Juli 2017

Bisolvon®
Bromhexine hydrochloride

Composition
1 tablet contains
8 mg N-cyclohexyl-N-methyl-(2-amino-3,5-dibromobenzyl)amine hydrochloride
(= bromhexine hydrochloride)

Indications
BISOLVON® acts as mucolytic to facilitate productive cough

Dosage and Administration

Tablets 8mg
Adults and children > 12 years : 3 x 1 tablet daily
Children 6 - 12 years : 3 x 1/2 tablet daily
Children 2 - 6 years : 2 x 1/2 tablet daily

General
The syrup is sugar-free and therefore suitable for diabetics and small children.
®
Patients being treated with BISOLVON should be notified of an expected increase in the flow of
secretions.
In acute respiratory indications, medical advice should be sought if symptoms do not improve or
worsen during course of therapy.

Contraindications
®
BISOLVON is contraindicated in patients known to be hypersensitive to bromhexine or other
components of the formulations.

In case of rare hereditary conditions that may be incompatible with an excipient of the product the
use of the product is contraindicated.

Special Warnings and Precautions

There have been reports of severe skin reactions such as erythema multiforme, Stevens-Johnson
syndrome (SJS)/toxic epidermal necrolysis (TEN) and acute generalised exanthematous pustulosis
(AGEP) associated with the administration of bromhexine hydrochloride. Mostly these could be
explained by the severity of the patient’s underlying disease or concomitant medication. In
addition during the early phase of a Stevens-Johnson syndrome or TEN a patient may first
experience non-specific influenza-like prodomes like e.g. fever, aching body, rhinitis, cough and
sore throat. Misled by these non-specific influenza-like prodomes it is possible that a symptomatic
treatment is started with a cough and cold medication.
If symptoms or signs of a progressive skin rash (sometimes associated with blisters or mucosal
lesions) are present, bromhexine hydrochloride treatment should be discontinued immediately and
medical advice should be sought.

For tablets 8 mg
__________________________________________________________________________________________
BISOLVON® tablets 8 mg contain 222 mg of lactose per maximum recommended daily dose. Patients with
the rare hereditary condition of galactose intolerance e.g. galactosaemia should not take this medicine.

Interactions
No clinically relevant unfavourable interactions with other medications have been reported.

Fertility, pregnancy and lactation

Pregnancy
There are limited data from the use of bromhexine in pregnant women.
Pre-clinical studies do not indicate direct or indirect harmful effects with respect to reproductive
toxicity (see section Toxicology).
As a precautionary measure, it is preferable to avoid the use of BISOLVON® during pregnancy.

Lactation
It is unknown whether bromhexine/metabolites are excreted in human milk.
Available pharmacodynamic/toxicological data in pre-clinical studies have shown excretion of
bromhexine/metabolites in breast milk.
A risk to the breastfed infant cannot be excluded.
BISOLVON® should not be used during breast-feeding.

Fertility
No studies on the effect on human fertility have been conducted with BISOLVON®.
Based on available pre-clinical experience there are no indications for possible effects of the use of
bromhexine on fertility (see section Toxicology).

Effects on ability to drive and use machines

No studies on the effect on the ability to drive and use machines have been performed with
BISOLVON®.

Side Effects
Immune system disorders
Rare: hypersensitivity reactions
Not known: anaphylactic reactions including anaphylactic shock, angioedema and pruritus

Respiratory, thoracic and mediastinal disorders

Bronchospasm

Gastro-intestinal disorders
Nausea, vomiting, diarrhoea and abdominal pain upper.

Skin and subcutaneous tissue disorders

Rare: rash, urticaria
Not known: Severe cutaneous adverse reactions (including erythema multiforme, stevens-johnson
syndrome/toxic epidermal necrolysis and acute generalized exanthematous pustulosis).

Overdose
No specific overdose symptoms have been reported in man to date.
__________________________________________________________________________________________
Based on accidental overdose and/or medication error reports the observed symptoms are consistent
with the known side effects of BISOLVON® at recommended doses and may need symptomatic
treatment.

Pharmacological Properties
Pharmacotherapeutic group: Expectorants, excl. combinations with cough suppressants
ATC-Code: R05CB02

Bromhexine is a synthetic derivative of the herbal active ingredient vasicine.

Preclinically, it has been shown to increase the proportion of serous bronchial secretion.
Bromhexine enhances mucus transport by reducing mucus viscosity and by activating the ciliated
epithelium (mucociliary clearance).

In clinical studies, bromhexine showed a secretolytic and secretomotor effect in the bronchial tract
area, which facilitates expectoration and eases cough.
Following the administration of bromhexine antibiotic concentrations (amoxicillin, erythromycin,
oxytetracycline) in the sputum and bronchopulmonary secretions are increased.

Pharmacokinetics
Absorption
Bromhexine is rapidly and completely absorbed from the gastrointestinal tract.
After oral administration solid and liquid formulations show similar bioavailability.
The absolute bioavailability of bromhexine hydrochloride was about 22.2 ± 8.5 % and 26.8 ± 13.1 %
for BISOLVON® tablets and solution, respectively.
The first pass metabolism amounts to about 75-80%.
Concomitant food leads to an increase of bromhexine plasma concentrations.

Distribution
After intravenous administrations bromhexine was rapidly and widely distributed throughout the
body with a mean volume of distribution (Vss) of up to 1209 ± 206 L (19 L/kg). The distribution
into lung tissue (bronchial and parenchymal) was investigated after oral administration of 32 mg
and 64 mg bromhexine. Lung-tissue concentrations two hours post dose 1.5 - 4.5 times higher in
bronchiolo-bronchial tissues and between 2.4 and 5.9 times higher in pulmonary parenchyma
compared to plasma concentrations
Unchanged bromhexine is bound to plasma proteins by 95 % (non-restrictive binding).

Metabolism
Bromhexine is almost completely metabolised to a variety of hydroxylated metabolites and to
dibromanthranilic acid. All metabolites and bromhexine itself are conjugated most probably in form of
N-glucuronides and O-glucuronides.There are no substantial hints for a change of the metabolic
pattern by a sulphonamide, oxytetracycline or erythromycin. Thus relevant interactions with CYP 450
2C9 or 3A4 substrates are unlikely.

Elimination
Bromhexine is a high extraction ratio drug after i.v. administration in the range of the hepatic blood
flow, 843-1073 mL/min resulting in high inter- and intra-individual variability (CV > 30 %). After
__________________________________________________________________________________________
administration of radiolabelled bromhexine about 97.4 ± 1.9 % of the dose were recovered as
radioactivity in urine, with less than 1% as parent compound. Bromhexine plasma concentrations
showed a multiexponential decline. After administration of single oral doses between 8 and 32 mg, the
terminal elimination half-life ranged between 6.6 and 31.4 hours. The relevant half-life to predict the
multiple dose pharmacokinetics is about 1 hour, thus no accumulation was seen after multiple dosing
(accumulation factor 1.1).

Linearity/Non-Linearity
Bromhexine shows dose proportional pharmacokinetics in the range of 8-32 mg following oral
administration.

Special populations
There are no data for bromhexine pharmacokinetics in the elderly or in patients with renal or liver
insufficiency. Extensive clinical experience did not give rise to relevant safety concerns in these
populations.

Also, interaction studies with oral anticoagulants or digoxin were not performed. Bromhexine
pharmacokinetics are not relevantly affected by co-administration of ampicillin or oxytetracycline.
There was also no relevant interaction between bromhexine and erythromycin according to a
historical comparison.
The lack of any relevant interaction reports during the long term marketing of the drug suggests no
substantial interaction potential with these drugs.

Toxicology
Bromhexine hydrochloride showed low acute toxicity: Oral Letal Dose (LD50) values were > 5
g/kg in rats, > 4 g/kg in rabbits, > 10 g/kg in dogs, and > 1 g/kg in newborn rats. The intraperitoneal
. LD50 in rats was 2 g/kg. The LD50 values for the syrup formulation were > 10 ml/kg in mice and
rats. No specific clinical signs of toxicity were observed at these doses.

In repeat oral dose toxicity studies over 5 weeks, mice tolerated 200 mg/kg bromhexine
hydrochloride representing the "no observed adverse effect level" (NOAEL). At 2000 mg/kg,
mortality was high. The few surviving animals showed a reversible increase in liver weight and
serum cholesterol. Rats tolerated 25 mg/kg over 26 or 100 weeks, while at 500 mg/kg, convulsions
and deaths occurred. The centrilobular hepatocytes were enlarged due to vacuolic change. Another
2 year study confirmed that doses up to 100 mg/kg are well tolerated, while at 400 mg/kg,
convulsions occurred sporadically in a few animals. Dogs tolerated 100 mg/kg (NOAEL) orally
over 2 years.

BISOLVON® Syrup (0.8 mg/ml) was well tolerated up to 20 ml/kg in rats with a reversible
centrilobular simple fatty change of liver. After intramuscular administration of 8 mg injectable
solution in dogs for 6 weeks there was no local irritation or systemic toxicity. A single intraarticular
injection of 4 mg bromhexine was well tolerated in rats and dogs. The lesions after intramuscular
injection in rabbits compared well with those after physiological saline solution. Bromhexine
hydrochloride was hemolytic in vitro.

__________________________________________________________________________________________
Bromhexine hydrochloride was neither embryotoxic nor teratogenic (segment II) at oral doses up to
300 mg/kg in rats and 200 mg/kg in rabbits. Fertility (segment I) was not impaired at doses up to
300 mg/kg. The "NOAEL" during peri- and postnatal development (segment III) was 25 mg/kg.

Bromhexine hydrochloride had no mutagenic potential in the bacterial mutation assay and the
mouse bone marrow micronucleus test.

Bromhexine hydrochloride did not show a tumorigenic potential in the 2-year studies on rats given
up to 400 mg/kg, and on dogs given up to 100 mg/kg.

Availability
Tablets 8 mg Box, 10 blister @10 tablets
Box, 10 envelopes @1 blister @4 tablets

Store below 30oC, in a well-closed container.

Store in a safe place, out of the reach of children.

P No. 1
Awas! Obat Keras
Bacalah aturan memakainya

Manufactured by:
PT. Boehringer Ingelheim Indonesia
Bogor, Indonesia

For:
PT. Aventis Pharma,
Jakarta, Indonesia

09-1016

__________________________________________________________________________________________
 Juli 2017

Bisolvon®
Bromheksin hidroklorida

Komposisi
1 tablet mengandung
8 mg N-cyclohexyl-N-methyl-(2-amino-3,5-dibromobenzyl)amine hydrochloride
(= bromheksin hidroklorida)

Indikasi
BISOLVONâ bekerja sebagai mukolitik untuk meredakan batuk berdahak

Dosage and Administration

Tablets 8mg
Dewasa dan Anak > 12 years : 3 x 1 tablet per hari
Anak 6 - 12 tahun : 3 x ½ tablet per hari
Anak 2 - 6 tahun : 2 x ½ tablet per hari

Umum
Pasien yang diobati dengan BISOLVON® harus diberitahu mengenai adanya kemungkinan
peningkatan jumlah aliran sekresi.
Untuk indikasi pernapasan akut, jika gejala tidak membaik atau memburuk selama proses terapi,
hubungi dokter.

Kontraindikasi
BISOLVON® tidak boleh digunakan oleh penderita yang hipersensitif terhadap bromheksin HCl
atau komponen lain dalam formula.
Pada kasus tertentu yang sifatnya jarang yaitu kondisi dimana terdapat ketidakcocokan dengan zat
tambahan yang terkandung dalam produk obat tersebut penggunaan produk dikontraindikasikan

Peringatan dan Perhatian

Terdapat laporan mengenai reaksi alergi berat seperti erythema multiforme, Steven-Johnson
syndrome (SJS)/toxic epidermal necrolysis (TEN) dan acute generalized exanthematous pustulosis
(AGEP) terkait penggunaan bromheksin HCl. Hal tersebut kebanyakan disebabkan oleh penyakit
yang diderita pasien sebelumnya dan/atau pemberian yang bersamaan dengan obat lain. Sebagai
tambahan fase awal dari sindrom Stevens-Johnson atau TEN, pasien dapat mengalami gejala awal
menyerupai influenza non-spesifik misalnya demam, tubuh ngilu, rhinitis, batuk dan sakit
tenggorokan. Kekeliruan akibat gejala-gejala ini memungkinkan seorang pasien mulai diberikan
pengobatan simptomatik seperti obat batuk dan pilek. Jika terjadi gejala atau tanda ruam kulit yang
progresif (terkadang berupa lecet atau lesi mukosa), segera hentikan penggunaan bromheksin HCl
dan hubungi dokter.

Untuk tablet 8 mg

__________________________________________________________________________________________
BISOLVON® tablet 8 mg mengandung 222 mg laktosa per dosis maksimum harian yang
direkomendasikan. Pasien yang memiliki kondisi keturunan yang jarang seperti intoleransi
terhadap galaktosa seperti galaktosemia tidak boleh mengkonsumsi obat ini.

Interaksi
Tidak ada laporan interaksi klinis yang tidak menyenangkan dengan obat ini.

Kesuburan, Kehamilan dan Laktasi

Kehamilan
Penggunaan Bromhexine pada wanita hamil memiliki data yang terbatas.
Uji pre klinik tidak menunjukkan efek berbahaya baik langsung maupun tidak langsung terhadap
toksisitas reproduksi (lihat sesi toksikologi).
Sebagai tindakan pencegahan, adalah lebih baik untuk menghindari penggunaan BISOLVON®
selama kehamilan.

Laktasi
Tidak diketahui apakah Bromheksin / metabolitnya diekskresikan dalam air susu manusia.
Data Farmakodinamik / toksikologi yang tersedia pada uji pre klinik telah menunjukkan ekskresi
Bromheksin / metabolit dalam ASI.
Adanya kemungkinan timbulnya risiko bagi bayi penerima ASI tidak dapat dikesampingkan.
BISOLVON® tidak boleh digunakan selama menyusui.

Kesuburan
Tidak ada studi tentang efek pada kesuburan manusia telah dilakukan dengan BISOLVON®.
Berdasarkan pengalaman pra-klinis yang tersedia, tidak ada indikasi untuk kemungkinan efek dari
penggunaan Bromheksin pada kesuburan (lihat sesi toksikologi).

Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin

Tidak ada studi tentang efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin yang telah
dilakukan dengan BISOLVON®.

Efek Samping
Gangguan sistem kekebalan tubuh
Jarang: Reaksi hipersensitivitas
Tidak diketahui: reaksi anafilaksis termasuk shok anafilaksis, angioedema dan pruritus

Gangguan pernapasan, thoraks dan mediastinum

Bronkospasme

Gangguan sistem pencernaan

Mual, muntah, diare dan nyeri perut bagian atas.

Kulit dan gangguan jaringan subkutan

Jarang: ruam, urtikaria
Tidak diketahui: efek samping kulit berat (termasuk erythema multiforme, Stevens-Johnson
syndrome/toxic epidermal necrolysis dan acute generalized exanthematous pustulosis).

Kelebihan Dosis
__________________________________________________________________________________________
Hingga saat ini tidak ada laporan kelebihan dosis yang spesifik terhadap manusia.
Berdasarkan laporan kejadian kelebihan dosis yang tidak disengaja dan/atau kesalahan pengobatan,
gejala yang teramati secara konsisten dengan efek samping yang telah diketahui pada dosis yang
dianjurkan sehingga mungkin membutuhkan pengobatan simtomatik.

Farmakologi
Kelas Farmakoterapi: ekspektoran, kecuali kombinasi dengan penekan batu
ATC-Code: R05CB02

Bromheksin adalah derivat sintetik dari zat aktif vasicine yang terdapat dalam tumbuh-tumbuhan.
Studi preklinis menunjukkan bromheksin dapat meningkatkan sekresi bronkus serous. Bromheksin
meningkatkan transpor mukus dengan mengurangi viskositas mukus dan dengan mengaktifkan
epitel bersilia (klirens mukosilia).
Studi klinis menunjukkan bahwa bromheksin memiliki efek sekretolitik dan sekretomotor pada
daerah saluran bronkus, yang dapat mempermudah pengeluaran dahak dan batuk.
Setelah pemberian bromheksin, konsentrasi antibiotik (amoksisilin, eritromisisn, oksitetrasiklin)
dalam dahak dan sekresi bronkopulmonari meningkat.

Farmakokinetika
Absorpsi
Bromheksin secara cepat diserap di saluran cerna.
Bioavailabilitas yang sama ditunjukkan setelah penggunaan oral formulasi padat dan cair.
Bioavailabilitas absolut dari bromheksin hidroklorida sekitar 22.2 ± 8.5 % and 26.8 ± 13.1 %
terhadap masing-masing BISOLVON® tablet dan larutan.
Metabolisme jalur pertama berjumlah sekitar 75-80%.
Penggunaan bersamaan dengan makanan akan menyebabkan peningkatan konsentrasi plasma
bromheksin.

Distribusi
Setelah pemberian secara intravena, bromheksin akan didistribusikan secara cepat dan luas
keseluruh tubuh dengan volume distribusi rata-rata (Vss) hingga 1209 ± 206 L (19 L/kg). Distribusi
obat ke jaringan paru (bronkus dan parenkim) teramati setelah pemberian bromheksin 32 mg dan
64 mg. Konsentrasi pada jaringan paru dua jam pasca dosis 1.5 - 4.5 kali lebih tinggi pada jaringan
bronkiolo-bronkial dan antara 2.4 dan 5.9 kali lebih tinggi pada parenkim paru dibandingkan
dengan konsentrasi plasma.
Bromheksin yang tidak berubah akan terikat dengan protein plasma sebesar 95 % (non-pengikatan
terbatas).
Metabolisme
Hampir seluruh bromheksin di metabolisme menjadi berbagai metabolit yang terhidroksilasi dan
asam dibromanthranilic. Semua metabolit dan bromheksin itu sendiri sebagian besar akan
terkonjugasi dalam bentuk N-glucuronides dan O-glucuronides. Tidak ada petunjuk secara
substansial untuk perubahan pola metabolisme oleh sulfonamid, oksitetrasiklin, dan eritromisin.
Sehingga tidak mungkin ada interaksi yang relevan dengan substrat CYP 450 2C9 atau 3A4.

Eliminasi
Setelah pemberian secara i.v. bromheksin merupakan obat dengan rasio ekstraksi tinggi dalam
kisaran aliran darah hepatik, 843-1073 mL/menit yang akan menghasilkan variabilitas antar-dan
intra-individual tinggi (CV > 30 %). Setelah pemberian bromheksin radiolabel, ditemukan sekitar

__________________________________________________________________________________________
97.4 ± 1.9 % dari dosis bersifat radioaktif dalam urin, dengan kadar kurang dari 1% sebagai
senyawa induk. Konsentrasi plasma bromheksin menunjukkan penurunan secara
multieksponensial. Setelah pemberian oral dosis tunggal antara 8 dan 32 mg, waktu paruh eliminasi
terminal berkisar antara 6,6 and 31,4 jam. Waktu paruh relevan untuk memprediksi farmakokinetik
dosis ganda sekitar 1 jam, sehingga tidak ada akumulasi yang terlihat setelah beberapa dosis. (faktor
akumulasi 1.1)

Linearitas/Non-linearitas
Setelah pemberian oral Bromheksin menunjukkan farmakokinetik yang proposional dengan dosis
antara 8-32 mg.

Populasi khusus
Tidak ada data farmakokinetik bromheksin pada usia lanjut atau pasien dengan insufisiensi ginjal
atau hati. Berdasarkan pengalaman klinis secara luas, bromheksin tidak menyebabkan masalah
keamanan yang relevan pada populasi ini.

Studi interaksi dengan anti koagulan atau digoksin tidak dilakukan. Farmakokinetik bromheksin
secara relevan tidak dipengaruhi oleh penggunaan yang bersamaan dengan ampisilin atau
oksitetrasiklin. Terdapat juga interaksi yang tidak relevan antara bromheksin dan eritromisin
menurut perbandingan sebelumnya.
Tidak ada laporan interaksi yang relevan selama pemasaran obat jangka panjang yang
menunjukkan tidak adanya potensi interaksi substansial dengan obat-obat ini.

Toksikologi
Bromheksin hidroklorida menunjukkan toksisitas akut rendah : nilai LD50 adalah > 5 g/kg pada
tikus, > 4 g/kg pada kelinci, > 10 g/kg pada anjing, dan > 1 g/kg pada tikus yang baru lahir. LD50
i.p pada tikus adalah 2 g/kg. Nilai LD50 untuk formulasi sirup adalah > 10 ml/kg pada mencit dan
tikus. Tidak ada tanda klinis yang spesifik dari toksisitas yang diamati pada dosis tersebut.
Pada studi toksisitas dosis oral berulang selama 5 minggu, 200 mg/kg bromheksin hidroklorida
ditoleransi oleh mencit mewakili “NOAEL”. Pada 2000 mg/kg, angka kematian tinggi. Beberapa
hewan yang bertahan hidup memperlihatkan peningkatan berat hati dan kolesterol serum reversible.
25 mg/kg ditoleransi oleh tikus selama lebih dari 26 atau 100 minggu, sedangkan pada 500 mg/kg,
kejang dan kematian terjadi. Hepatosit centribular diperbesar karena perubahan vacuolic. Studi
lainnya selama 2 tahun mengkonfirmasi bahwa dosis hingga 100 mg/kg dapat ditoleransi dengan
baik, sedangkan pada dosis 400 mg/kg, kejang terjadi secara sporadis pada beberapa hewan. 100
mg/kg (NOAEL) secara oral ditoleransi oleh anjing setelah 2 tahun.

BISOLVON® Sirup (0.8 mg/ml) ditoleransi secara baik hingga 20 ml/kg pada tikus dengan
centrilobular pengubah lemak hati sederhana yang reversibel. Setelah pemberian 8 mg larutan
injeksi secara intramuskular pada anjing selama 6 minggu tidak ada iritasi lokal atau toksisitas
sistemik. Injeksi tunggal 4 mg bromheksin secara i.a dapat diterima dengan baik oleh tikus dan
anjing. Lesi pada kelinci setelah pemberian injeksi i.m sebanding dengan lesi setelah pemberian
larutan garam fisiologis. Bromheksin hidroklorida merupakan hemolitik in vitro.
Bromheksin hidroklorida pada dosis oral hingga 300 mg/kg pada tikus dan 200 mg/kg pada kelinci
tidak embriotoksik ataupun teratogenik (segmen II). Fertilitas (segment I) tidak terganggu dengan
dosis hingga 300 mg/kg. “NOAEL” selama perkembangan peri-dan postnatal (segmen III) adalah
25 mg/kg.
__________________________________________________________________________________________
Bromheksin hidroklorida tidak memiliki potensi mutagenik pada studi mutasi terhadap bakteri dan
uji pada mikronukleous tulang sumsum tikus.
Bromheksin hidroklorida tidak menunjukkan potensi tumorigenik pada studi selama 2 tahun yang
diberikan pada tikus hingga 400 mg/kg, dan pada anjing hingga100 mg/kg.

Kemasan
Tablet 8 mg Dus, 10 blister @10 tablet Reg.No.
Dus, 10 amplop @1 blister @4 tablet Reg. No.

Simpan dibawah suhu 30oC, pada tempat tertutup rapat.

Simpan ditempat yang aman, jauh dari jangkauan anak-anak.

P No. 1
Awas! Obat Keras
Bacalah aturan memakainya

Di produksi oleh:
PT. Boehringer Ingelheim Indonesia
Bogor Indonesia

Untuk:
PT. Aventis Pharma,
Jakarta, Indonesia

09-1016

__________________________________________________________________________________________