Chapter 9 Cox Proportional Hazards

library(survival)
 1 𝑒 2𝛽 1 1 1 1
𝐿𝑐(𝛽 ) = [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ]
(14 + 15𝛽 )3 (10 + 13𝛽 )2 (9 + 10𝛽 )1 (8 + 8𝛽 )1 (7 + 8𝛽 )1 (6 + 8𝛽 )1

Simplificando temenos que:

𝑒 2𝛽
𝐿𝑐(𝛽 ) =
(15𝛽 + 14)3 (13𝛽 + 10)2 (10𝛽 + 9)(8𝛽 + 8)(8𝛽 + 7)(8𝛽 + 6)

hepatitis <- read.csv("hepatitis.csv", header = T, sep =",")

head(hepatitis)

## time cens group

## 1 1 1 0
## 2 1 1 0
## 3 1 1 0
## 4 1 0 0
## 5 4 0 0
## 6 5 1 0
Compararemos que tan similar es la experiencia de supervivencia para ambos grupos
mediante el Logrank test.
Para ellos lo primero que debemos hacer es ajustar nuestros datos el modelo cox.ph, con
H0: La función de supervivencia es igual para ambos grupos
hepatitis$group <- as.factor(hepatitis$group)
hepatitis.fit <- coxph(Surv(hepatitis$time, hepatitis$cens) ~
hepatitis$group)

summary(hepatitis.fit)

## Call:
## coxph(formula = Surv(hepatitis$time, hepatitis$cens) ~ hepatitis$group)
##
## n= 29, number of events= 9
##
## coef exp(coef) se(coef) z Pr(>|z|)
## hepatitis$group1 -1.4112 0.2439 0.8023 -1.759 0.0786 .
## ---
## Signif. codes: 0 '***' 0.001 '**' 0.01 '*' 0.05 '.' 0.1 ' ' 1
##
## exp(coef) exp(-coef) lower .95 upper .95
## hepatitis$group1 0.2439 4.101 0.05061 1.175
##
## Concordance= 0.664 (se = 0.081 )
## Likelihood ratio test= 3.78 on 1 df, p=0.05
## Wald test = 3.09 on 1 df, p=0.08
## Score (logrank) test = 3.64 on 1 df, p=0.06

Dado que el logrank test p = 0.06 Se rechaza H0, no es decir que las funciones de
supervivencia son diferentes para ambos grupos.
knitr::include_graphics("95.PNG")

knitr::include_graphics("95a.PNG")

cystic <- read.csv("cystic.csv", header = T, sep =",")

head(cystic)
## time cens treatment
## 1 4 1 1
## 2 6 1 1
## 3 8 1 1
## 4 8 1 1
## 5 9 1 1
## 6 10 1 1

Se cargan los datos

cystic$treatment <- as.factor(cystic$treatment)
cystic.fit <- coxph(Surv(cystic$time, cystic$cens) ~ cystic$treatment)

summary(cystic.fit)

## Call:
## coxph(formula = Surv(cystic$time, cystic$cens) ~ cystic$treatment)
##
## n= 20, number of events= 14
##
## coef exp(coef) se(coef) z Pr(>|z|)
## cystic$treatment2 -2.113212 0.120849 0.863008 -2.449 0.014339 *
## cystic$treatment3 -4.669602 0.009376 1.326075 -3.521 0.000429 ***
## ---
## Signif. codes: 0 '***' 0.001 '**' 0.01 '*' 0.05 '.' 0.1 ' ' 1
##
## exp(coef) exp(-coef) lower .95 upper .95
## cystic$treatment2 0.120849 8.275 0.022266 0.6559
## cystic$treatment3 0.009376 106.655 0.000697 0.1261
##
## Concordance= 0.839 (se = 0.037 )
## Likelihood ratio test= 21.8 on 2 df, p=2e-05
## Wald test = 12.8 on 2 df, p=0.002
## Score (logrank) test = 21.89 on 2 df, p=2e-05

Se puede ver que una persona con el tratamiento 2 es un 12% más propensa a morir que
una persona con el tratamiento 3, el tratamiento 1 se comporta como la linea base So(t).
knitr::include_graphics("95b.PNG")

Para
este ajuste se tiene que la linea base de la funcion de supervivencia para ambos
tratamientos es:

𝑆̂ (𝑦)𝑒𝑥𝑝{−2.1132} , 𝑠𝑖 𝑡𝑟𝑎𝑡𝑎𝑚𝑖𝑒𝑛𝑡𝑜 2
𝑆̂(𝑦|𝑥) = { 0
𝑆̂0 (𝑦)𝑒𝑥𝑝{−4.6696} , 𝑠𝑖 𝑡𝑟𝑎𝑡𝑎𝑚𝑖𝑒𝑛𝑡𝑜 3
Gracias al ajuste se procede a calcular el riesgo base y la función de supervivencia base
H<-basehaz(cystic.fit,centered=F)
tpos<-H$time
H0<-H$hazard
S0<-exp(-H0)
round(cbind(tpos,S0,H0),digits=5)

## tpos S0 H0
## [1,] 4 0.87954 0.12836
## [2,] 6 0.75910 0.27562
## [3,] 7 0.63871 0.44831
## [4,] 8 0.43222 0.83882
## [5,] 9 0.32913 1.11130
## [6,] 10 0.22631 1.48585
## [7,] 12 0.05049 2.98604
## [8,] 15 0.00817 4.80744
## [9,] 16 0.00079 7.14291
## [10,] 18 0.00003 10.39674
## [11,] 19 0.00000 16.04310
## [12,] 20 0.00000 16.04310
## [13,] 22 0.00000 16.04310
## [14,] 24 0.00000 51.59488
## [15,] 27 0.00000 51.59488
## [16,] 30 0.00000 51.59488

Una vez con estos datos generamos el gráfico de la probabilidad estimada para cada uno de
los tratamientos.
plot(tpos,S0^(exp(-2.1132)),ylim=c(0,1),type="l",xlab="Time",ylab="S(t|x)",
col="blue")
lines(tpos,S0^(exp(-4.6696)), col="red")
lines(tpos,S0, col="green")
legend("bottomleft", legend=c("Tratamiento 1", "Tratamiento 2", "Tratamiento
3"), col = c("green","blue","red"), lty = 1, bty = "n")
Se puede ver claramente que el mejor tratamiento es el tratamiento 3, pues los tiempos de
sobrevivencia son mayores.

Se cargan los datos

heart <- read.csv("heart_data.csv", header= T, sep=";")
head(heart)

## Days Cens Age T5

## 1 15 1 54.3 1.11
## 2 3 1 40.4 1.66
## 3 624 1 51.0 1.32
## 4 46 1 42.5 0.61
## 5 127 1 48.0 0.36
## 6 64 1 54.6 1.89

Ajuste del modelo.

cox.heart <- coxph(Surv(heart$Days,heart$Cens)~ heart$Age + heart$T5)
summary(cox.heart)

## Call:
## coxph(formula = Surv(heart$Days, heart$Cens) ~ heart$Age + heart$T5)
##
## n= 69, number of events= 45
##
## coef exp(coef) se(coef) z Pr(>|z|)
## heart$Age 5.603e-02 1.058e+00 2.313e-02 2.423 0.0154 *
## heart$T5 6.465e-05 1.000e+00 5.286e-05 1.223 0.2213
## ---
## Signif. codes: 0 '***' 0.001 '**' 0.01 '*' 0.05 '.' 0.1 ' ' 1
##
## exp(coef) exp(-coef) lower .95 upper .95
## heart$Age 1.058 0.9455 1.011 1.107
## heart$T5 1.000 0.9999 1.000 1.000
##
## Concordance= 0.616 (se = 0.05 )
## Likelihood ratio test= 7.93 on 2 df, p=0.02
## Wald test = 6.98 on 2 df, p=0.03
## Score (logrank) test = 7.08 on 2 df, p=0.03

knitr::include_graphics("99b.PNG")

Construcción de los residuales Cox-Snell para CoxPH

Se calcula como la diferencia entre los residuales martingale y la censura. La pendiente
debe ser de aproximadamente 45 grados.

Captura de los residuales de martingale

martinagale<- residuals(cox.heart, type = "martingale")

Cálculo de los residuos CoxSnell

coxsnell <- -(martinagale - heart$Cens)

A continuación, el residuo de Cox-Snell para ajustar un modelo nulo de Cox y obtener el

estimador de riesgo acumulativo de Nelson-Aalen.
fit_coxsnell <- coxph(formula = Surv(coxsnell, Cens) ~ 1,
data = heart,
ties = c("efron","breslow","exact")[1])

base_haz <- basehaz(fit_coxsnell, centered = FALSE)

head(base_haz)

## hazard time
## 1 0.00000000 0.01357663
## 2 0.01470588 0.01445762
## 3 0.01470588 0.02447342
## 4 0.02985740 0.02488801
## 5 0.04524201 0.02752381
## 6 0.06086701 0.02945246

Para visualizar los residuales CoxSnell tenemos que:

plot(base_haz$time,base_haz$hazard,ylim=c(0,4), xlim=c(0,4),ylab="Harzard
acumulado", xlab="Residuos CoxSnell", col="blue", main="Residuos Cox-Snell")
abline(lm(base_haz$hazard~base_haz$time), col ="red")
Este grafico muestra un intercepto cercano a 0 y un Angulo cercano a los 45 °, por lo que se
puede decir que es un modelo de riesgos proporcionales.

Para este caso crearemos otros 2 modelos que compararemos con el modelo que tiene en
cuenta tanto la edad como T5
Modelo coxph con edad
cox.heart.age <- coxph(Surv(heart$Days,heart$Cens)~ heart$Age)
summary(cox.heart.age)

## Call:
## coxph(formula = Surv(heart$Days, heart$Cens) ~ heart$Age)
##
## n= 69, number of events= 45
##
## coef exp(coef) se(coef) z Pr(>|z|)
## heart$Age 0.05455 1.05607 0.02254 2.42 0.0155 *
## ---
## Signif. codes: 0 '***' 0.001 '**' 0.01 '*' 0.05 '.' 0.1 ' ' 1
##
## exp(coef) exp(-coef) lower .95 upper .95
## heart$Age 1.056 0.9469 1.01 1.104
##
## Concordance= 0.609 (se = 0.054 )
## Likelihood ratio test= 6.67 on 1 df, p=0.01
## Wald test = 5.86 on 1 df, p=0.02
## Score (logrank) test = 5.79 on 1 df, p=0.02

Modelo coxph con T5

cox.heart.T5 <- coxph(Surv(heart$Days,heart$Cens)~ heart$T5)
summary(cox.heart.T5)

## Call:
## coxph(formula = Surv(heart$Days, heart$Cens) ~ heart$T5)
##
## n= 69, number of events= 45
##
## coef exp(coef) se(coef) z Pr(>|z|)
## heart$T5 6.329e-05 1.000e+00 5.271e-05 1.201 0.23
##
## exp(coef) exp(-coef) lower .95 upper .95
## heart$T5 1 0.9999 1 1
##
## Concordance= 0.574 (se = 0.049 )
## Likelihood ratio test= 1.22 on 1 df, p=0.3
## Wald test = 1.44 on 1 df, p=0.2
## Score (logrank) test = 1.49 on 1 df, p=0.2

Comparacion mediante anova.

anova(cox.heart,cox.heart.age,cox.heart.T5 , test = "LRT")

## Analysis of Deviance Table

## Cox model: response is Surv(heart$Days, heart$Cens)
## Model 1: ~ heart$Age + heart$T5
## Model 2: ~ heart$Age
## Model 3: ~ heart$T5
## loglik Chisq Df P(>|Chi|)
## 1 -157.28
## 2 -157.91 1.2640 1 0.2609
## 3 -160.63 5.4473 0 <2e-16 ***
## ---
## Signif. codes: 0 '***' 0.001 '**' 0.01 '*' 0.05 '.' 0.1 ' ' 1

Esta comparación nos muestra que no existe una diferencia significativa entre el modelo
con las variables edad y t5, y el modelo que solo tiene en cuenta a T5, dado que P es muy
pequeño. Esto nos da a entender que el modelo más simple que solo se relaciona con T5 es
más óptimo para seleccionarse.
Verificación del modelo a elegir
Finalmente verificamos el resultado anterior mediante el AIC
require("MASS")

## Loading required package: MASS

Reg_paso<-stepAIC(cox.heart)

## Start: AIC=318.55
## Surv(heart$Days, heart$Cens) ~ heart$Age + heart$T5
##
## Df AIC
## - heart$T5 1 317.81
## <none> 318.55
## - heart$Age 1 323.26
##
## Step: AIC=317.81
## Surv(heart$Days, heart$Cens) ~ heart$Age
##
## Df AIC
## <none> 317.81
## - heart$Age 1 322.48

Reg_paso

## Call:
## coxph(formula = Surv(heart$Days, heart$Cens) ~ heart$Age)
##
## coef exp(coef) se(coef) z p
## heart$Age 0.05455 1.05607 0.02254 2.42 0.0155
##
## Likelihood ratio test=6.67 on 1 df, p=0.009817
## n= 69, number of events= 45

Como vemos el menor AIC es el pertenece al modelo que solo tiene como covariable a T5,
por ende, este es el mejor modelo y es el indicado para seleccionarse, por otro lado,
verificamos que la Edad no es una variable regresora significativa.