disc bulge and Modic Changes of either type 1 and 2 (Figure 5). We 
included patients without any clear compression of nerve roots based on Schiaz grading in imaging 
studies, thickened ligamentum flavum is acceptable for the study as long as no clinically significant 
neural compression with degenerated disc bulge [121].Preoperative Discography was performed in 
patients who had no other spinal pathology except axial back pain and non bulging degenerative disc 
disease as a diagnostic test to confirm concordant discogenic back pain. Intraoperative Discography 
would be performed if there were other spinal pathologies which warrants surgery such as bulging 
degenerative  disc  disease  and  spinal  stenosis  with  concurrent  discogenic  back  pain  from 
degenerative  disc  disease.  We  excluded  patients  with  previous  spinal  surgery,  traumatic  fracture, 
infection and tumor. We excluded patients with predominant non mechanical leg pain, patients with 
neurogenic  claudication.  We  excluded  patients  with  MRI  showing  prolapsed  uncontained  disc  or 
significant facet arthropathy. We also excluded patients who required discectomy or removal of any 
disc fragment for neural compression during endoscopic spine surgery 
The  senior  surgeon  (HSK)  would  use  interlaminar  uniportal  full  endoscopic  approach  for 
patients with  associated spinal stenosis  and when the disc pathology  occurs  in  L5/S1 level. While 
transforaminal  endoscopic  lumbar  approach  was  performed  on  lumbar  one  to  lumbar  five  levels 
Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 1483  16 of 28 

without  spinal  stenosis.  In  either  approach,  the  procedure  would  end  with  sinuvertebral  and 
basivertebral nerve ablation as the final step. 

 
Figure  5.  A:  Degenerative  disc  disease  with  Pfirrmann  grade  III  disc,  showing  inhomogeneous 
structure, and an unclear distinction of nucleus and annulus and intermediate signal intensity in T2 
image  with  slightly  decreased  disc  height  and  disc  bulge.  B:  Radiofrequency  ablation  of  the  disc, 
sinuvertebral nerve and basivertebral nerve showing shrinkage of degenerative disc and there is an 
increase in the signal of Modic changes in the adjacent vertebra body. 

4.1. Surgical Technique 
In all 3 types of endoscopic surgeries, the procedure consists of 2 parts. First part is to 1) safely 
access to the spinal canal with or without removing ligamentum flavum and 2) thermal shrinkage of 
disc protrusion by radiofrequency coagulator. Second is to expose the region of sinuvertebral and 
basivertebral  nerve  in  order  to  perform  radiofrequency  ablation  to  basivertebral  nerve  and 
sinuvertebral nerve. 

4.1.1. Interlaminar Endoscopic Lumbar Approach to Disc [122–125] (Figure 6) 
Procedure  is  done  under  sedated  regional  or  general  anesthesia.  Patient  is  placed  in  prone 
position. Endoscope is docked on the junction of ipsilateral facet joint and intervertebral disc line on 
intraoperative  fluoroscopy.  Serial  dilation  is  done  and  the  TESSYS  Endoscopic  System  (Joimax 
GmbH, Karlsruhe, Germany) with endoscope of 30° viewing angle, a 7.3 mm outer diameter, a 4.7 
mm‐diameter  working  channel,  and  251  mm  of  total  length  is  introduced  to  docking  point. 
Hemostasis performed and soft tissue dissection done to expose ligamentum flavum. Ligamentum 
flavum is split using a probe and working channel  is pushed into the spinal canal away from the 
neural  elements  towards  the  disc  space.  Working  channel  is  manipulated  with  rotation  to  retract 
neural elements out of harm’s way. Disc was inspected for any uncontained herniated disc fragments 
which  would  be  excluded  from  the  study.  Degenerated  bulging  disc  which  were  included  in  the 
study would have radiofrequency thermal shrinkage procedure performed on the annulus surface 
Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 1483  17 of 28 

 
Figure  6.  A:  Uniportal  interlaminar  endoscopic  approach  to  disc  showing  the  relationship  of  the 
lumbar five (L5) traversing nerve root which is retracted away by the working channel, exposing the 
disc  of  L4/5,  the  basivertebral  nerve  is  located  above  pedicle  of  left  L5,  there  is  grade  3 
neovascularization  and  inflammatory  granulation  tissue  with  adhesion  around  the  basivertebral 
nerve  region.  In  most  circumstances,  the  basivertebral  nerve  is  too  fine  to  be  seen  by  endoscopic 
vision. B: Same region in the same patient after radiofrequency was applied to shrink the degenerative 
disc, and to ablate the pathological neovascularization with underlying inflammatory tissues and the 
basivertebral nerve, the typical response is twitching of the buttock when the correct location of the 
basivertebral nerve is ablated. C: Another patient with similar steps in retraction of traversing nerve 
root  and  exposing  neovascularized  tissue  and  the  location  of  the  basivertebral  nerve.  D: 
Radiofrequency ablation applied to neovascularized tissue, disc and basivertebral nerve. 

4.1.2. Lumbar Endoscopic Unilateral Laminotomy for Bilateral Decompression with Radiofrequency 
Ablation [122–125] 
Procedure is done under regional or general anesthesia. Patient is placed in prone position. An 
iLESSYS Delta Endoscopic System (Joimax GmbH, Karlsruhe, Germany) is used for endoscopic work. 
This  system  has  a  working  cannula  of  13.7  mm  outer  diameter  and  10.2  mm  inner  diameter.  The 
endoscope has a 10‐mm outer diameter and a 6‐mm working channel, and a 15‐degree view angle. 
Endoscope  is  docked  on  the  junction  of  ipsilateral  facet  joint  and  intervertebral  disc  line  on 
intraoperative fluoroscopy. Using endoscopic diamond burr drills, we drilled just enough lamina to 
safely remove the thickened flavum so as to safely approach the targeted disc. We routinely switched 
the endoscope to a 30° viewing angle, a 7.3 mm outer diameter, a 4.7 mm‐diameter working channel, 
and 251 mm of total length for closer examination of the disc and end plates region and to perform 
radiofrequency ablation to the sinuvertebral and basivertebral nerves. 
Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 1483  18 of 28 

4.1.3. Transforaminal Endoscopic Lumbar Approach for Radiofrequency Ablation [126] (Figure 7) 
Procedure is done under local anesthesia with moderate sedation. Patients were placed in prone 
position  on  Wilson  Frame.  Skin  marking  is  made  on  the  entry  point  which  is  in  line  with 
intervertebral disc on anteroposterior view of intraoperative fluoroscopy in a slight 5–10° cephalad 
caudal direction and with 25–35° angle to horizontal in axial plane about 12–14cm from midline of 
lumbar. The angle of approach varied according to the position of the degenerated disc protrusion 
Needle is docked at Kambin’s triangle near the intervertebral disc which is marked by space between 
hypotenuse  as  exiting  nerve  root,  base  as  superior  border  of  the  inferior  vertebra  and  height  as 
traversing nerve root [127]. We used endoscope of 30° viewing angle, 7.3 mm outer diameter, 4.7 mm‐
diameter working channel, and 251 mm of total length. We performed mobile outside in technique 
with drilling of ventral superior articular facet to have better access to disc [126]. Parts of disc were 
removed  to  create  space  in  facilitating  the  approach  to  the  region  of  sinuvertebral  nerve  and 
basivertebral nerve. The region of sinuvetebral nerves is commonly located in the region just below 
the center of annulus. In order to ablate this area safely under the view, removal of parts of ventral 
degenerated  disc  annulus  was  inevitable. 
The region of basivertebral nerves is commonly located close to the upper medial part of pedicle and 
in order to expose this area, removal of some part of ventral annulus is inevitable to safely access the 
region of basivertebral nerve. 

 
Figure 7. A: Right transforaminal endoscopic approach of L4/5 disc space, under endoscopic view we 
can assess the traversing nerve root of L5 to be decompressed, L5 pedicle and location of basivertebral 
nerve above the pedicle are observed. B: Application of radiofrequency ablation on the basivertebral 
nerve. 

4.2. Ablation of Neuropathic Basivertebral Nerve and Sinuvertebral Nerve [10] 
In both transforaminal and interlaminar approaches, the final step is performing radiofrequency 
ablation.  A  bipolar  radiofrequency  electrocoagulator  (Elliquence,  Baldwin,  NY,  USA)  is  used  in 
ablation of neuropathic basivertebral nerve around the suprapedicular area(Figure 2 and Figure 3) 
and  sinuvertebral  nerve  in  mid  disc  region  between  posterior  annulus  and  posterior  longitudinal 
ligament. This is performed with the working channel protecting the neural elements, making sure it 
is  out  of  harm’s way.  At  the area of pathological  neurotization of Basivertebral and Sinuvertebral 
Nerves,  there  would  typically  be  neovascularization  with  or  without  adhesion  tissues,  which  we 
grade  and  record  accordingly.  Then  bipolar  radiofrequency  probe  is  applied  to  medial 
suprapedicular  area,  we  observe  for  twitching  of  the  buttock  when  application  of  bipolar 
radiofrequency and typically it starts twitching when basivertebral nerve is coagulated. We termed 
Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 1483  19 of 28 

this iatrogenic twitching phenomenal when the neural elements are well protected out of harm’s way 
by working cannula as Kim’s twitching as it is a sign of the correct targeted treatment area. Once of 
basivertebral nerve was completely ablated, Kim’s twitching would stop even when radiofrequency 
applied to the same area which was twitching initially. Sinuvertebral nerve on the other hand is just 
caudal to mid disc region of the intervertebral disc in the space between the posterior annulus of the 
disk  and  the  posterior  longitudinal  ligament  (PLL),  when  radiofrequency  is  placed  on  the  right 
region, either buttock of the patient would also have Kim’s twitch accordingly and once sinuvertebral 

4.3. Data Collection 
Basic parameters of age, sex and indication of surgery of the patients are collected, nature of 
surgery  and  levels  of  surgery  is  documented.  For  each  patient,  the  following  information  was 
collected preoperatively and during follow‐up: visual analogue scale (VAS) scores for low‐back pain, 
Oswestry  Disability  score,  and  and  MacNab’s  criteria  are  used  in  evaluation  of  patients’  pain 
response  and  disability.  Clinical  parameters  are  measured  at  pre‐operative,  1  week,  6months  and 
final  follow  up  in  a  prospective  data  collection.  The  medical  files  were  reviewed  for  data  on 
intraoperative and postoperative complications including bleeding, infection and revision posterior 
decompression. Endoscopic videos review were performed to evaluate the presence of intraoperative 
twitching  and  grade  the  degree  of  neovascularization  and  adhesion.  In  this  novel  grading, 
Degenerative  Spinal  Neovascularization  Grade.  We  defined  as  follows:  Grade  1.  Normal 
vascularization,  Grade 2.  Neovascularization  without adhesion,  Grade  3. Neovascularization  with 
adhesion (Figure 8). 

 
Figure 8. Drawings of the neovascularization grading system. Left picture showing a grade 1 normal 
appearance  with  sparse  epidural  vessels  around  the  disc.  The  middle  picture  showed  a  grade  2 
increased neovascularization of epidural vessels with vascularization. The right picture showed grade 
3 with increased neovascularization of epidural vessels with vascularization and adhesion on neural 
tissues. 

Magnetic Resonance Imaging is done pre‐operatively and post‐operatively. We observed type 
of Modic changes, Schiaz [128] grade for degree of spinal stenosis and adequacy of decompression in 
patients with spinal stenosis and shrinkage of disc in patients who had degenerative disc disease and 
degenerated disc protrusion with or without other pathologies (Figure 9). 
Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 1483  20 of 28 

 
Figure 9. Sagittal cuts across L5/S1 in a patient with spinal canal stenosis, degenerative disc disease 
of L5/S1 with disc protrusion into the spinal canal and vertebral bodies of L4 and L5, there are Type 
1  Modic  changes  signifying  bone  marrow  edema  and  inflammation.  The  corresponding  axial  and 
sagittal cuts are labelled A, B and C accordingly. On axial cuts, we can see preoperative spinal canal 
stenosis  with  disc  bulge  and  ligamentum  hypertrophy  with  Schiaz  grade  A3  with  rootlets  lying 
dorsally occupying more than half of the dura sac area. This patient suffered buttock pain and both 
leg pain especially right leg pain for 5 months. The patient visited the clinic with visual analogue scale 
(VAS) score of 8 that was aggravated from 3 months ago, especially buttock pain and right leg pain, 
in spite of the preoperative MRI and spinal stenosis was not severe (Schiaz Grade A3). We can check 
the  severe  Modic  change  (Type  1)  in  the  adjacent  vertebrae.  The  patient  had  decompressed  and 
radiofrequency ablation to sinuvertebral and basivertebral nerves in MRI postoperative day 1 which 
had been maintained in a 1‐year follow up. There is shrinkage of the disc and less marrow changes in 
bone edema. The patient’s final follow‐up VAS was 1 and returned to work as per normal. 

4.4. Statistical Analysis 
Clinical data was analyzed with SPSS version 18 statistical analysis software (IBM corporation, 
New  York).  The  continuous  variables  were  expressed  as  mean  and  standard  deviation  (SD).  The 
paired t test is used for comparison of pre‐operative and post‐operative visual analogue scale (VAS), 
Oswestry Disability Index (ODI) and MacNab’s outcome criteria to assess patient’s outcome at pre‐
operative, 1 week, 6 months and final follow up. Statistical significance is when p value is less than 
0.05. 

5. Conclusion 
Pathoanatomy  and  pathophysiology  of  degenerative  disc  disease  is  a  subject  of  intensive 
scientific research, the pathological neurotization of sinuvertebral nerve and basivertebral nerve can 
lead to siginificant pain and disability. Radiofrequency ablation to sinuvertebral and basivertebral 
nerve  is  effective  in  our  prospective  case  series.  More  investigation  should  be  considered  in  the 
treatment of sinuvertebral and basivertebral nerve. 
Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 1483  21 of 28 

Author Contributions: Conceptualization, H.S.K. and P.H.W.; methodology H.S.K. and P.H.W.; software H.S.K. 
and P.H. W.; validation H.S.K. and P.H.W.; formal analysis, H.S.K. and P.H.W.; investigation, H.S.K. and P.H.W.; 
resources,  H.S.K.,  P.H.W.  and  I.‐T.J.;  data  curation  H.S.K.  and  P.H.W.;  writing—original  draft  preparation, 
H.S.K. and P.H.W.; writing—review and editing, H.S.K., P.H.W. and I.‐T.J.; visualization, H.S.K. and P.H.W.; 
supervision, H.S.K. and I.‐T.J.; project administration, H.S.K. and P.H.W.; funding acquisition, I.‐T.J. All authors 
have read and agreed to the published version of the manuscript. 

Funding: This research received no external funding. 

Acknowledgments: Hyeun‐Sung Kim and Pang Hung Wu contributed equally to this work as first authors. We 
thank Keong Rae Kim had contributed in the statistical analysis of the data and Jae Eun Park for the coordination 
of scientific research. 

Conflicts of Interest: The authors declare no conflict of interest. The funders had no role in the design of the 
study; in the collection, analyses, or interpretation of data; in the writing of the manuscript, or in the decision to 
publish the results. 

Abbreviations 
IVD  Intervertebral Disc 

DDD  Degenerative Disc Disease 

ODI  Oswestry Disability Index 

VAS  Visual Analogue Scale 

AF  Annulus Fibrosus 

NP  Nucleus Pulposus 

PLL  Posterior Longitudinal Ligament 

SVN  Sinuvertebral Nerve 

BVN  Basivertebral Nerve 

References 
1. Vos,  T.P.;  Flaxman,  A.D.P.;  Naghavi,  M.P.;  Lozano,  R.P.;  Michaud,  C.M.D.;  Ezzati,  M.P.;  Shibuya,  K.P.; 
Salomon, J.A.P.; Abdalla, S.M.; Aboyans, V.P., et al. Years lived with disability (YLDs) for 1160 sequelae of 
289 diseases and injuries 1990–2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. 
Lancet 2012, 380, 2163–2196, doi:10.1016/S0140‐6736(12)61729‐2. 
2. Zhu, Q.; Gao, X.; Levene, H.B.; Brown, M.D.; Gu, W. Influences of Nutrition Supply and Pathways on the 
Degenerative  Patterns  in  Human  Intervertebral  Disc.  Spine  (Phila  Pa  1976)  2016,  41,  568–576, 
doi:10.1097/brs.0000000000001292. 
3. Zawilla,  N.H.;  Darweesh,  H.;  Mansour,  N.;  Helal,  S.;  Taha,  F.M.;  Awadallah,  M.;  El  Shazly,  R.  Matrix 
metalloproteinase‐3, vitamin D receptor gene polymorphisms, and occupational risk factors in lumbar disc 
degeneration. J. Occup. Rehabil. 2014, 24, 370–381, doi:10.1007/s10926‐013‐9472‐7. 
4. Willems, P. Decision making in surgical treatment of chronic low back pain: the performance of prognostic 
tests  to  select  patients  for  lumbar  spinal  fusion.  Acta  Orthop.  2013,  84,  1–35, 
doi:10.3109/17453674.2012.753565. 
5. Wong, J.J.; Cote, P.; Sutton, D.A.; Randhawa, K.; Yu, H.; Varatharajan, S.; Goldgrub, R.; Nordin, M.; Gross, 
D.P.; Shearer, H.M., et al. Clinical practice guidelines for the noninvasive management of low back pain: A 
systematic review by the Ontario Protocol for Traffic Injury Management (OPTIMa) Collaboration. Eur. J. 
Pain 2017, 21, 201–216, doi:10.1002/ejp.931. 
6. Simon, J.; McAuliffe, M.; Shamim, F.; Vuong, N.; Tahaei, A. Discogenic low back pain. Phys. Med. Rehabil. 
Clin. North. Am. 2014, 25, 305–317, doi:10.1016/j.pmr.2014.01.006. 
Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 1483  22 of 28 

7. Suseki, K.; Takahashi, Y.; Takahashi, K.; Chiba, T.; Yamagata, M.; Moriya, H. Sensory nerve fibres from 
lumbar intervertebral discs pass through rami communicantes. A possible pathway for discogenic low back 
pain. J. Bone Jt. Surg Br. 1998, 80, 737–742, doi:10.1302/0301‐620x.80b4.8239. 
8. Shayota, B.; Wong, T.L.; Fru, D.; David, G.; Iwanaga, J.; Loukas, M.; Tubbs, R.S. A comprehensive review 
of  the  sinuvertebral  nerve  with  clinical  applications.  Anat  Cell  Biol  2019,  52,  128–133, 
doi:10.5115/acb.2019.52.2.128. 
9. Schliessbach, J.; Siegenthaler, A.; Heini, P.; Bogduk, N.; Curatolo, M. Blockade of the sinuvertebral nerve 
for  the  diagnosis  of  lumbar  diskogenic  pain:  an  exploratory  study.  Anesth.  Analg.  2010,  111,  204–206, 
doi:10.1213/ANE.0b013e3181e19d03. 
10. Kim,  H.S.;  Paudel,  B.;  Chung,  S.K.;  Jang,  J.S.;  Oh,  S.H.;  Jang,  I.T.  Transforaminal  Epiduroscopic  Laser 
Ablation  of  Sinuvertebral  Nerve  in  Patients  with  Chronic  Diskogenic  Back  Pain:  Technical  Note  and 
Preliminary Result. J. Neurol. Surg.. 2017, 78, 529–534, doi:10.1055/s‐0037‐1604361. 
11. Kim, H.S.; Adsul, N.; Yudoyono, F.; Paudel, B.; Kim, K.J.; Choi, S.H.; Kim, J.H.; Chung, S.K.; Choi, J.‐H.; 
Jang, J.‐S., et al. Transforaminal Epiduroscopic Basivertebral Nerve Laser Ablation for Chronic Low Back 
Pain  Associated  with  Modic  Changes:  A  Preliminary  Open‐Label  Study.  Pain  Res.  Manag  2018,  2018, 
6857983–6857983, doi:10.1155/2018/6857983. 
12. Fischgrund, J.S.; Rhyne, A.; Franke, J.; Sasso, R.; Kitchel, S.; Bae, H.; Yeung, C.; Truumees, E.; Schaufele, M.; 
Yuan, P., et al. Intraosseous Basivertebral Nerve Ablation for the Treatment of Chronic Low Back Pain: 2‐
Year  Results  From  a  Prospective  Randomized  Double‐Blind  Sham‐Controlled  Multicenter  Study.  Int.  J. 
Spine Surg. 2019, 13, 110–119, doi:10.14444/6015. 
1. Tagliaferri, S.D.; Miller, C.T. Domains of Chronic Low Back Pain and Assessing Treatment Effectiveness: 
A Clinical Perspective. Pain Pract. 2019, 10.1111/papr.12846, doi:10.1111/papr.12846. 
13. Steelman,  T.;  Lewandowski,  L.;  Helgeson,  M.;  Wilson,  K.;  Olsen,  C.;  Gwinn,  D.  Population‐based  Risk 
Factors  for  the  Development  of  Degenerative  Disk  Disease.  Clin.  Spine  Surg.  2018,  31,  E409–E412, 
doi:10.1097/bsd.0000000000000682. 
14. Dowdell, J.; Erwin, M.; Choma, T.; Vaccaro, A.; Iatridis, J.; Cho, S.K. Intervertebral Disk Degeneration and 
Repair. Neurosurgery 2017, 80, S46‐s54, doi:10.1093/neuros/nyw078. 
15. Humzah, M.D.; Soames, R.W. Human intervertebral disc: structure and function. Anat. Rec. 1988, 220, 337–
356, doi:10.1002/ar.1092200402. 
16. Pooni, J.S.; Hukins, D.W.; Harris, P.F.; Hilton, R.C.; Davies, K.E. Comparison of the structure of human 
intervertebral discs in the cervical, thoracic and lumbar regions of the spine. Surg. Radiol. Anat. Sra 1986, 8, 
175–182, doi:10.1007/bf02427846. 
17. Raj,  P.P.  Intervertebral  disc:  anatomy‐physiology‐pathophysiology‐treatment.  Pain  Pract.  2008,  8,  18–44, 
doi:10.1111/j.1533‐2500.2007.00171.x. 
18. Balkovec, C.; Adams, M.A.; Dolan, P.; McGill, S.M. Annulus Fibrosus Can Strip Hyaline Cartilage End Plate 
from  Subchondral  Bone:  A  Study  of  the  Intervertebral  Disk  in  Tension.  Glob.  Spine  J.  2015,  5,  360–365, 
doi:10.1055/s‐0035‐1546956. 
19. Guerin,  H.L.;  Elliott,  D.M.  Quantifying  the  contributions  of  structure  to  annulus  fibrosus  mechanical 
function  using  a  nonlinear,  anisotropic,  hyperelastic  model.  J.  Orthop.  Res.  2007,  25,  508–516, 
doi:10.1002/jor.20324. 
20. Mouw,  J.K.;  Ou,  G.;  Weaver,  V.M.  Extracellular  matrix assembly:  a  multiscale  deconstruction.  Nat.  Rev. 
Mol. Cell Biol. 2014, 15, 771–785, doi:10.1038/nrm3902. 
21. Smith, L.J.; Fazzalari, N.L. The elastic fibre network of the human lumbar anulus fibrosus: architecture, 
mechanical function and potential role in the progression of intervertebral disc degeneration. Eur. Spine J. 
2009, 18, 439–448, doi:10.1007/s00586‐009‐0918‐8. 
22. Eyre, D.R.; Muir, H. Types I and II collagens in intervertebral disc. Interchanging radial distributions in 
annulus fibrosus. Biochem. J. 1976, 157, 267–270, doi:10.1042/bj1570267. 
23. Yanagishita, M. Function of proteoglycans in the extracellular matrix. Acta Pathol. Jpn. 1993, 43, 283–293, 
doi:10.1111/j.1440‐1827.1993.tb02569.x. 
2. Green, T.P.; Adams, M.A.; Dolan, P. Tensile properties of the annulus fibrosus II. Ultimate tensile strength 
and fatigue life. Eur. Spine J. 1993, 2, 209–214, doi:10.1007/bf00299448. 
3. Bonetti, M.I. Microfibrils: A cornerstone of extracellular matrix and a key to understand Marfan syndrome. 
Ital. J. Anat. Embryol. Arch. Ital. Di Anat. Ed. Embriol. 2009, 114, 201–224. 
Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 1483  23 of 28 

24. Iatridis,  J.C.;  Setton,  L.A.;  Weidenbaum,  M.;  Mow,  V.C.  Alterations  in  the  mechanical  behavior  of  the 
human  lumbar  nucleus  pulposus  with  degeneration  and  aging.  J.  Orthop.  Res.  1997,  15,  318–322, 
doi:10.1002/jor.1100150224. 
25. Muir, H. The chondrocyte, architect of cartilage. Biomechanics, structure, function and molecular biology 
of  cartilage  matrix  macromolecules.  Bioessays  News  Rev.  Mol.  Cell.  Dev.  Biol.  1995,  17,  1039–1048, 
doi:10.1002/bies.950171208. 
26. Mwale, F.; Roughley, P.; Antoniou, J. Distinction between the extracellular matrix of the nucleus pulposus 
and hyaline cartilage: a requisite for tissue engineering of intervertebral disc. Eur. Cells Mater. 2004, 8, 58–
63; discussion 63‐54, doi:10.22203/ecm.v008a06. 
4. Moore, R.J. The vertebral endplate: Disc degeneration, disc regeneration. Eur. Spine J. 2006, 15, S333–S337, 
doi:10.1007/s00586‐006‐0170‐4. 
27. Lotz, J.C.; Fields, A.J.; Liebenberg, E.C. The role of the vertebral end plate in low back pain. Glob. Spine J. 
2013, 3, 153–164, doi:10.1055/s‐0033‐1347298. 
28. Grant,  J.P.;  Oxland,  T.R.;  Dvorak,  M.F.  Mapping  the  structural  properties  of  the  lumbosacral  vertebral 
endplates. Spine (Phila Pa 1976) 2001, 26, 889–896, doi:10.1097/00007632‐200104150‐00012. 
29. Nekkanty, S.; Yerramshetty, J.; Kim, D.G.; Zauel, R.; Johnson, E.; Cody, D.D.; Yeni, Y.N. Stiffness of the 
endplate boundary layer and endplate surface topography are associated with brittleness of human whole 
vertebral bodies. Bone 2010, 47, 783–789, doi:10.1016/j.bone.2010.07.001. 
30. Akkiraju,  H.;  Nohe,  A.  Role  of  Chondrocytes  in  Cartilage  Formation,  Progression  of  Osteoarthritis  and 
Cartilage Regeneration. J. Dev. Biol. 2015, 3, 177–192, doi:10.3390/jdb3040177. 
31. Rudert,  M.;  Tillmann,  B.  Lymph  and  blood  supply  of  the  human  intervertebral  disc.  Cadaver  study  of 
correlations to discitis. Acta Orthop. Scand. 1993, 64, 37–40, doi:10.3109/17453679308994524. 
32. Nerlich,  A.G.;  Schaaf,  R.;  Walchli,  B.;  Boos,  N.  Temporo‐spatial  distribution  of  blood  vessels  in  human 
lumbar intervertebral discs. Eur. Spine J. 2007, 16, 547–555, doi:10.1007/s00586‐006‐0213‐x. 
33. Nachemson, A.; Lewin, T.; Maroudas, A.; Freeman, M.A. In vitro diffusion of dye through the end‐plates 
and  the  annulus  fibrosus  of  human  lumbar  inter‐vertebral  discs.  Acta  Orthop.  Scand.  1970,  41,  589–607, 
doi:10.3109/17453677008991550. 
34. Fardon, D.F.; Williams, A.L.; Dohring, E.J.; Murtagh, F.R.; Gabriel Rothman, S.L.; Sze, G.K. Lumbar disc 
nomenclature: Version 2.0: Recommendations of the combined task forces of the North American Spine 
Society, the American Society of Spine Radiology and the American Society of Neuroradiology. Spine J. 
2014, 14, 2525. 
35. Modic,  M.T.;  Herfkens,  R.J.  Intervertebral  disk:  normal  age‐related  changes  in  MR  signal  intensity. 
Radiology 1990, 177, 332–333; discussion 333‐334, doi:10.1148/radiology.177.2.2217764. 
36. Resnick,  D.  Degenerative  diseases  of  the  vertebral  column.  Radiology  1985,  156,  3–14, 
doi:10.1148/radiology.156.1.3923556. 
37. Ford,  L.T.;  Gilula,  L.A.;  Murphy,  W.A.;  Gado,  M.  Analysis  of  gas  in  vacuum  lumbar  disc.  Ajr.  Am.  J. 
Roentgenol. 1977, 128, 1056–1057, doi:10.2214/ajr.128.6.1056. 
38. Oh, K.J.; Lee, J.W.; Yun, B.L.; Kwon, S.T.; Park, K.W.; Yeom, J.S.; Kang, H.S. Comparison of MR imaging 
findings between extraligamentous and subligamentous disk herniations in the lumbar spine. Ajnr. Am. J. 
Neuroradiol. 2013, 34, 683–687, doi:10.3174/ajnr.A3258. 
39. Williams, A.L.; Haughton, V.M.; Daniels, D.L.; Grogan, J.P. Differential CT diagnosis of extruded nucleus 
pulposus. Radiology 1983, 148, 141–148, doi:10.1148/radiology.148.1.6856824. 
40. Ahn, Y.; Ahn, Y.; Jeong, T.S.; Jeong, T.S.; Lim, T.; Lim, T.; Jeon, J.Y.; Jeon, J.Y. Grading system for migrated 
lumbar disc herniation on sagittal magnetic resonance imaging: an agreement study. Neuroradiology 2018, 
60, 101–107, doi:10.1007/s00234‐017‐1943‐7. 
41. Holm,  S.;  Holm,  A.K.;  Ekstrom,  L.;  Karladani,  A.;  Hansson,  T.  Experimental  disc  degeneration  due  to 
endplate injury. J. Spinal Disord Tech. 2004, 17, 64–71, doi:10.1097/00024720‐200402000‐00012. 
42. Strube,  P.;  Pumberger,  M.;  Sonnow,  L.;  Zippelius,  T.;  Nowack,  D.;  Zahn,  R.K.;  Putzier,  M.  Association 
Between Lumbar Spinal Degeneration and Anatomic Pelvic Parameters. Clin. Spine Surg. 2018, 31, 263–267, 
doi:10.1097/bsd.0000000000000660. 
43. Wang, Y.; Wang, H.; Lv, F.; Ma, X.; Xia, X.; Jiang, J. Asymmetry between the superior and inferior endplates 
is a risk factor for lumbar disc degeneration. J. Orthop. Res. 2018, 36, 2469–2475, doi:10.1002/jor.23906. 
44. Fei, H.; Li, W.S.; Sun, Z.R.; Ma, Q.W.; Chen, Z.Q. Analysis of Spino‐pelvic Sagittal Alignment in Young 
Chinese Patients with Lumbar Disc Herniation. Orthop. Surg. 2017, 9, 271–276, doi:10.1111/os.12340. 
Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 1483  24 of 28 

45. Bao,  H.;  Zhu,  F.;  Liu,  Z.;  Zhu,  Z.;  He,  S.;  Ding,  Y.;  Qiu,  Y.  Coronal  Curvature  and  Spinal  Imbalance  in 
Degenerative  Lumbar  Scoliosis:  Disc  Degeneration  Is  Associated.  Spine  2014,  39,  E1441‐E1447, 
doi:10.1097/BRS.0000000000000603. 
46. Panjabi, M.M. The stabilizing system of the spine. Part II. Neutral zone and instability hypothesis. J. Spinal 
Disord. 1992, 5, 390–396; discussion 397, doi:10.1097/00002517‐199212000‐00002. 
47. Cooley,  J.R.;  Walker,  B.F.;  E,  M.A.;  Kjaer,  P.;  Jensen,  T.S.;  Hebert,  J.J.  Relationships  between  paraspinal 
muscle morphology and neurocompressive conditions of the lumbar spine: a systematic review with meta‐
analysis. Bmc Musculoskelet Disord 2018, 19, 351, doi:10.1186/s12891‐018‐2266‐5. 
48. Lee, G.W.; Lee, S.M.; Suh, B.G. The impact of generalized joint laxity on the occurrence and disease course 
of primary lumbar disc herniation. Spine J. 2015, 15, 65–70, doi:10.1016/j.spinee.2014.06.028. 
49. Han, W.J.; Kim, H.B.; Lee, G.W.; Choi, J.H.; Jo, W.J.; Lee, S.M. Generalized Joint Laxity is Associated with 
Primary Occurrence and Treatment Outcome of Lumbar Disc Herniation. Korean J. Fam. Med. 2015, 36, 141–
145, doi:10.4082/kjfm.2015.36.3.141. 
50. Pesakova, L.; Hlavkova, J.; Nakladalova, M.; Urban, P.; Gadourek, P.; Tichy, T.; Borikova, A.; Lastovkova, 
A.; Pelclova, D. Exposure criteria for evaluating lumbar spine load. Cent. Eur. J. Public Health 2018, 26, 98–
103, doi:10.21101/cejph.a4941. 
51. Yang, S.; Kim, W.; Choi, K.H.; Yi, Y.G. Influence of occupation on lumbar spine degeneration in men: the 
Korean  National  Health  and  Nutrition  Examination  Survey  2010‐2013.  Int.  Arch.  Occup.  Environ.  Health 
2016, 89, 1321–1328, doi:10.1007/s00420‐016‐1166‐y. 
52. Illien‐Junger, S.; Gantenbein‐Ritter, B.; Grad, S.; Lezuo, P.; Ferguson, S.J.; Alini, M.; Ito, K. The combined 
effects of limited nutrition and high‐frequency loading on intervertebral discs with endplates. Spine (Phila 
Pa 1976) 2010, 35, 1744–1752, doi:10.1097/BRS.0b013e3181c48019. 
53. Junger, S.; Gantenbein‐Ritter, B.; Lezuo, P.; Alini, M.; Ferguson, S.J.; Ito, K. Effect of limited nutrition on in 
situ intervertebral disc cells under simulated‐physiological loading. Spine (Phila Pa 1976) 2009, 34, 1264–
1271, doi:10.1097/BRS.0b013e3181a0193d. 
54. Gullbrand,  S.E.;  Peterson,  J.;  Ahlborn,  J.;  Mastropolo,  R.;  Fricker,  A.;  Roberts,  T.T.;  Abousayed,  M.; 
Lawrence,  J.P.;  Glennon,  J.C.;  Ledet,  E.H.  ISSLS  Prize  Winner:  Dynamic  Loading‐Induced  Convective 
Transport  Enhances  Intervertebral  Disc  Nutrition.  Spine  (Phila  Pa  1976)  2015,  40,  1158–1164, 
doi:10.1097/brs.0000000000001012. 
55. Livshits, G.; Popham, M.; Malkin, I.; Sambrook, P.N.; Macgregor, A.J.; Spector, T.; Williams, F.M. Lumbar 
disc degeneration and genetic factors are the main risk factors for low back pain in women: the UK Twin 
Spine Study. Ann. Rheum. Dis. 2011, 70, 1740–1745, doi:10.1136/ard.2010.137836. 
56. Dario,  A.B.;  Ferreira,  M.L.;  Refshauge,  K.M.;  Lima,  T.S.;  Ordonana,  J.R.;  Ferreira,  P.H.  The  relationship 
between obesity, low back pain, and lumbar disc  degeneration when genetics and the environment are 
considered:  a  systematic  review  of  twin  studies.  Spine  J.  2015,  15,  1106–1117, 
doi:10.1016/j.spinee.2015.02.001. 
57. Simmons,  E.D.,  Jr.;  Guntupalli,  M.;  Kowalski,  J.M.;  Braun,  F.;  Seidel,  T.  Familial  predisposition  for 
degenerative  disc  disease.  A  case‐control  study.  Spine  (Phila  Pa  1976)  1996,  21,  1527–1529, 
doi:10.1097/00007632‐199607010‐00007. 
58. Jakoi, A.M.; Pannu, G.; DʹOro, A.; Buser, Z.; Pham, M.H.; Patel, N.N.; Hsieh, P.C.; Liu, J.C.; Acosta, F.L.; 
Hah, R., et al. The Clinical Correlations between Diabetes, Cigarette Smoking and Obesity on Intervertebral 
Degenerative  Disc  Disease  of  the  Lumbar  Spine.  Asian  Spine  J.  2017,  11,  337–347, 
doi:10.4184/asj.2017.11.3.337. 
59. Ngo, K.; Pohl, P.; Wang, D.; Leme, A.S.; Lee, J.; Di, P.; Roughley, P.; Robbins, P.D.; Niedernhofer, L.J.; Sowa, 
G., et al. ADAMTS5 Deficiency Protects Mice From Chronic Tobacco Smoking‐induced Intervertebral Disc 
Degeneration. Spine (Phila Pa 1976) 2017, 42, 1521–1528, doi:10.1097/brs.0000000000002258. 
60. Elmasry,  S.;  Asfour,  S.;  de  Rivero  Vaccari,  J.P.;  Travascio,  F.  Effects  of  Tobacco  Smoking  on  the 
Degeneration  of  the  Intervertebral  Disc:  A  Finite  Element  Study.  PloS  ONE  2015,  10,  e0136137, 
doi:10.1371/journal.pone.0136137. 
61. Akmal, M.; Kesani, A.; Anand, B.; Singh, A.; Wiseman, M.; Goodship, A. Effect of nicotine on spinal disc 
cells:  a  cellular  mechanism  for  disc  degeneration.  Spine  (Phila  Pa  1976)  2004,  29,  568–575, 
doi:10.1097/01.brs.0000101422.36419.d8. 
Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 1483  25 of 28 

62. Seyithanoglu,  H.;  Aydin,  T.;  Taspinar,  O.;  Camli,  A.;  Kiziltan,  H.;  Eris,  A.H.;  Hocaoglu,  I.T.;  Ozder,  A.; 
Denizli,  E.;  Kepekci,  M.,  et  al.  Association  between  nutritional  status  and  Modic  classification  in 
degenerative disc disease. J. Phys. Ther. Sci. 2016, 28, 1250–1254, doi:10.1589/jpts.28.1250. 
63. Chou, R.; Atlas, S.J.; Stanos, S.P.; Rosenquist, R.W. Nonsurgical interventional therapies for low back pain: 
a review of the evidence for an American Pain Society clinical practice guideline. Spine (Phila Pa 1976) 2009, 
34, 1078–1093, doi:10.1097/BRS.0b013e3181a103b1. 
64. Luan, S.; Wan, Q.; Luo, H.; Li, X.; Ke, S.; Lin, C.; Wu, Y.; Wu, S.; Ma, C. Running exercise alleviates pain 
and promotes cell proliferation in a rat model of intervertebral disc degeneration. Int. J. Mol. Sci. 2015, 16, 
2130–2144, doi:10.3390/ijms16012130. 
65. Steele,  J.;  Bruce‐Low,  S.;  Smith,  D.;  Osborne,  N.;  Thorkeldsen,  A.  Can  specific  loading  through  exercise 
impart  healing  or  regeneration  of  the  intervertebral  disc?  Spine  J.  2015,  15,  2117–2121, 
doi:10.1016/j.spinee.2014.08.446. 
66. Kim,  S.;  Kim,  H.;  Chung,  J.  Effects  of  Spinal  Stabilization  Exercise  on  the  Cross‐sectional  Areas  of  the 
Lumbar Multifidus and Psoas Major Muscles, Pain Intensity, and Lumbar Muscle Strength of Patients with 
Degenerative Disc Disease. J. Phys. Ther. Sci. 2014, 26, 579–582, doi:10.1589/jpts.26.579. 
67. Fujii,  K.;  Yamazaki,  M.;  Kang,  J.D.;  Risbud,  M.V.;  Cho,  S.K.;  Qureshi,  S.A.;  Hecht,  A.C.;  Iatridis,  J.C. 
Discogenic Back Pain: Literature Review of Definition, Diagnosis, and Treatment. Jbmr Plus 2019, 3, e10180, 
doi:10.1002/jbm4.10180. 
68. Dudli, S.; Sing, D.C.; Hu, S.S.; Berven, S.H.; Burch, S.; Deviren, V.; Cheng, I.; Tay, B.K.B.; Alamin, T.F.; Ith, 
M.A.M.,  et  al.  ISSLS  PRIZE  IN  BASIC  SCIENCE  2017:  Intervertebral  disc/bone  marrow  cross‐talk  with 
Modic changes. Eur. Spine J. 2017, 26, 1362–1373, doi:10.1007/s00586‐017‐4955‐4. 
69. Jensen, T.S.; Karppinen, J.; Sorensen, J.S.; Niinimaki, J.; Leboeuf‐Yde, C. Vertebral endplate signal changes 
(Modic change): a systematic literature review of prevalence and association with non‐specific low back 
pain. Eur. Spine J. 2008, 17, 1407–1422, doi:10.1007/s00586‐008‐0770‐2. 
70. Dudli, S.; Fields, A.; Samartzis, D.; Karppinen, J.; Lotz, J. Pathobiology of Modic changes. Eur. Spine J. 2016, 
25, 3723–3734, doi:10.1007/s00586‐016‐4459‐7. 
71. Schistad, E.I.; Espeland, A.; Rygh, L.J.; Roe, C.; Gjerstad, J. The association between Modic changes and 
pain  during  1‐year  follow‐up  in  patients  with  lumbar  radicular  pain.  Skelet.  Radiol  2014,  43,  1271–1279, 
doi:10.1007/s00256‐014‐1928‐0. 
72. Jarvinen,  J.;  Karppinen,  J.;  Niinimaki,  J.;  Haapea,  M.;  Gronblad,  M.;  Luoma,  K.;  Rinne,  E.  Association 
between  changes  in  lumbar  Modic  changes  and  low  back  symptoms  over  a  two‐year  period.  Bmc 
Musculoskelet Disord 2015, 16, 98, doi:10.1186/s12891‐015‐0540‐3. 
73. Jensen,  T.S.;  Bendix,  T.;  Sorensen,  J.S.;  Manniche,  C.;  Korsholm,  L.;  Kjaer,  P.  Characteristics  and  natural 
course of vertebral endplate signal (Modic) changes in the Danish general population. Bmc Musculoskelet 
Disord 2009, 10, 81, doi:10.1186/1471‐2474‐10‐81. 
74. Liu, H.; Zhao, H.; Li, Z.; Xue, H.; Lu, J.; Ma, W. A common polymorphism of COMT was associated with 
symptomatic lumbar disc herniation based on a large sample with Chinese Han ancestry. Sci. Rep. 2018, 8, 
13000, doi:10.1038/s41598‐018‐31240‐9. 
75. Omair,  A.;  Lie,  B.A.;  Reikeras,  O.;  Holden,  M.;  Brox,  J.I.  Genetic  contribution  of  catechol‐O‐
methyltransferase variants in treatment outcome of low back pain: a prospective genetic association study. 
Bmc Musculoskelet Disord 2012, 13, 76, doi:10.1186/1471‐2474‐13‐76. 
76. Dai, F.; Belfer, I.; Schwartz, C.E.; Banco, R.; Martha, J.F.; Tighioughart, H.; Tromanhauser, S.G.; Jenis, L.G.; 
Kim,  D.H.  Association  of  catechol‐O‐methyltransferase  genetic  variants  with  outcome  in  patients 
undergoing  surgical  treatment  for  lumbar  degenerative  disc  disease.  Spine  J.  2010,  10,  949–957, 
doi:10.1016/j.spinee.2010.07.387. 
77. Olmarker,  K.;  Blomquist,  J.;  Stromberg,  J.;  Nannmark,  U.;  Thomsen,  P.;  Rydevik,  B.  Inflammatogenic 
properties of nucleus pulposus. Spine (Phila Pa 1976) 1995, 20, 665–669, doi:10.1097/00007632‐199503150‐
00006. 
78. Byrod, G.; Otani, K.; Brisby, H.; Rydevik, B.; Olmarker, K. Methylprednisolone reduces the early vascular 
permeability increase in spinal nerve roots induced by epidural nucleus pulposus application. J. Orthop. 
Res. : Off. Publ. Orthop. Res. Soc. 2000, 18, 983–987, doi:10.1002/jor.1100180619. 
79. Peng, B.; Hao, J.; Hou, S.; Wu, W.; Jiang, D.; Fu, X.; Yang, Y. Possible pathogenesis of painful intervertebral 
disc degeneration. Spine (Phila Pa 1976) 2006, 31, 560–566, doi:10.1097/01.brs.0000201324.45537.46. 
Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 1483  26 of 28 

80. Krock,  E.;  Rosenzweig,  D.H.;  Chabot‐Doré,  A.J.;  Jarzem,  P.;  Weber,  M.H.;  Ouellet,  J.A.;  Stone,  L.S.; 
Haglund, L. Painful, degenerating intervertebral discs up‐regulate neurite sprouting and CGRP through 
nociceptive factors. J. Cell. Mol. Med. 2014, 18, 1213–1225, doi:10.1111/jcmm.12268. 
81. Risbud, M.V.; Shapiro, I.M. Role of cytokines in intervertebral disc degeneration: pain and disc content. 
Nat. Rev. Rheumatol. 2014, 10, 44–56, doi:10.1038/nrrheum.2013.160. 
82. Bjorland, S.; Moen, A.; Schistad, E.; Gjerstad, J.; Røe, C. Genes associated with persistent lumbar radicular 
pain; a systematic review. Bmc Musculoskelet. Disord. 2016, 17, 500, doi:10.1186/s12891‐016‐1356‐5. 
83. Li, Y.R.; Hu, X.; Yang, B.Z. Studies on structural changes of collagen in silicosis. Biomed. Environ. Sci. Bes 
1994, 7, 302–306. 
84. Shinohara, H. [Lumbar disc lesion, with special reference to the histological significance of nerve endings 
of the lumbar discs]. Nihon Seikeigeka Gakkai Zasshi 1970, 44, 553–570. 
85. Edgar, M.A. The nerve supply of the lumbar intervertebral disc. J. Bone Jt. Surg Br. 2007, 89, 1135–1139, 
doi:10.1302/0301‐620x.89b9.18939. 
86. Kojima, Y.; Maeda, T.; Arai, R.; Shichikawa, K. Nerve supply to the posterior longitudinal ligament and the 
intervertebral  disc  of  the  rat  vertebral  column  as  studied  by  acetylcholinesterase  histochemistry.  II. 
Regional differences in the distribution of the nerve fibres and their origins. J. Anat. 1990, 169, 247–255. 
87. Nakamura,  S.;  Takahashi,  K.;  Takahashi,  Y.;  Morinaga,  T.;  Shimada,  Y.;  Moriya,  H.  Origin  of  nerves 
supplying the posterior portion of lumbar intervertebral discs in rats. Spine (Phila Pa 1976) 1996, 21, 917–
924, doi:10.1097/00007632‐199604150‐00003. 
88. Sekiguchi, Y.; Konnai, Y.; Kikuchi, S.; Sugiura, Y. An anatomic study of neuropeptide immunoreactivities 
in  the  lumbar  dura  mater  after  lumbar  sympathectomy.  Spine  (Phila  Pa  1976)  1996,  21,  925–930, 
doi:10.1097/00007632‐199604150‐00004. 
89. Cavanaugh, J.M.; Ozaktay, A.C.; Yamashita, T.; Avramov, A.; Getchell, T.V.; King, A.I. Mechanisms of low 
back pain: a neurophysiologic and neuroanatomic study. Clin. Orthop Relat Res. 1997, 166‐180. 
90. Imai,  S.;  Hukuda,  S.;  Maeda,  T.  Dually  innervating  nociceptive  networks  in  the  rat  lumbar  posterior 
longitudinal ligaments. Spine (Phila Pa 1976) 1995, 20, 2086–2092, doi:10.1097/00007632‐199510000‐00003. 
91. Coppes, M.H.; Marani, E.; Thomeer, R.T.; Groen, G.J. Innervation of ʺpainfulʺ lumbar discs. Spine (Phila Pa 
1976) 1997, 22, 2342–2349; discussion 2349‐2350, doi:10.1097/00007632‐199710150‐00005. 
92. Ahmed,  M.;  Bjurholm,  A.;  Kreicbergs,  A.;  Schultzberg,  M.  Neuropeptide  Y,  tyrosine  hydroxylase  and 
vasoactive intestinal polypeptide‐immunoreactive nerve fibers in the vertebral bodies, discs, dura mater, 
and spinal ligaments of the rat lumbar spine. Spine (Phila Pa 1976) 1993, 18, 268–273, doi:10.1097/00007632‐
199302000‐00016. 
93. Morinaga, T.; Takahashi, K.; Yamagata, M.; Chiba, T.; Tanaka, K.; Takahashi, Y.; Nakamura, S.; Suseki, K.; 
Moriya, H. Sensory innervation to the anterior portion of lumbar intervertebral disc. Spine (Phila Pa 1976) 
1996, 21, 1848–1851, doi:10.1097/00007632‐199608150‐00002. 
94. Manchikanti, L.; Singh, V.; Pampati, V.; Damron, K.S.; Barnhill, R.C.; Beyer, C.; Cash, K.A. Evaluation of 
the relative contributions of various structures in chronic low back pain. Pain Physician 2001, 4, 308–316. 
95. Schwarzer, A.C.; Aprill, C.N.; Derby, R.; Fortin, J.; Kine, G.; Bogduk, N. The prevalence and clinical features 
of internal disc disruption in patients with chronic low back pain. Spine (Phila Pa 1976) 1995, 20, 1878–1883, 
doi:10.1097/00007632‐199509000‐00007. 
96. Ashton, I.K.; Walsh, D.A.; Polak, J.M.; Eisenstein, S.M. Substance P in intervertebral discs. Binding sites on 
vascular  endothelium  of  the  human  annulus  fibrosus.  Acta  Orthop.  Scand.  1994,  65,  635–639, 
doi:10.3109/17453679408994620. 
97. McCarthy, P.W.; Carruthers, B.; Martin, D.; Petts, P. Immunohistochemical demonstration of sensory nerve 
fibers  and  endings  in  lumbar  intervertebral  discs  of  the  rat.  Spine  (Phila  Pa  1976)  1991,  16,  653–655, 
doi:10.1097/00007632‐199106000‐00010. 
98. Peng, B.; Wu, W.; Hou, S.; Li, P.; Zhang, C.; Yang, Y. The pathogenesis of discogenic low back pain. J. Bone 
Jt. Surg Br. 2005, 87, 62–67. 
99. Purmessur,  D.;  Freemont,  A.J.;  Hoyland,  J.A.  Expression  and  regulation  of  neurotrophins  in  the 
nondegenerate  and  degenerate  human  intervertebral  disc.  Arthritis  Res.  Ther.  2008,  10,  R99, 
doi:10.1186/ar2487. 
100. Fagan, A.; Moore, R.; Vernon Roberts, B.; Blumbergs, P.; Fraser, R. ISSLS prize winner: The innervation of 
the  intervertebral  disc:  a  quantitative  analysis.  Spine  (Phila  Pa  1976)  2003,  28,  2570–2576, 
doi:10.1097/01.brs.0000096942.29660.b1. 
Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 1483  27 of 28 

101. Ohtori, S.; Miyagi, M.; Inoue, G. Sensory nerve ingrowth, cytokines, and instability of discogenic low back 
pain: A review. Spine Surg. Relat. Res. 2018, 2, 11–17, doi:10.22603/ssrr.2016‐0018. 
102. Kim,  H.S.;  Kashlan,  O.N.;  Singh,  R.;  Adsul,  N.M.;  Yong,  Z.;  Oh,  S.W.;  Noh,  J.H.;  Jang,  I.T.;  Oh,  S.H. 
Percutaneous  Transforaminal  Endoscopic  Radiofrequency  Ablation  of  the  Sinuvertebral  Nerve  in  an 
Olympian  with  a  Left  L5  Pedicle/Pars  Interarticularis  Fracture–Associated  Left  L5‐S1  Disk  Desiccation. 
World Neurosurg X 2019, 3, 100032, doi:https://doi.org/10.1016/j.wnsx.2019.100032. 
103. Choi, S.H.; Adsul, N.; Kim, H.S.; Jang, J.‐S.; Jang, I.‐T.; Oh, S.‐H. Magnetic Resonance Imaging Undetectable 
Epiduroscopic Hotspot in Chronic Diskogenic Back Pain—Does Sinuvertebral Neuropathy Actually Exist? 
World Neurosurg. 2018, 110, 354–358, doi:https://doi.org/10.1016/j.wneu.2017.11.151. 
104. Dudli, S.;  Fields, A.J.; Samartzis, D.; Karppinen, J.; Lotz, J.C. Pathobiology of  Modic changes. European 
spine journal : official publication of the European Spine Society, the European Spinal Deformity Society, 
and the European Section of the Cervical Spine Research Society 2016, 25, 3723–3734, doi:10.1007/s00586‐
016‐4459‐7. 
105. Brown, M.F.; Hukkanen, M.V.; McCarthy, I.D.; Redfern, D.R.; Batten, J.J.; Crock, H.V.; Hughes, S.P.; Polak, 
J.M.  Sensory  and  sympathetic  innervation  of  the  vertebral  endplate  in  patients  with  degenerative  disc 
disease. J. Bone Jt. Surg Br. 1997, 79, 147–153, doi:10.1302/0301‐620x.79b1.6814. 
106. Bailey, J.F.; Liebenberg, E.; Degmetich, S.; Lotz, J.C. Innervation patterns of PGP 9.5‐positive nerve fibers 
within the human lumbar vertebra. J. Anat. 2011, 218, 263–270, doi:10.1111/j.1469‐7580.2010.01332.x. 
107. Anderson, J.T.; Haas, A.R.; Percy, R.; Woods, S.T.; Ahn, U.M.; Ahn, N.U. Chronic Opioid Therapy After 
Lumbar Fusion Surgery for Degenerative Disc Disease in a Workersʹ Compensation Setting. Spine (Phila Pa 
1976) 2015, 40, 1775–1784, doi:10.1097/brs.0000000000001054. 
108. Fras,  C.;  Kravetz,  P.;  Mody,  D.R.;  Heggeness,  M.H.  Substance  P‐containing  nerves  within  the  human 
vertebral  body.  an  immunohistochemical  study  of  the  basivertebral  nerve.  Spine  J.  Soc.  2003,  3,  63–67, 
doi:10.1016/s1529‐9430(02)00455‐2. 
109. Yong‐Hing, K.; Kirkaldy‐Willis, W.H. The pathophysiology of degenerative disease of the lumbar spine. 
Orthop. Clin. North. Am. 1983, 14, 491–504. 
110. Choi, S.H.; Adsul, N.; Kim, H.S.; Jang, J.S.; Jang, I.T.; Oh, S.H. Magnetic Resonance Imaging Undetectable 
Epiduroscopic Hotspot in Chronic Diskogenic Back Pain‐Does Sinuvertebral Neuropathy Actually Exist? 
World Neurosurg 2018, 110, 354–358, doi:10.1016/j.wneu.2017.11.151. 
111. Kumar, N.; Kumar, A.; Siddharth, M.S.; Sambhav, P.S.; Tan, J. Annulo‐nucleoplasty using Disc‐FX in the 
management of lumbar disc pathology: early results. Int. J. Spine Surg. 2014, 8, doi:10.14444/1018. 
112. Appleby, D.; Andersson, G.; Totta, M. Meta‐analysis of the efficacy and safety of intradiscal electrothermal 
therapy (IDET). Pain Med. (MaldenMass.) 2006, 7, 308–316, doi:10.1111/j.1526‐4637.2006.00172.x. 
113. Urrutia,  J.;  Besa,  P.;  Campos,  M.;  Cikutovic,  P.;  Cabezon,  M.;  Molina,  M.;  Cruz,  J.P.  The  Pfirrmann 
classification  of  lumbar  intervertebral  disc  degeneration:  an  independent  inter‐  and  intra‐observer 
agreement assessment. Eur. Spine J. Res. Soc. 2016, 25, 2728–2733, doi:10.1007/s00586‐016‐4438‐z. 
114. Canbulat,  N.;  Oktenoglu,  T.;  Ataker,  Y.;  Sasani,  M.;  Ercelen,  O.;  Cerezci,  O.;  Suzer,  T.;  Ozer,  A.F.  A 
Rehabilitation  Protocol  for  Patients  with  Lumbar  Degenerative  Disc  Disease  Treated  with  Posterior 
Transpedicular Dynamic Stabilization. Turk. Neurosurg 2017, 27, 426–435, doi:10.5137/1019‐5149.jtn.16326‐
15.1. 
115. Khalil, J.G.; Smuck, M.; Koreckij, T.; Keel, J.; Beall, D.; Goodman, B.; Kalapos, P.; Nguyen, D.; Garfin, S. A 
prospective, randomized, multicenter study of intraosseous basivertebral nerve ablation for the treatment 
of chronic low back pain. Spine J. 2019, 19, 1620–1632, doi:10.1016/j.spinee.2019.05.598. 
116. Pfirrmann, C.W.; Metzdorf, A.; Zanetti, M.; Hodler, J.; Boos, N. Magnetic resonance classification of lumbar 
intervertebral disc degeneration. Spine (Phila Pa 1976) 2001, 26, 1873–1878, doi:10.1097/00007632‐200109010‐
00011. 
117. Modic, M.T.; Steinberg, P.M.; Ross, J.S.; Masaryk, T.J.; Carter, J.R. Degenerative disk disease: assessment of 
changes  in  vertebral  body  marrow  with  MR  imaging.  Radiology  1988,  166,  193–199, 
doi:10.1148/radiology.166.1.3336678. 
118. Kim, H.S.; Paudel, B.; Jang, J.S.; Lee, K.; Oh, S.H.; Jang, I.T. Percutaneous Endoscopic Lumbar Discectomy 
for All Types of Lumbar Disc Herniations (LDH) Including Severely Difficult and Extremely Difficult LDH 
Cases. Pain Physician 2018, 21, E401–e408. 
Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 1483  28 of 28 

119. Ruetten, S.; Komp, M.; Merk, H.; Godolias, G. Surgical treatment for lumbar lateral recess stenosis with the 
full‐endoscopic  interlaminar  approach  versus  conventional  microsurgical  technique:  a  prospective, 
randomized, controlled study. J. Neurosurg Spine 2009, 10, 476–485, doi:10.3171/2008.7.17634. 
120. Kim, H.‐S.M.D.P.; Paudel, B.M.D.M.S.; Jang, J.‐S.M.D.P.; Oh, S.‐H.M.D.P.; Lee, S.B.E.; Park, J.E.B.S.; Jang, 
I.‐T.M.D.P.  Percutaneous  Full  Endoscopic  Bilateral  Lumbar  Decompression  of  Spinal  Stenosis  through 
Uniportal‐Contralateral Approach: Techniques and Preliminary Results. World Neurosurg. 2017, 103, 201–
209, doi:10.1016/j.wneu.2017.03.130. 
121. Wu, P.H.; Kim, H.S.; Jang, I.‐T. How I do it? Uniportal full endoscopic contralateral approach for lumbar 
foraminal  stenosis  with  double  crush  syndrome.  Acta  Neurochir.  2019,  10.1007/s00701‐019‐04157‐z, 
doi:10.1007/s00701‐019‐04157‐z. 
122. Kim, H.S.; Adsul, N.; Kapoor, A.; Choi, S.H.; Kim, J.H.; Kim, K.J.; Bang, J.S.; Yang, K.H.; Han, S.; Lim, J.H., 
et al. A Mobile Outside‐in Technique of Transforaminal Lumbar Endoscopy for Lumbar Disc Herniations. 
J. Vis. Exp. Jove 2018, 10.3791/57999, doi:10.3791/57999. 
123. Yeung,  A.T.;  Yeung,  C.A.  Advances  in  endoscopic  disc  and  spine  surgery:  foraminal  approach.  Surg. 
Technol. Int. 2003, 11, 255–263. 
124. Schizas, C.; Theumann, N.; Burn, A.; Tansey, R.; Wardlaw, D.; Smith, F.W.; Kulik, G. Qualitative grading 
of  severity  of  lumbar  spinal  stenosis  based  on  the  morphology  of  the  dural  sac  on  magnetic  resonance 
images. Spine 2010, 35, 1919–1924, doi:10.1097/BRS.0b013e3181d359bd. 
© 2020 by the authors. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. This article is an open access 
article distributed under the terms and conditions of the Creative Commons Attribution 
 (CC BY) license (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).