Weiss et al.

Artigo especial

Diretrizes internacionais da Campanha de

Sobrevivência à Sepse para o tratamento de
choque séptico e disfunção orgânica associada
à sepse em crianças

Scott L. Weiss; Mark J. Peters2; Waleed Alhazzani3; Michael S. D. Agus4;

Heidi R. Flori5; David P. Inwald6;
Simon Nadel6; Luregn J. Schlapbach7;
Robert C. Tasker4; Andrew C. Argent8; Joe Brierley9;
Joseph Carcillo10; Enitan D. Carrol11;
Christopher L. Carroll12; Ira M. Cheifetz13; Karen Choong3;
Jeffry J. Cies14; Andrea T. Cruz15; Daniele De Luca16,17;
Akash Deep18; Saul N. Faust19; Claudio Flauzino de Oliveira20;
Mark W. Hall21; Paul Ishimine22;
Etienne Javouhey23; Koen F. M. Joosten24; Poonam Joshi25;
Oliver Karam26; Martin C. J. Kneyber27; Joris Lemson28;
Graeme MacLaren29;Nilesh M. Mehta4; Morten Hylander Møller30;
Christopher J. L. Newth31;
Trung C. Nguyen15; Akira Nishisaki1; Mark E. Nunnally32;
Margaret M. Parker33; Raina M. Paul34;
Adrienne G. Randolph4; Suchitra Ranjit35; Lewis H. Romer36;
Halden F. Scott37; Lyvonne N. Tume38;
Judy T. Verger39; Eric A. Williams15;
Joshua Wolf40; Hector R. Wong41; Jerry J. Zimmerman42; Niranjan Kissoon43;
Pierre Tissieres16,44

Estas diretrizes estão sendo publicadas simultaneamente As seguintes organizações patrocinadoras com nomeados
em Pediatric Critical Care Medicine (DOI: oficiais da assessoria são: American Academy of Pediatrics;
https://doi.org/10.1097/PCC.0000000000002198) e American Association of Critical-Care Nurses; American
Intensive Care Medicine (DOI: College of Chest Physicians; American College of Emergency
https://doi.org/10.1007/s00134-019-05878-6). Physicians; American Thoracic Society; Australian and New
Zealand Intensive Care Society; Canadian Critical Care
Copyright © 2020 Society of Critical Care Medicine, Society; European Society of Neonatal and Pediatric Intensive
Care; Pediatric Infectious Diseases Society; Scandinavian
European Society of Intensive Care Medicine, e World
Society of Anaesthesiology and Intensive Care Medicine;
Federation of Pediatric Intensive and Critical Care
Society of Infectious Diseases Pharmacists; UK Sepsis Trust;
Societies. World Federation of Pediatric Intensive and Critical Care
Societies.
1
Children’s Hospital of Philadelphia, University of Pennsylvania Perelman pode ser acessado em
School of Medicine, Philadelphia, PA. https://www.sccm.org/Research/Guidelines/Guidelines.
2
Great Ormond Street Hospital for Children, London, United Kingdom. Para informações sobre o artigo: [email protected]
3
Department of Medicine, Division of Critical Care, and Department of Resumo
Health Research Methods and Impact, McMaster University, Hamilton,
Objetivos: Desenvolver recomendações com base em evidências para
ON, Canada.
os médicos que atendem crianças (incluindo bebês, crianças em idade
4
Department of Pediatrics (Dr. Agus), Department of Anesthesiology,
escolar e adolescentes) com choque séptico e outras disfunções
Critical Care and Pain (Drs. Mehta and Randolph), Boston Children’s
Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA. orgânicas associadas à sepse.
5
C.S. Mott Children’s Hospital, Ann Arbor, MI. Projeto: Foi reunido um painel de 49 especialistas internacionais que
6
St. Mary’s Hospital, London, United Kingdom. representam 12 organizações internacionais, bem como três
7
Paediatric Critical Care Research Group, The University of Queensland metodologistas e três integrantes públicos. Os integrantes do painel
and Queensland Children’s Hospital, Brisbane, QLD, Australia. organizaram-se em importantes reuniões internacionais (para aqueles
8
Red Cross War Memorial Children’s Hospital and University of Cape integrantes do painel que participam da conferência), e uma reunião
Town, Cape Town, South Africa. independente para todos os integrantes do painel foi realizada em
9
Great Ormond Street Hospital for Children, London, United Kingdom. novembro de 2018. Uma política oficial de conflito de interesses foi
10
Children’s Hospital of Pittsburgh, Pittsburgh, PA. desenvolvida no início do processo e vigiu em todo seu curso. A
11
University of Liverpool, Liverpool, United Kingdom. discussão por meios eletrônicos e as teleconferências entre os
12
Connecticut Children’s Medical Center, Hartford, CT. presidentes, copresidentes, metodologistas e diretores de grupo, bem
13
Duke Children’s, Durham, NC. como nos subgrupos, serviram como uma parte integrante do
14
St. Christopher’s Hospital for Children, Philadelphia, PA. processo de desenvolvimento da diretriz.
15
Texas Children’s Hospital, Houston, TX. Métodos: O painel consistiu em seis subgrupos: reconhecimento e
16
Paris South University Hospitals—Assistance Publique Hopitaux de tratamento da infecção, hemodinâmica e ressuscitação, ventilação,
Paris, Paris, France.
terapias metabólicas e endócrinas, terapias adjuvantes e prioridades
17
Physiopathology and Therapeutic Innovation Unit—INSERM U999,
de pesquisa. Realizamos uma análise sistemática para cada questão
South Paris-Saclay University, Paris, France.
referente a População, Intervenção, Controle e Resultados para
18
King’s College Hospital, London, United Kingdom.
identificar a melhor evidência disponível, resumimos estatisticamente
19
University Hospital Southampton NHS Foundation Trust and University
a evidência e, assim, avaliamos a qualidade da evidência, utilizando a
of Southampton, Southampton, United Kingdom.
abordagem de Classificação de Avaliação, Desenvolvimento e Análise
20
The Latin America Sepsis Institute, Sao Paulo, Brazil.
de Recomendações. Utilizamos a estrutura de decisão com base em
21
Nationwide Children’s Hospital, Columbus, OH.
evidências para formular recomendações como fortes ou fracas ou
22
Rady Children’s Hospital, San Diego, CA.
como declaração de boas práticas. Ademais, as declarações “em nossa
23
Centre Hospitalier Universitaire de Lyon, Lyon, France.
prática” foram inclusas quando constatava-se evidência inconclusiva
24
Erasmus University Medical Center, Rotterdam, The Netherlands.
25
All India Institute of Medical Sciences, New Delhi, India.
para fornecer uma recomendação, mas o painel considerou que
26
Children’s Hospital of Richmond at VCU, Richmond, VA.
algumas diretrizes com base em padrões de atuação poderiam ser
27
Beatrix Children’s Hospital, Groningen, The Netherlands. adequadas.
28
Radboud University Medical Centre, Nijmegen, The Netherlands. Resultados: O painel apresentou 77 declarações sobre o tratamento
29
National University Health System, Singapore, and Royal Children’s e a ressuscitação de crianças com choque séptico e outras
Hospital, Melbourne, VIC, Australia. disfunções orgânicas associadas à sepse. No geral, foram seis
30
Rigshospitalet Hospital, Copenhagen, Denmark. recomendações fortes, 49 recomendações fracas e nove
31
Children’s Hospital of Los Angeles, Los Angeles, CA. declarações de melhor prática. Para 13 questões, nenhuma
32
New York University Langone Medical Center, New York, NY. recomendação pôde ser realizada, mas para 10 dessas, foram
33
Stony Brook University, Stony Brook, NY. prestadas declarações “em nossa prática”. Além disso, foram
34
Advocate Children’s Hospital, Park Ridge, IL. identificadas 52 prioridades de pesquisa.
35
Apollo Hospitals, Chennai, India.
36
Johns Hopkins Children’s Center, Baltimore, MD. Conclusões: Uma ampla coorte de especialistas internacionais
37
Children’s Hospital Colorado, Aurora, CO. conseguiu chegar a um consenso sobre muitas recomendações
38
University of the West of England, Bristol, United Kingdom. para os melhores cuidados de crianças com sepse, reconhecendo
39
College of Nursing, University of Iowa, Iowa City, IA. que a maioria dos aspectos referentes aos cuidados apresentou
40
St. Jude Children’s Research Hospital, Memphis, TN. qualidade de evidência relativamente baixa, resultando no
41
Cincinnati Children’s Hospital, Cincinnati, OH. frequente fornecimento de recomendações fracas. Apesar desse
42
Seattle Children’s Hospital, Seattle, WA. desafio, essas recomendações referentes ao tratamento de crianças
43
British Columbia Children’s Hospital, Vancouver, British Columbia, com choque séptico e outras disfunções orgânicas associadas à
Canada. sepse oferecem um alicerce para cuidados adequados a fim de
44
Institute of Integrative Biology of the Cell-CNRS, CEA, Univ Paris Sud, melhorar os resultados e atualizar pesquisas futuras.
Gif-sur-Yvette, France.
Descritores: Medicina com base em evidências; Critérios de
As diretrizes da Society of Critical Care Medicine são destinadas somente classificação de avaliação, Desenvolvimento e análise de
para fins de informações gerais, e não para orientações médicas. Essas recomendações, Diretrizes; Infecção; Pediatria; Sepse; Choque
também não substituem a busca por orientação referente a qualquer Séptico; Campanha de Sobrevivência à Sepse.
quadro clínico. O termo de responsabilidade completo para as diretrizes

S1
Weiss et al.

A
sepse é uma das principais causas de algoritmo de tratamento ou definir um padrão de
morbidade, mortalidade e utilização de atenção. Essas diretrizes são adequadas para tratar o
serviços de saúde em crianças em todo o choque séptico e outras disfunções orgânicas
mundo. Em nível global, estima-se 22 casos de sepse associadas à sepse em um hospital, emergência ou
na infância a cada 100 mil pessoas-ano e 2.202 casos unidade para pacientes em estado agudo, embora
de sepse neonatal a cada 100 mil nascidos vivos, algumas podem ser aplicadas em outros locais. Ainda
traduzindo em 1,2 milhão de casos de sepse na que as recomendações tenham sido desenvolvidas
infância por ano [1]. Mais de 4% de todos os sem considerar a disponibilidade de recursos,
pacientes internados com menos de 18 anos e, reconhecemos que a variação dentro e entre os
aproximadamente, 8% dos pacientes admitidos em sistemas de saúde e regiões geográficas determinará
UTIPs em países de alta renda têm sepse [2-6]. A a aplicação prática dessas diretrizes.
mortalidade em crianças com sepse varia de 4% a Ainda que várias recomendações referentes aos
50%, dependendo da gravidade da doença, fatores de cuidados de crianças com sepse e choque séptico
risco e localização geográfica [2,3,7-9]. A maioria tenham sido anteriormente publicadas [14-16], essas
das crianças que falecem de sepse sofrem de choque novas diretrizes não visam atualizar ou confirmar
refratário e/ou síndrome de disfunção de múltiplos esses documentos anteriores. Em vez disso, o
órgãos, com muitos óbitos ocorrendo nas primeiras objetivo da “Campanha de Sobrevivência à Sepse” da
48 a 72 horas do tratamento [10-13]. Portanto, a SCCM/ESICM foi fornecer uma abordagem com
identificação precoce e o tratamento e ressuscitação base em evidências para o tratamento de choque
adequada são essenciais para aperfeiçoar os séptico e outras disfunções orgânicas associadas à
resultados em crianças com sepse. sepse em crianças, utilizando uma abordagem
Em 2001, a Campanha de Sobrevivência à Sepse metodológica transparente e abrangente por um
(CSS) foi formada pela Society of Critical Care painel com diversidade profissional e geográfica.
Medine (SCCM), European Society of Intensive Care
Medicine (ESICM) e o Fórum Internacional de METODOLOGIA
Sepse. O objetivo principal da CSS foi desenvolver
diretrizes com base em evidências e recomendações Definições
para a ressuscitação e o tratamento de pacientes com Em 2005, a Conferência Internacional de Consenso
sepse. As primeiras diretrizes foram publicadas em de Sepse Pediátrica publicou definições e critérios
2004 e têm sido revisadas e atualizadas a cada 4 anos para sepse, sepse grave e choque séptico em crianças
desde então. Após a edição de 2016, a SCCM e a com base nos pareceres anteriores de sepse em
ESICM reafirmaram seu compromisso com as adultos, na ocasião com modificações na fisiologia
diretrizes com base em evidências para todos os com base em considerações de idade e
pacientes, formando forças-tarefas separadas maturação[17]. Em 2016, as novas definições e
dedicadas às diretrizes para adultos e crianças. critérios em adultos foram publicadas (Sepse-3) com
O objetivo das “Diretrizes Internacionais de “sepse” definida como disfunção orgânica com risco
Campanha de Sobrevivência à Sepse para o de vida ocasionada por uma resposta desregulada do
Tratamento de Choque Séptico e Disfunção Orgânica hospedeiro à infecção, e “choque séptico” definido
Associada à Sepse em Crianças” da SCCM/ESICM é como o subconjunto de sepse com disfunção
fornecer diretriz para médicos que atendem crianças circulatória e celular/metabólica associada a um
(incluindo bebês, crianças em idade escolar e maior risco de mortalidade [18]. O termo “sepse
adolescentes) com choque séptico e outras disfunções grave” foi substituído por essa nova definição de
orgânicas associadas à sepse. Buscamos utilizar a sepse. Ainda que a aplicação de Sepse-3 em crianças
experiência de uma equipe de clínicos e tenha sido experimentada [19,20], as revisões oficiais
metodologistas para criar recomendações nas definições de sepse pediátrica de 2005 continuam
abrangentes com base em evidências para o pendentes [21]. Portanto, a maioria dos estudos
reconhecimento e o tratamento de crianças com utilizados para estabelecer evidências nessas
choque séptico e outras disfunções orgânicas agudas diretrizes se refere à nomenclatura de 2005 em que
associadas à sepse. As recomendações a partir dessas sepse grave foi definida como (1) maior ou igual a 2
diretrizes têm base na melhor evidência atual, mas critérios da síndrome de resposta inflamatória
não podem substituir a capacidade de tomada de sistêmica (SRIS) com base em idade, (2) confirmação
decisão do médico quando apresentadas junto ao ou suspeita de infecção invasiva, e (3) disfunção
conjunto específico de variáveis clínicas de um cardiovascular, síndrome do desconforto respiratório
paciente. As recomendações visam direcionar a agudo (SDRA) ou maior ou igual a 2 disfunções de
“melhor prática”, em vez de estabelecer um órgãos excluindo cardiovascular; e o choque séptico

S2
Weiss et al.

foi definido como o subconjunto com disfunção a 37 semanas dentro do escopo dessas diretrizes, pois
cardiovascular, que incluiu hipotensão, tratamento esses bebês podem ser reconhecidos e ressuscitados
com uma medicação vasoativa ou perfusão fora de um berçário de recém-nascidos ou da UTI
prejudicada. No entanto, os estudos que definiram a neonatal. No entanto, devido ao painel não ter
sepse como infecção grave levando à disfunção abordado especificamente estudos de neonatos com
orgânica com risco de vida foram inclusos mesmo infecção perinatal ou quadros clínicos que possam
que os critérios utilizados para definir a sepse estar associados à sepse neonatal (por exemplo,
divergissem das definições do consenso de 2005. hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido),
Para as finalidades dessas diretrizes, definimos essas diretrizes não abordam todas as considerações
choque séptico em crianças como infecção grave de tratamento para sepse neonatal.
levando a disfunção cardiovascular (incluindo
hipotensão, necessidade de tratamento com uma Aplicação de diretrizes por disponibilidade
medicação vasoativa ou perfusão prejudicada) e de recurso local
“disfunção orgânica associada à sepse” em crianças Os usuários-alvo destinados dessas diretrizes são
como infecção grave levando a disfunção orgânica profissionais de saúde que atendem crianças com
cardiovascular e/ou não-cardiovascular. Devido a choque séptico ou outras disfunções orgânicas
atual disponibilidade de diversos métodos que associadas à sepse em um hospital, emergência ou
identificam a disfunção orgânica aguda em crianças outra unidade para pacientes em estado agudo. No
[17,19,20,22,23], optamos por não exigir um sistema entanto, reconhecemos que muitas das
ou definição específica para esta finalidade. recomendações são provavelmente aplicadas aos
cuidados de crianças com choque séptico e outras
Escopo de pacientes disfunções orgânicas associadas à sepse em uma
O painel destinou essas diretrizes para ser aplicadas a ampla variedade de cenários com adaptação para
todos os pacientes com idade igual ou superior a 37 ambientes específicos e disponibilidade de recursos.
semanas de gestação ao nascimento até os 18 anos de Essas diretrizes foram amplamente desenvolvidas
idade, com sepse grave ou choque séptico, conforme sem considerar recursos de saúde (com algumas
definido pela Conferência Internacional de Consenso exceções específicas, por exemplo, ressuscitação
de Sepse Pediátrica, ou incluindo infecção grave com fluidos), ainda que entendamos que os cuidados
levando a disfunção orgânica com risco de vida. De médicos em crianças com choque séptico e outras
forma prática, todos os bebês, crianças e adolescentes disfunções orgânicas associadas à sepse seja
com choque séptico ou outras disfunções orgânicas necessariamente realizado dentro dos limites dos
agudas associadas à sepse estão inclusos neste recursos disponíveis localmente. O painel sustenta
escopo. Para simplificar, iremos utilizar daqui em que essas diretrizes devem constituir um sistema
diante o termo “crianças” para nos referir a bebês, geral de “melhor prática”, mas que a tradução em
crianças em idade escolar e adolescentes nessas pacotes ou algoritmos de tratamento e padrões de
diretrizes. atenção precisará levar em consideração a variação
Todas as recomendações se aplicam a crianças na disponibilidade de recursos locais de saúde. O
com choque séptico e outras disfunções orgânicas painel reconhece também a necessidade de futuras
agudas associadas à sepse, a menos que as pesquisas para testar a adaptação de intervenções
qualificações específicas, tais como o subconjunto para recursos localmente disponíveis.
com comprometimento imunológico, estejam
inclusas na recomendação. Ainda que essas diretrizes Financiamento e patrocínio
não visem abordar o tratamento de infecção com ou Todo o financiamento para o desenvolvimento dessas
sem SRIS quando não há disfunção orgânica aguda diretrizes foi fornecido pela SCCM e ESICM. Além
associada, reconhecemos que a sepse existe como disso, as organizações patrocinadoras forneceram
um espectro e algumas crianças sem disfunção suporte para a participação de seus membros.
orgânica aguda conhecida podem se beneficiar ainda
de terapias similares como aquelas com disfunção Seleção e organização de integrantes do
orgânica conhecida. Por fim, ao reconhecer que a painel
sepse neonatal, principalmente em bebês prematuros, A seleção de integrantes do painel teve base em seu
pode ter patologia, biologia e considerações conhecimento em aspectos específicos de sepse
terapêuticas distintas, os recém-nascidos com menos pediátrica. Os copresidentes e os covice-presidentes
de 37 semanas de gestação são descartados do escopo foram nomeados pelos órgãos regentes da SCCM e
dessas diretrizes. O painel buscou incluir o termo ESICM; e os integrantes do painel foram assim
neonatos (0-28 dias) com gestação superior ou igual recomendados pelos copresidentes e covice-

S3
Weiss et al.

presidentes. Foi exigido que cada integrante do painel selecionaram as questões referentes ao PICO
fosse um profissional da saúde com ênfase em consideradas importantes para guiar os cuidados de
cuidados de emergência e/ou agudos de crianças crianças com choque séptico ou outras disfunções
gravemente enfermas com choque séptico ou outras orgânicas associadas à sepse. Os integrantes do
disfunções orgânicas agudas associadas à sepse. Foi painel propuseram questões adicionais referentes ao
garantida ampla representação internacional e PICO de alta prioridade e relevância clínica. Por
multiprofissional da medicina de cuidados intensivos razões práticas, descartamos diversos assuntos
e críticos, medicina de emergência, anestesiologia, pertencentes a doenças gerais agudas ou críticas que
neonatologia e doença infecciosa com inclusão de não eram específicas à sepse (por exemplo, posição
médicos, enfermeiros, farmacêuticos e fornecedores da cabeceira do leito durante a ventilação mecânica
de práticas avançadas como parte do grupo de invasiva) e que foram abordados em outras diretrizes
trabalho. Três integrantes do público leigo também (por exemplo, Conferência Pediátrica de Consenso
foram inclusos com função de garantir que as sobre Lesões Pulmonares Agudas [CPCLPA]) [24].
opiniões do paciente, família e cuidadores fossem No entanto, os tópicos com relevância específica para
consideradas ao priorizar resultados e concluir as crianças com choque séptico ou outras disfunções
recomendações propostas pelos médicos durante o orgânicas agudas associadas à sepse foram incluídos
processo de desenvolvimento. Os participantes do nessa diretriz, mesmo que houvesse levantamento de
painel foram recrutados a partir de uma grande tópicos similares ou sobrepostas em publicações
quantidade de países e sistemas de saúde, incluindo a anteriores. A decisão final sobre a inclusão de
representação de áreas geográficas com recursos questões referente ao PICO foi tomada por debate e
limitados. Foi organizado um painel consenso entre os líderes do painel da diretriz com
demograficamente diverso em relação a sexo, raça e contribuição dos integrantes do painel e da equipe de
geografia. Os integrantes foram então alocados em metodologia em cada grupo.
grupos específicos com base em seus conhecimentos. Em conformidade com a abordagem da
A equipe de metodologia incluiu metodologistas Classificação de Avaliação, Desenvolvimento e
treinados pela Universidade McMaster no Canadá Análise de Recomendações (GRADE), os integrantes
(W.A., K.C.) e Universidade de Nova York nos do painel compilaram uma relação de resultados
Estados Unidos (M.E.N.). A equipe foi composta de potenciais para cada questão referente ao PICO.
metodologistas graduados em metodologia de Posteriormente, entrevistamos eletronicamente os
pesquisa em saúde (mestrado ou doutorado) e/ou integrantes do painel e solicitamos que classificassem
treinamento de metodologia avançada, em que todos cada resultado em uma escala de 1 (não importante)
também são intensivistas em atuação. A equipe de a 9 (essencialmente importante). Selecionamos
metodologia forneceu liderança e diretriz somente resultados que foram essenciais (ou seja, a
metodológica em todo o processo de partir de 7) para tomada de decisões, tendo a
desenvolvimento das recomendações. perspectiva de um paciente. Além disso,
apresentamos todos os resultados selecionados aos
Desenvolvimento de questões e priorização integrantes públicos e pedimos suas contribuições e
de resultados feedbacks. A relação final de questões referente ao
O painel foi dividido em grupos: (1) reconhecimento PICO consta na Tabela Suplementar 1, Conteúdo
e tratamento de infecção, (2) hemodinâmica e Digital Suplementar 1,
ressuscitação, (3) ventilação, (4) terapias endócrinas http://links.lww.com/PCC/B139.
e metabólicas, e (5) terapias adjuvantes. Um sexto
subgrupo foi acrescentado para analisar as Estratégia de pesquisa e somatório de
prioridades de pesquisas em sepse pediátrica. evidências
Os copresidentes, covice-presidentes e diretores Para cada questão referente ao PICO, um
de grupo realizaram seleções iniciais dos tópicos. bibliotecário médico profissional formulou a
Incluímos tópicos abordados nas diretrizes da CSS estratégia de pesquisa com contribuição dos diretores
em adultos de 2016 que fossem relevantes às de grupo, integrantes do painel e metodologistas. As
crianças, bem como outros principais tópicos pesquisas utilizaram uma combinação de vocabulário
pediátricos discutidos em diretrizes publicadas controlado (por exemplo, “sepse”, “infecções
anteriormente [14-16]. O formato PICO que descreve bacterianas”, “doença grave”, “unidades de
a população (P), intervenção (I), controle (C) e tratamento intensivo”, “pediatria”, “UTIN”, “UTIP”,
resultados (O) foi utilizado em todas as questões “serviços emergenciais”) e palavras-chave (por
referentes à diretriz. Os diretores do grupo, exemplo, “choque tóxico”, “envenenamento do
integrantes do painel e metodologistas analisaram e sangue”, “infecção aguda”, “criança”) na pesquisa

S4
Weiss et al.

principal. O vocabulário controlado adicional e as Formulação de recomendações

palavras-chave foram incorporadas para criar Os princípios de abordagem da GRADE conduziram
estratégias separadas e específicas para a questão a avaliação da qualidade das evidências de alto a
apresentada. Os filtros de pesquisa de projeto (por muito baixo, com base em seis domínios: (1) risco de
exemplo, revisões sistemáticas/meta-análises, viés, (2) inconsistência, (3) desvio, (4) imprecisão,
ensaios controlados randomizados, estudos (5) viés de publicação, e (6) avaliação do equilíbrio
observacionais) também foram aplicados quando entre benefício e prejuízo, valores e preferências de
apropriados. Foram incluídos somente estudos em pacientes, custo e recursos, bem como viabilidade e
idioma inglês. Nenhuma restrição de data foi aplicada aceitabilidade da intervenção[27]. Os metodologistas
às pesquisas, mas removemos dos resultados realizaram as primeiras avaliações da qualidade das
fragmentos de pareceres e estudos somente em evidências e incorporaram o feedback dos integrantes
animais. O bibliotecário médico pesquisou um do painel para produzir perfis de evidências finais,
mínimo de dois bancos de dados (por exemplo, utilizando o GRADEpro GDT [28].
Cochrane Library, PubMed/MEDLINE ou Embase) O painel inicialmente considerou somente
para identificar revisões sistemáticas, ensaios pesquisas com foco em pacientes pediátricos,
clínicos e estudos observacionais relevantes utilizando uma hierarquia de evidências (Tabela 1).
publicados em 1 de maio de 2017. Visto que essa foi Os estudos com foco em crianças com choque séptico
a versão inaugural dessas diretrizes para crianças, e outras disfunções orgânicas associadas à sepse
todas as publicações até 1 de maio de 2017 foram foram priorizados, embora os estudos incluindo
consideradas. Os principais estudos publicados após populações pediátricas mais gerais (por exemplo,
a conclusão da inicial pesquisa bibliográfica em 1 de todos os pacientes em UTIP) foram considerados
maio de 2017 foram incorporados na síntese de para algumas questões caso a caso. Se não existiam
evidências, caso identificados pelos integrantes do estudos ou os dados eram insuficientes em crianças
painel como importantes e relevantes mesmo que não com sepse ou doença pediátrica geral, as evidências
fossem parte da inicial revisão bibliográfica. dos estudos em pacientes adultos foram consideradas
Descartamos os artigos publicados em formato de utilizando uma estrutura a priori para determinar
resumo em idioma que não fosse inglês, bem como adequação de evidência indireta (Figura 1). As
aqueles com foco apenas em dados pré-clínicos. Os evidências dos estudos em pacientes adultos foram,
integrantes do painel com contribuição dos em geral, reduzidas devido ao desvio da evidência.
metodologistas, utilizaram a ferramenta de Cochrane Em uma série de seminários on-line, os
de risco de viés para avaliar o risco de viés de ensaios metodologistas revisaram os dados relevantes para
randomizados [25] e a Escala de Newcastle-Ottawa cada questão referente ao PICO junto aos integrantes
para avaliar o risco de viés de estudos não- do painel para formular recomendações iniciais.
randomizados [26]. Cada um dos grupos utilizou a estrutura de decisão
Quando aplicável, os metodologistas utilizaram com base em evidências para facilitar a transição da
técnicas meta-analíticas para produzir estimativas evidência para a recomendação final. A estrutura de
conjuntas em dois ou mais estudos. Para a meta- decisão com base em evidências garantiu que os
análise de ensaios clínicos randomizados (ECRs), integrantes do painel levassem em consideração não
utilizamos o modelo de efeitos aleatórios e o método somente a qualidade da evidência e a dimensão dos
de variância inversa para agrupar estimativas entre os efeitos, mas também o equilíbrio entre os benefícios
estudos relevantes. Notificamos riscos relativos e os prejuízos, os valores e preferências dos
(RRs) e IC de 95% para resultados binários, diferença pacientes, recursos, custo, aceitabilidade e
média (DM) e IC de 95% para resultados contínuos. viabilidade [28].
Para os dados observacionais, realizamos meta- Classificamos as recomendações como forte ou
análises se todos os estudos individuais forneceram fraca, utilizando a linguagem “Recomendamos” ou
estimativas ajustadas e incluíram um método de “Sugerimos”, respectivamente. Consideramos uma
intervenção e controle utilizando um modelo de recomendação forte em favor de uma intervenção
efeitos aleatórios e método de variação inversa para para obter efeitos desejáveis de adesão que irá
agrupar a razão de probabilidade (RP) ajustada nos evidentemente ultrapassar os efeitos indesejáveis.
estudos relevantes. Todas as análises foram Consideramos uma recomendação fraca em favor de
realizadas utilizando o software Rev-Man (Review uma intervenção para obter consequências desejáveis
Manager, Versão 5.3; Copenhagen, na Dinamarca). de adesão que irá provavelmente ultrapassar as
consequências indesejáveis, mas a confiança é
reduzida, pois a qualidade das evidências foi baixa ou

S5
Weiss et al.

TABELA 1 - Determinação da qualidade de evidência fornecer uma recomendação, mas o painel

Metodologia subjacente considerou que algumas diretrizes, com base nos
Alta: revisões sistemáticas, ECRs atuais padrões de práticas, poderiam ser adequadas,
Moderada: ECRs elevados ou estudos observacionais rebaixados
elaboramos uma declaração “de nossa prática”. As
declarações “de nossa prática” foram desenvolvidas
Baixa: estudos observacionais de coorte prospectivos e bem
por uma pesquisa de participantes do painel para
conduzidos
confirmar sua condição de práticas atuais. Dessa
Muito baixa: estudos observacionais de coorte rebaixados,
forma, as declarações “de nossa prática” visam
estudos de caso-controle, série de casos ou opinião de
especialista ou outra evidência
somente descrever a variação atual de cuidados e não
deve ser interpretada como recomendações.
Fatores que podem diminuir a força da evidência
Na medida em que os dados são constantemente
Aspectos metodológicos de ECRs disponíveis que sugerem alta gerados, a CSS compromete-se em garantir que essas
probabilidade de viés
diretrizes sejam atualizadas ou confirmadas a cada 4
Inconsistência de resultados, incluindo problemas com análises anos ou antes em caso de ruptura e a evidência
de subgrupos relevante ficar disponível.
Desvio de evidência (população, intervenção, controle,
resultados, comparação distintas)
Processo de votação
Imprecisão de resultados Os integrantes do painel reuniram-se para revisar as
Alta probabilidade de viés de relato evidências e discutir sobre as recomendações
Fatores que podem aumentar a força de evidência pessoalmente e por meio de conferência on-line.
Grande magnitude de efeitos (evidência direta, risco relativo > 2 Após a formulação de recomendações iniciais por
sem fatores de confusão plausíveis) debate dentro de subgrupos, todos os participantes do
Magnitude muito grande de efeitos com risco relativo >5 e sem painel receberam links para perfis de evidências e
ameaças à validação (por dois níveis) pesquisas criadas, utilizando o SurveyMonkey (Palo
Gradiente dose-resposta Alto, CA) para indicar concordância, discordância ou
ECR - Ensaio clínico randomizado.
abstenção. Somente os integrantes do painel sem
conflitos de interesse relevantes poderiam votar. Os
eleitores podiam fornecer feedback para
os benefícios e riscos foram estreitamente consideração ao revisar as declarações. Os
equilibrados. As implicações de denominar uma participantes do painel também fizeram deliberações
recomendação forte ou fraca são apresentadas na durante as reuniões presenciais, em que os subgrupos
Tabela 2. Uma recomendação forte não apresentaram seus rascunhos de declarações para
necessariamente implica um padrão de cuidado, e debate. Foram realizadas até três rodadas de votação
poderá haver circunstâncias em que uma em todo esse processo de deliberação para tentar
recomendação forte não poderá ou deverá ser adotada chegar a um consenso final. A aceitação de uma
para um paciente individual. Autorizamos as declaração exigiu votos de 75% dos integrantes do
recomendações fortes “para” uma intervenção com painel com um limite de 80% de concordância.
base na qualidade de evidência baixa ou muito baixa, Um resumo de todas as declarações determinadas
momento esse em que a intervenção teve o potencial pelo painel consta em “Anexo”. Os resumos de
para melhorar a sobrevida e houve baixo risco para evidências e os perfis das evidências que embasaram
prejuízo imediato. Autorizamos recomendações as recomendações estão inclusos nas imagens e
fortes “contra” uma intervenção com base na tabelas suplementares (Conteúdo Digital
qualidade de evidência baixa ou muito baixa, Suplementar 1, http://links.lww.com/PCC/B139). Os
momento esse em que houve benefício links para imagens e tabelas específicas constam no
indeterminado, mas com prejuízo determinado ou texto relevante.
provável, incluindo os custos elevados [29].
As declarações de melhores práticas (DMPs)
Política de Conflito de Interesses
foram desenvolvidas como recomendações fortes não
As divulgações de conflitos de interesses (CDI)
classificadas dentro das condições rigorosas
foram solicitadas pela SCCM de todos os
sugeridas pelo Grupo de Trabalho de GRADE
participantes do painel e do pessoal de suporte antes
(Tabela 3) [30]. As DMPs foram elaboradas quando
do início das atividades, com atualizações anuais e
não houve a possibilidade de resumir ou avaliar a
conforme necessidade. O processo se baseou
evidência utilizando a metodologia GRADE, mas o
exclusivamente na divulgação pessoal, com os
benefício ou prejuízo foi considerado indiscutível.
esclarecimentos solicitados quando necessário, e é
Ademais, quando a evidência foi insuficiente para
voltado principalmente para os conflitos financeiros

S6
Weiss et al.

Evidência direta de qualidade muito

baixa

Qualidade de evidência indireta Qualidade baixa ou

sem considerar o desvio muito baixa

Qualidade moderada ou alta

Avaliar grau de “desvio”

- É clinicamente e biologicamente plausível extrapolar de uma população indireta?
- A população indireta tem resposta similar (direção, dimensão) à intervenção?

Sem “desvio” grave “Desvio” grave “Desvio” muito grave

Utilizar evidência indireta Utilizar evidência indireta Classificar para baixo a

e não classificar para e classificar para baixo o qualidade de evidência
baixo o desvio desvio por um nível por dois níveis

Qualidade de evidência
superior a “mais baixa”?
Não
Não utilizar evidência
indireta

Figura 1 - Estrutura para determinar a adequação de isp da evidência indireta de estudos de crianças sem sepse ou de
adultos.

em potencial. Os covice-presidentes revisaram todas contribuição da indústria ou apoio ao processo de

as divulgações de CDI em consonância com os desenvolvimento de diretrizes. Nenhum participante
procedimentos operacionais padrões da SCCM, do painel recebeu honorários por qualquer função no
solicitaram esclarecimento quando necessário e processo de diretrizes, e somente bibliotecários e um
trabalharam junto aos copresidentes a fim de gerente de projeto de apoio receberam remuneração
recomendar recusas adequadas. Não houve
por seu trabalho.
Sete indivíduos foram identificados com CDIs em
potencial, mas somente três foram considerados TRIAGEM, DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO SISTEMÁTICO
relevantes para a relação final de questões inclusas no DA SEPSE
escopo desta diretriz. Foi solicitado aos indivíduos
absterem-se na votação sobre as recomendações 1) Em crianças que se apresentam como enfermas de
finais que envolvessem o CDI em potencial. Foi forma aguda, sugerimos a implementação de
também solicitado aos integrantes do painel triagem sistemática para reconhecimento oportuno
absterem-se voluntariamente na votação sobre as de choque séptico e outras disfunções orgânicas
recomendações finais, se eles tiverem um CDI associadas à sepse (recomendação fraca, qualidade
acadêmico em potencial (por exemplo, pedido de de evidências muito baixa).
concessão que possa se beneficiar do texto de uma
recomendação específica), embora todos os Observações: as necessidades de triagem
integrantes do painel fossem bem-vindos a participar sistemática devem ser personalizadas de acordo com
dos debates em grupo que iriam resultar na o tipo de pacientes, recursos e procedimentos dentro
recomendação final para garantir a contribuição de de cada instituição. A análise de eficiência e
especialistas relevantes.

S7
Weiss et al.

sustentabilidade da triagem deve ser incorporada internações e transferências da UTIP para níveis mais
como parte deste processo. altos de atenção e custos de utilização dos serviços de
Justificativa: a triagem sistemática para sepse em saúde [45]. O pedido de uma ferramenta de triagem
crianças é conduzida pela premissa de que o exige aperfeiçoamento recorrente de sensibilidade e
reconhecimento precoce levará a uma iniciação de especificidade, esforços de melhoria contínua para
terapia mais oportuna, que se traduzirá em melhoria manter a instrução e a familiaridade do prestador com
da morbidade e/ ou mortalidade. As ferramentas de a ferramenta, bem como a contínua aquisição de
triagem são desenvolvidas para aumentar a dados para monitorar a implementação e a utilização
confiabilidade de reconhecimento de sepse e do aumento. [42] Por fim, as ferramentas de triagem
qualificar os profissionais de saúde a buscarem devem funcionar bem com outros sistemas de
rápida reavaliação médica. O rápido reconhecimento resposta rápida e aviso antecipado já existentes ou
da sepse por procedimentos e triagem padronizada previstos [46, 47] que podem também ter as próprias
para conduzir o tratamento de pacientes identificados limitações [38, 48].
com risco de sepse deve ser um fator essencial de
programas de melhoria de qualidade da sepse (MQ). 2) Não foi possível elaborar uma recomendação
Ainda que o método ou ferramenta ideal para triagem referente ao uso dos níveis séricos de lactato para
não estiver claro, sugerimos que as ferramentas de estratificar crianças com suspeita de choque séptico
triagem sejam adaptadas ao tipo de pacientes, ou outras disfunções orgânicas associadas à sepse
recursos e processos dentro de cada instituição. com risco baixo ou alto de ter choque séptico ou
Vários estudos, ao comprovar que os esforços sepse. No entanto, em nossa prática, se os níveis de
institucionais de MQ da sepse aumentaram os lactato puderem ser rapidamente obtidos, medimos
resultados, incorporaram com sucesso as ferramentas frequentemente o lactato sanguíneo em crianças
de triagem [31-37]. A maioria das triagens de sepse durante a análise de choque séptico e outras
relatadas foi concebida para estimular os médicos a disfunções orgânicas associadas a sepse.
priorizarem a revisão de pacientes que haviam
desencadeado a triagem e, portanto, a decisão final de Justificativa: Os níveis séricos de lactato fornecem
tratar ou não permanece do médico. Embora os ECRs um importante marcador indireto de hipoperfusão
tenham avaliado a função de algoritmos de triagem tecidual [49]. Embora os níveis elevados de lactato
sistemática para reconhecer a deterioração clínica em não sejam específicos, fornecem um substituto
crianças de forma mais geral [38], os ensaios de alta quantificável para hipóxia tecidual e podem ser
qualidade em relação ao reconhecimento de sepse rapidamente obtidos por exames disponíveis em
pediátrica estão ausentes [39] e os dados não são muitas unidades. Em adultos, o lactato sanguíneo
suficientes para sugerir qualquer ferramenta de superior a 2 mmol/L foi incluído dentro da definição
triagem específica, embora muitos tenham sido operacional de choque séptico como uma indicação
publicados [40-42] ou compartilhados on-line de disfunção celular/metabólica, e a medição do
(http://www.survivingsepsis.org/Resources/Pages/Pr lactato está inclusa no Pacote de 1 Hora no
otocols-and-Checklists.aspx). Os estudos em uma Tratamento da Sepse, com recomendações para
única instituição mostraram que uma ferramenta de repetir a medição de lactato se o valor inicial exceder
triagem com base em registro eletrônico de saúde 2 mmol/L [18,50,51]. Em crianças, vários estudos
(RES) pode produzir alta sensibilidade e, quando observacionais comprovaram uma associação de
associado a avaliação clínica sequencial, melhora na níveis séricos elevados de lactato com resultados
especificidade [43]. Para instituições que utilizam um adversos em choque séptico [11,52-54]. No entanto,
RES, uma abordagem gradual que combina alertas o limite ideal para definir “hiperlactatemia” ainda
acionados por RES acompanhados de avaliação não fica evidente. Em um estudo em UTIP, a taxa de
clínica tem o potencial de reduzir o tempo de mortalidade em crianças com hipotensão que exige
reconhecimento da sepse [41]. De forma notável, vasopressores com lactato superior a 2 mmol/L foi de
nenhum estudo foi encontrado em relação à triagem 32,0% em comparação com 16,1%, se o lactato fosse
sistemática de sepse em países de renda baixa e média inferior ou igual a 2 mmol/L [11]. Outros estudos
que atenda aos critérios de PICO. comprovaram que os níveis de lactato superior a 4
As instituições devem monitorar e analisar suas mmol/L são associados de forma consistente à
práticas após implementação de triagem de sepse mortalidade [52]. Embora o lactato sanguíneo possa
[44]. As sólidas medições de equilíbrio de MQ que ser afetado pelas condições da coleta de sangue (por
devem ser avaliadas incluem resposta clínica, viés de exemplo, uso de torniquete), as medições de lactato
ancoragem, prescrições antimicrobianas elevadas venoso e arterial obtidas foram comprovadas como
e/ou inadequadas, sobrecarga de fluidos, aumento de sendo associadas à mortalidade de forma

S8
 Weiss et al.

independente em crianças [55]. Em um estudo 0,78) [56]. No entanto, nenhum ECR testou se a
prospectivo em crianças, a normalização do lactato medição inicial ou serial do lactato sanguíneo embasa
dentro de 2 a 4 horas de apresentação foi associada à diretamente a análise e/ou o tratamento em crianças.
diminuição do risco de disfunção orgânica Portanto, os níveis de lactato devem ser interpretados
permanente (RR ajustado, 0,47; IC de 95%, 0,29 -

TABELA 2 - Implicações da força da recomendação

Qualidade da Implicações aos Implicações aos Implicações aos
Categoria Força
evidência pacientes médicos formadores de opiniões
Recomendação Forte Geralmente, A maioria dos A maioria dos indivíduos Podem ser adaptadas
forte alta ou indivíduos nesta deve receber o plano de conforme a política na
moderada situação prefeririam ação recomendado. É maioria das situações,
o plano de ação provável que não sejam incluindo para
recomendado, e necessários auxílios para utilização como
somente uma a decisão oficial de ajudar indicadores de
proporção pequena os indivíduos a tomarem desempenho
não preferiria decisões condizentes
com seus valores e
preferências
Recomendação Fraca Qualquer uma A maioria dos É provável que diferentes É provável que as
fraca indivíduos nesta escolhas sejam políticas sejam
situação adequadas para pacientes variáveis
prefeririam o plano diferentes, e a terapia
de ação sugerido, deverá ser personalizada
mas muito deles para circunstâncias do
não. paciente individual, tais
como as preferências e
valores da família ou dos
pacientes
Declaração de Forte Não classificada As mesmas que a As mesmas que a As mesmas que a
melhores recomendação recomendação forte recomendação forte
práticas forte
Declaração de Sem N/D N/D N/D N/D
nossa prática recomendação
N/D - não disponível.

TABELA 3 - Critérios para declaração de melhores práticas com choque séptico ou outras disfunções
orgânicas associadas à sepse (DMP).
Critérios para declaração de melhores práticas
1) A declaração está clara e é executável? Justificativa: Protocolos institucionais mostraram
melhorar a velocidade e confiabilidade da atenção
2) A mensagem é necessária?
para crianças com choque séptico ou outras
3) O benefício (ou prejuízo) líquido é indiscutível? disfunções orgânicas associadas à sepse. Os estudos
4) É difícil coletar e resumir a evidência?
notificaram melhorias na mortalidade, tempo de
permanência (TDP), duração da disfunção orgânica e
5) A justificativa está explícita? desenvolvimento nova ou progressiva de disfunção
6) É melhor que seja oficialmente classificado pela GRADE? de múltiplos órgãos [8,32–34,36,57–61]. A maioria
desses estudos são voltados para o fornecimento
Modificado por Guyatt et al.[30].
pontual de um “pacote de terapias” (por exemplo,
hemocultura, bolus de fluido e antibiótico). Por
como parte de uma avaliação mais abrangente do exemplo, uma análise de 1179 crianças com sepse em
estado clínico e da perfusão. 54 hospitais no Estado de Nova York constatou que
a finalização de um pacote de 1 hora no tratamento
3) Recomendamos a implementação de um da sepse foi associada a menor RP ajustada ao risco
protocolo/diretriz para tratamento de crianças de mortalidade hospitalar (0,59; IC95%, 0,38–0,93;
p=0,02) [8]. Em um estudo recente de uma única

S9
Weiss et al.

instituição, os cuidados condizentes ao pacote em de realizar todos os esforços razoáveis para coletar
1380 crianças com choque séptico foram associados hemoculturas pontualmente antes da administração
a uma mortalidade cinco vezes menor (RP, 0,20; IC antimicrobiana. A coleta de outras amostras
de 95%, 0,07–0,53) [33]. Em outro estudo, a biológicas para identificar patógenos de vias não
implementação de um protocolo de sepse conduziu a sanguíneas (por exemplo, urina, líquido
um aumento substancial na proporção de crianças cefalorraquidiano, aspirado traqueal, lavagem
que não tiveram mais disfunção orgânica no segundo broncoalveolar, drenagem de coletas) deverá também
dia após apresentação (RP ajustada, 4,2; IC 95%, ocorrer o quanto antes, e dependendo do local
1,7–10,4) [34]. No entanto, deve-se observar que os suspeito de infecção, essas amostras podem ter uma
protocolos estudados até o momento têm maior chance de identificação de patógenos que as
componentes variáveis. Muitos estudos não hemoculturas. Os médicos deverão também
notificaram adesão a itens específicos dentro dos considerar a epidemiologia de infecções pediátricas
protocolos, e apenas alguns estudos tentaram ajustar em relação à idade, sexo e fatores do hospedeiro, tais
a gravidade inicial da doença ou outros fatores do como comorbidades [64,65]. Os padrões específicos
paciente, dificultando resumir os estudos utilizando a de infecções pediátricas da corrente sanguínea
abordagem de GRADE. Portanto, em virtude das referentes a idade e comorbidade são bem conhecidos
evidências disponíveis mostrarem uma associação e, aproximadamente, um entre três episódios de
sólida e consistente de que a adesão aos protocolos bacteremia estiveram associados à disfunção
reduz a variabilidade nos cuidados e melhora os orgânica em um recente estudo com base em grande
resultados, recomendamos a implementação de um população [65].
protocolo/diretriz para tratamento de crianças com As limitações de hemoculturas padrões incluem o
choque séptico ou outras disfunções orgânicas tempo necessário para crescer e então identificar os
associadas à sepse como melhores práticas. patógenos e suas susceptibilidades à antibióticos,
bem como o efeito da terapia anterior no resultado da
4) Recomendamos a obtenção de hemoculturas antes cultura. Novas tecnologias moleculares estão sendo
de iniciar a terapia antimicrobiana em situações disponibilizadas para facilitar diagnósticos
em que esta não atrase substancialmente a microbiológicos mais rápidos e precoces. Tais
administração antimicrobiana (DMP). técnicas podem identificar uma variedade de
patógenos bem antes das hemoculturas ficarem
Justificativa: As hemoculturas permanecem positivas [66], e poderão potencialmente identificar
como o método mais comumente utilizado para patógenos mesmo após a administração da terapia
identificar a bacteremia. A identificação de um antimicrobiana. No entanto, novos diagnósticos
patógeno em via sanguínea pode ter implicações moleculares ainda são relativamente caros, não sendo
clínicas significativas em relação ao tipo e duração de suficientes para todos os patógenos e suscetibilidades
terapia antimicrobiana e é um mecanismo importante a antibióticos e nem mesmo são universalmente
para reconhecer patógenos multirresistentes [62]. disponíveis.
Dessa forma, quando possível, as hemoculturas
devem ser obtidas antes do início da terapia TERAPIA ANTIMICROBIANA
antimicrobiana em crianças com sepse grave ou
choque séptico. Embora nenhum estudo tenha 5) Em crianças com choque séptico, recomendamos
diretamente confirmado o efeito de hemoculturas o início da terapia antimicrobiana tão logo seja
isoladamente nos resultados em sepse pediátrica, possível, até 1 hora após o reconhecimento
vários estudos observacionais comprovaram que uma (recomendação forte, qualidade de evidências
abordagem em pacote para ressuscitação inicial muito baixa).
incluindo hemoculturas prévias está associada a 6) Em crianças com disfunção orgânica associada à
melhoria de resultados [8, 31, 33]. Se houver a sepse, mas sem choque, sugerimos o início da
probabilidade de a coleta das hemoculturas atrasar a terapia antimicrobiana tão logo seja possível, após
administração da terapia antimicrobiana no paciente, análise adequada, até 3 horas após o
a administração de antimicrobianos deverá ter reconhecimento (recomendação fraca, qualidade
precedência, tendo em vista o impacto causado pelo de evidências muito baixa).
atraso da administração antimicrobiana nos
resultados do paciente [63]. No entanto, visto que as Justificativa: A principal terapia médica que visa
hemoculturas podem ser a única fonte de diretamente a causa subjacente da sepse é o uso de
informações que identifiquem a suscetibilidade a antimicrobianos, e há sólida justificativa biológica
antibióticos bacterianos, cabe destacar a importância para a rápida administração de antimicrobianos em

S10
Weiss et al.

pacientes com sepse [44]. Muitas iniciativas de MQ horas em comparação com menos de 3 horas,
mostraram melhoria de resultados de sepse pediátrica considerando que a mortalidade de pacientes que
com implementação de um pacote que inclui rápida receberam antimicrobianos em menos de 1 hora não
administração de antimicrobianos intravenosos [8, foi diferente daqueles que receberam
32–34,36,57–61]. Dois estudos observacionais antimicrobianos em menos de 3 horas nesse estudo
retrospectivos também comprovaram associação relativamente pequeno. O segundo e maior estudo
entre menor tempo para administração de pediátrico constatou uma diminuição significativa na
antimicrobianos e redução de mortalidade em mortalidade se os antimicrobianos fossem
crianças com sepse. O primeiro estudo se tratou de administrados em 1 hora, mas apenas no contexto de
uma análise de 130 crianças com sepse (mortalidade um pacote que incluísse uma hemocultura e bolus de
de 12%), incluindo 103 (79%) com choque séptico, fluido [8]. Dessa forma, os estudos pediátricos
em que a RP não ajustada para mortalidade, entre disponíveis não fornecem um limite de tempo claro
crianças com antimicrobianos distribuídos em 60 após o qual o risco de mortalidade ou outros
minutos após o reconhecimento da sepse, foi de 0,60 resultados adversos aumentam, mas sustentam que há
(IC 95%, 0,13-2,86) [63]. O segundo estudo se tratou probabilidade de haver um risco adicional de
de uma análise de 1179 crianças, incluindo 69% com prejuízos na medida em que o tempo para o início dos
choque séptico em que a finalização de um pacote em antimicrobianos aumentar, principalmente acima de
1 hora após o reconhecimento da sepse foi associada 3 horas. De forma notável, o benefício da terapia
à redução de mortalidade (RP, 0,59; IC de 95%, 0,38– antimicrobiana em 1 hora após o reconhecimento tem
0,93; p=0,02). No entanto, o início de sido mais evidente em coortes com predominância de
antimicrobianos, isoladamente, até 1 hora após o pacientes com choque séptico (em comparação com
reconhecimento não foi associado à redução sepse sem choque)[8,63].
significativa de mortalidade (RP, 0,78; IC de 95%, Com base em evidência pediátrica limitada e
0,55–1,12; p=0,18) [8]. Quando a RP ajustada desses evidência indireta de estudos em adultos, o painel
dois estudos foi combinada, houve uma possível sustentou que, em crianças “com choque séptico”, a
redução na mortalidade (RP 0,77; CI de 95%, 0,55– terapia antimicrobiana deverá ser iniciada tão logo
1,08) (Tabela Suplementar 2 e Figura seja possível e idealmente em até 1 hora após o
Suplementar 1, Conteúdo Digital Suplementar 1, reconhecimento. A suspeita de choque séptico pode
http://links.lww.com/PCC/B139). Outros desfechos geralmente ser conduzida por resultados clínicos
secundários mencionados na literatura também foram rapidamente confirmados por histórico e exame
associados a um menor tempo para início de terapia físico. Ainda que nossa recomendação para
antimicrobiana, incluindo a redução de TDP, duração idealmente realizar administração antimicrobiana em
mais curta da disfunção orgânica, e redução de 1 hora após o reconhecimento do choque séptico
desenvolvimento de nova disfunção orgânica ou estabeleça um objetivo tangível que enfatize a
disfunção orgânica múltipla [8, 32–34, 36, 57–61]. importância da terapia antimicrobiana precoce e
Além disso, a evidência indireta da sepse em adultos auxilie os médicos a priorizarem os cuidados à beira
sustenta de forma geral um benefício para iniciar a do leito, este parâmetro não deverá ser interpretado
terapia antimicrobiana tão logo seja possível após erroneamente como uma verdade biológica
reconhecimento de choque séptico [67-72]. Portanto, conhecida. Portanto, a métrica dicotômica da
a terapia antimicrobiana oportuna - idealmente qualidade de cuidados com base no tempo para
administrada como parte de um pacote mais crianças com sepse, embora pragmática e
abrangente de cuidados iniciais - deve ser o objetivo potencialmente útil para a tendência, poderá ter
para crianças com choque séptico. menos valor do que o uso de variáveis contínuas, tais
A definição de “oportuna” neste contexto como o tempo médio para antimicrobianos. Apesar
representa uma área de controvérsia referente aos de uma qualidade de evidência muito baixa neste
desafios para o reconhecimento preciso de pacientes tópico, fornecemos uma recomendação forte, pois o
com sepses e choque séptico, bem como a painel concluiu que a maioria dos pacientes aceitaria
necessidade de considerar métricas de equilíbrio de e a maioria dos médicos devem buscar iniciar a
MQ, tais como o uso antimicrobiano desnecessário terapia antimicrobiana tão logo seja possível após
[44,73,74]. Um estudo pediátrico [63] indicou um reconhecimento de choque séptico na maioria das
gradiente dose-resposta de forma que quanto maior o situações.
tempo para terapia antimicrobiana, maior a Para crianças “sem manifestações clínicas de
mortalidade. No entanto, o aumento da mortalidade choque”, o painel reconheceu que o diagnóstico da
alcançou significância somente quando os disfunção orgânica associada à sepse tem mais
antimicrobianos foram administrados apòs mais de 3 desafios referentes à necessidade de discriminar

S11
Weiss et al.

aqueles com sepse real a partir de um grande número estados concomitantes da doença, quadros clínicos de
que apresentar suspeita de infecção [44]. Diante da comorbidade, dispositivos invasivos). Os pacientes
evidência disponível, sugerimos o início de terapia com exposição hospitalar recente ou atual devem
antimicrobiana tão logo seja possível após receber terapia empírica que considere infecção ou
reconhecimento da sepse, enquanto dispomos de até colonização conhecida, bem como qualquer
3 horas para a investigação adequada do diagnóstico exposição antimicrobiana recente. Instituições ou
para pacientes sem manifestações clínicas de choque regiões devem identificar o agente antimicrobiano de
e para aqueles com um diagnóstico indeterminado. primeira linha mais adequado, levando em
No entanto, a análise diagnóstica deverá ser realizada consideração o local anatômico da infecção, idade,
de forma eficiente e, se e quando a avaliação epidemiologia local, comorbidade do hospedeiro e
sustentar uma provável infecção ou evidência de fatores de risco (por exemplo, a ceftriaxona é
choque séptico ou outra disfunção orgânica associada recomendada para sepse adquirida na comunidade
à sepse se manifestar, a terapia antimicrobiana deverá pelo Instituto Nacional de Excelência em Saúde e
ser imediatamente administrada. Cuidados [NICE] no Reino Unido [16]. Para
pacientes complexos ou aqueles que estiveram
7) Recomendamos terapia empírica de amplo recentemente ou estão atualmente hospitalizados, a
espectro com um ou mais antimicrobianos para escolha de antimicrobianos empíricos deve também
abranger todos os prováveis patógenos (DMP). levar em consideração doenças subjacentes
8) Uma vez que o(s) patógeno(s) e as sensibilidades concomitantes, falência crônica de órgãos,
forem conhecidos, recomendamos a redução da dispositivos invasivos, presença de imunossupressão
cobertura de terapia empírica antimicrobiana ou outra forma de imunocomprometimento, recente
(DMP). infecção ou colonização conhecida com patógenos
9) Se nenhum patógeno for identificado, específicos, bem como recebimento recente de
recomendamos a redução ou a interrupção da antimicrobianos [65,76,77]. Quando disponível, um
terapia empírica antimicrobiana de acordo com a infectologista deve ser consultado. Outros patógenos
apresentação clínica, local de infecção, fatores de não bacterianos que forem suspeitos como causa de
risco do hospedeiro e adequação de melhoria infecção também devem ser direcionados como parte
clínica em discussão com infectologista e/ou da terapia antimicrobiana inicial, caso a caso.
orientação de especialista microbiológico (DMP). A sepse em crianças é mais comumente
ocasionada por bactérias gram-negativas ou gram-
Justificativa: A mortalidade da sepse é associada positivas, embora a prevalência relativa desses
a atrasos na terapia antimicrobiana “adequada”, e patógenos varie por idade, região geográfica,
assim o tratamento ideal para sepse depende da localização (comunidade vs. hospital) do início da
seleção precisa de antimicrobianos para garantir sepse e outros fatores do paciente. As infecções
atividade contra a maioria dos patógenos fúngicas invasivas são amplamente restritas a
[50,63,70,75]. A “terapia empírica” se refere à pacientes imunocomprometidos e bebês prematuros.
escolha inicial de antimicrobianos enquanto se Determinados quadros clínicos específicos colocam
aguarda pelos resultados microbiológicos pendentes os pacientes em risco de patógenos incomuns ou
(Tabela 4) e tem base na probabilidade prevista de resistentes, exigindo, assim, regimes empíricos
patógenos bacterianos. A terapia empírica deverá específicos. Por exemplo, os pacientes neutropênicos
abranger uma ampla variedade de patógenos que são, estão em risco de uma ampla variedade de possíveis
provavelmente, a causa da infecção, reconhecendo patógenos, incluindo bacilos gram-negativos
que, em raras circunstâncias, essa poderá não cobrir resistentes e espécies de Candida, e os recém-
integralmente patógenos muito incomuns. A “terapia nascidos correm risco de sepse causada por Listeria
de amplo espectro” se refere ao uso da terapia monocytogenes e herpes-vírus simples disseminado
antimicrobiana única ou múltipla com atividade (HSV). As crianças com quadros clínicos crônicos
contra vários grupos de bactérias/patógenos. A tratadas em unidades hospitalares são propensas a
terapia de amplo espectro é recomendada para a sepse com bactéria resistente, tal como
terapia empírica inicial de crianças com choque Staphylococcus aureus resistente à meticilina
séptico ou disfunção de órgãos associada à sepse para (SARM) e enterococos resistentes à vancomicina.
aumentar a probabilidade de a terapia empírica inicial Para crianças com risco de infecções bacterianas
ser eficaz contra os patógenos causadores. resistentes à vancomicina, os regimes de
A escolha inicial de antimicrobianos empíricos antimicrobianos empíricos de amplo espectro podem
deve levar em consideração o histórico clínico exigir mais de um agente para cobrir amplamente
específico (por exemplo, idade, local de infecção, esses possíveis patógenos.

S12
Weiss et al.

Para a terapia antimicrobiana empírica de amplo cenários em que o SARM ou o pneumococo

espectro específica, o leitor é direcionado a materiais resistente à ceftriaxona for predominante, e o
publicados [76,78] e à necessidade de considerar o acréscimo de um aminoglicosídeo ou a substituição
histórico do paciente, alergias, epidemiologia local e de um carbapenema são adequados em cenários em
suspeita de local/origem de infecção. No entanto, as que a resistência à ceftriaxona é comum em bactérias
sugestões gerais podem ser fornecidas aqui. Para gram-negativas [79]. Para pacientes
crianças que eram anteriormente saudáveis com imunocomprometidos ou com sepse adquirida em
sepse adquirida na comunidade, poderá ser suficiente hospital, a terapia antimicrobiana deve começar com
uma cefalosporina de terceira geração (por exemplo,
ceftriaxona). A Vancomicina deve ser acrescida em

TABELA 4 - Definições de terapia antimicrobiana empírica, definitiva/direcionada, de múltiplos medicamentos e de

amplo espectro
Termo Definição Comentário

Terapia Terapia antimicrobiana inicial para suspeita de infecção na A terapia empírica pode ser composta de
antimicrobiana ausência de identificação de patógeno microbiológico agentes únicos ou múltiplos, mas
empírica deverá ter natureza de amplo espectro.
A terapia antimicrobiana empírica
deverá ter base na epidemiologia local,
regional ou nacional de patógenos e
fatores de risco do paciente.
Terapia Terapia antimicrobiana direcionada para patógeno(s), A terapia definitiva/direcionada pode ser
antimicrobiana geralmente após a identificação microbiológica composta por agentes únicos ou
definitiva/direcionada múltiplos, mas não deverá ser mais
ampla do que o exigido para tratar o(s)
patógeno(s) específico(s) após a
identificação microbiológica
Terapia Um regime antimicrobiano com atividade contra diferentes e A terapia antimicrobiana de amplo
antimicrobiana de múltiplos grupos de bactérias ou outros patógenos espectro pode ser composta de
amplo espectro considerados como sendo as causas prováveis da agentes únicos ou múltiplos
apresentação clínica
Terapia antimicrobiana É necessário mais de um agente antimicrobiano para 1) -
de múltiplos expandir o espectro da cobertura para incluir mais
medicamentos patógenos (por exemplo, vancomicina para Staphylococcus
aureus resistente à meticilina); 2) reduzir a probabilidade de
resistência para qualquer agente único específico (por
exemplo, para pacientes com alto risco ou risco conhecido
para microorganismo multirresistente); ou 3) fornecer
sinergia para tratar um patógeno conhecido ou suspeito

uma cefalosporina anti-pseudomonas de terceira gastrointestinais, incluindo bactérias anaeróbicas,

geração ou superior (por exemplo, cefepima), uma com uma carbapenema ou combinação de inibidor de
carbapenema de amplo espectro (por exemplo, β-lactamase/penicilina de alcance prolongado, ou
Meropenem, Imipenem/Cilastatina) ou uma acréscimo de clindamicina ou metronidazol. Para
combinação de inibidor de β-lactamase/penicilina de pacientes que apresentam sepse com complicações
alcance prolongado (por exemplo, para uma doença semelhante à gripe, durante a época
Piperacilina/Tazobactam) [78]. Para neonatos, a local de gripes, a terapia antiviral empírica deve ser
terapia deve também incluir ampicilina para Listeria iniciada enquanto se aguarda o exame respiratório do
e deve ser considerado aciclovir empírico se houver vírus [80,81]. Os pacientes com maior risco de
uma preocupação clínica com o HSV [76]. Para infecção resistente a antibióticos devido a infecção
pacientes com uma suspeita ou confirmação de anterior ou colonização, epidemiologia local ou uso
origem de infecção intra-abdominal, a terapia deve recente de antibiótico de amplo espectro devem
incluir ampla cobertura para patógenos receber um regime terapêutico empírico

S13
Weiss et al.

individualmente personalizado [82]. Em casos de de risco do hospedeiro e adequação da melhoria

suspeita de síndrome do choque tóxico ou fasceíte clínica. Os pacientes complexos devem ser discutidos
necrotizante, o tratamento empírico deve incluir com especialistas em microbiologia e/ou
clindamicina ou lincomicina para limitar a produção infectologistas para garantir que os prováveis
de toxinas e reforçar a eliminação bacteriana [83]. patógenos sejam tratados e que os antibióticos e
Por fim, para sepse tratada em regiões endêmicas outros antimicrobianos sejam interrompidos quando
para patógenos parasitários ou riquetsiais (por não forem mais necessários.
exemplo, malária), os médicos devem considerar
acrescentar a cobertura empírica relevante. 10) Em crianças sem comprometimento
A “terapia direcionada ou definitiva” se refere ao imunológico e sem alto risco de patógenos
regime antimicrobiano direcionado a um patógeno multirresistentes, não sugerimos o uso rotineiro de
específico após identificação microbiológica. Assim múltiplos antimicrobianos empíricos direcionados
como a terapia empírica, a terapia contra o mesmo patógeno com a finalidade de
direcionada/definitiva poderá ser uma terapia com sinergia (recomendação fraca, qualidade de
múltiplos fármacos ou um único fármaco, mas não evidências muito baixa).
deverá ser mais ampla que a exigida para tratar o
patógeno específico após identificação Observações: Em determinadas situações, como a
microbiológica [84,85]. Os riscos de continuar confirmação ou a forte suspeita de sepse por
desnecessariamente com o antibiótico de amplo estreptococo do grupo B, o uso de múltiplos
espectro e outra terapia antimicrobiana incluem antimicrobianos empíricos direcionados ao mesmo
efeitos colaterais diretos e toxicidades (tais como a patógeno com a finalidade de sinergia poderá ser
nefrotoxicidade ou ototoxicidade de indicado.
aminoglicosídeos), infecção com Clostridioides
difficile (anteriormente chamado de Clostridium) ou 11) Em crianças com comprometimento
patógenos fúngicos, e o aumento da resistência imunológico e/ou com alto risco de patógenos
antimicrobiana no paciente e na comunidade. Além multirresistentes, sugerimos o uso de terapia
disso, a exposição desnecessária a antibióticos pode empírica com múltiplos medicamentos quando há
levar a alteração do microbioma humano em fase a presença/suspeita de choque séptico ou outras
precoce da vida, cujo impacto não é bem disfunções orgânicas associadas à sepse
compreendido, mas esteve associado a resultados (recomendação fraca, qualidade de evidências
agravados, tais como a enterocolite necrosante em muito baixa).
recém-nascidos.
Visto que a maioria das culturas microbiológicas Justificativa: A seleção de um regime
apontam crescimento em 24 a 36 horas da coleta antimicrobiano empírico exige consideração sobre o
quando um patógeno está presente [86], o tratamento estado de doença subjacente do paciente, possível
empírico deve ser reanalisado após, no máximo, 48 histórico de infecções e colonizações anteriores com
horas após início. Caso nenhum patógeno seja organismos multirresistentes, presença de
identificado e a infecção fúngica/bacteriana for imunossupressão e possível uso recente de
considerada improvável, os médicos devem antimicrobianos, bem como a predominância local do
interromper a terapia antimicrobiana empírica para patógeno e perfil de suscetibilidade [50,88,89]. A
reduzir a exposição desnecessária a terapia empírica poderá ser realizada com múltiplos
antibióticos/antifúngicos. No entanto, muitas fármacos ou um único fármaco, mas deverá ser do
crianças com um diagnóstico clínico de choque tipo amplo espectro, conforme definido na Tabela 4.
séptico não apresentam um patógeno isolado [5,6]. Para pacientes selecionados ou com preocupação
Os pacientes com resultados microbiológicos com determinados tipos de infecção, poderá ser
bacterianos negativos podem ter testes falso- necessária a adição de um glicopeptídeo (ou seja,
negativos devido ao pré-tratamento com antibiótico, vancomicina) para garantir cobertura empírica de
ausência de bacteremia (por exemplo, pneumonia SARM ou um segundo agente gram-negativo (por
bacteriana apesar da verdadeira infecção bacteriana) exemplo, aminoglicosídeo, além de um beta-
ou sepse relacionada a infecções virais [87]. Assim, a lactâmico ou cefalosporina de segunda/terceira
decisão de continuar, reduzir ou interromper a terapia geração) quando a resistência a antibióticos for uma
antimicrobiana deve ser geralmente realizada com preocupação. No entanto, os dados disponíveis não
base no julgamento médico e nas informações respaldam a inclusão rotineira de um
clínicas indiretas, levando em consideração a aminoglicosídeo ou glicopeptídeo para sinergia ou
apresentação clínica, local e tipo de infecção, fatores

S14
Weiss et al.

"cobertura dupla" como parte de um regime empírico de 2017 para o tratamento de febre e neutropenia
[89-100]. (FN) em crianças com câncer e transplante de
Uma recente revisão de Cochrane avaliou a células-tronco hematopoiéticas recomendam
monoterapia com beta-lactâmicos em contraste aos monoterapia com um beta-lactâmico
regimes de aminoglicosídeos e beta-lactâmicos antipseudomonas, uma cefalosporina de quarta
combinados para sepse e incluiu 69 ensaios, geração ou uma carbapenema como terapia empírica
representando 7863 participantes, incluindo em pacientes pediátricos com alto risco com FN [78].
pacientes neonatais e pediátricos [88]. Em ensaios em Os três ECRs em FN pediátrica de alto risco que
que o método por múltiplos fármacos ou um único compararam monoterapia com terapia combinada
fármaco utilizou o mesmo beta-lactâmico, não foi contendo aminoglicosídeo não apresentaram
observada diferença nos resultados clínicos entre os diferenças significantes nas taxas de insucesso,
grupos de estudos. Em estudos em que o método de mortalidade relacionada a infecção ou mortalidade
monoterapia continha um beta-lactâmico de espectro global [78,108,109]. A meta-análise também
maior que o método por múltiplos fármacos, a confirmou a eficácia e a segurança de monoterapia
monoterapia apresentou um possível benefício para sem acréscimo de um aminoglicosídeo. No entanto,
mortalidade por todas as causas (RP, 0,85; IC de as diretrizes de 2017 sobre o tratamento de crianças
95%, 0,71-1,01) e uma vantagem significativa para com FN recomendaram o acréscimo de um segundo
insucesso clínico (RP, 0,75; IC de 95%, 0,67-0,84) agente contra gram-negativo e/ou um glicopeptídeo
[88]. Ademais, as evidências indiretas em adultos em caso de suspeita de organismos resistentes em
com sepse incluindo 13 ECRs, ao comparar a pacientes que são clinicamente instáveis (ou seja,
monoterapia empírica à terapia antibiótica choque séptico) e em centros com uma alta taxa de
combinada, sugerem que não houve melhora na patógenos resistentes [78]. Portanto, para crianças
mortalidade e outros desfechos com terapia empírica com choque séptico ou outras disfunções orgânicas
combinada [90]. Portanto, muitas crianças com associadas à sepse que têm comprometimento
choque séptico e outras disfunções orgânicas imunológico e/ou estão em risco de patógenos
associadas à sepse não exigem terapia empírica com multirresistentes, sugerimos terapia empírica com
múltiplos fármacos. Os médicos devem múltiplos fármacos.
constantemente reanalisar a epidemiologia local e as Atualmente, não existem limiares específicos da
taxas de resistências para garantir que a monoterapia taxa de resistência para ajudar os médicos a decidir
continue sendo adequada [88]. quando é necessário o acréscimo de um glicopeptídeo
No entanto, a terapia antimicrobiana com ou de um segundo agente contra gram-negativo para
múltiplos fármacos pode ser necessária em sepse ou choque séptico. As diretrizes dos Estados
determinados cenários clínicos. Por exemplo, em Unidos para o tratamento de pneumonia adquirida em
pacientes com alto risco de infecções gram-negativas comunidade em adultos sugerem uma taxa de 25% de
resistentes com sepse, poderá ser considerada a resistência a macrólidos de alto nível na comunidade
combinação de um agente inibidor de beta- como o liminar para além do qual macrólidos não
lactamase/beta-lactamico (por exemplo, combinação devem ser utilizados [110,111]. Ademais, as
de piperacilina/tazobactama) com um diretrizes atuais da Sociedade de Doenças Infecciosas
aminoglicosídeo (por exemplo, gentamicina), não da América recomendam um antibiótico alternativo
para sinergia, mas para maior cobertura para tratar os para infecções de tecidos moles e pele, caso a taxa de
patógenos resistentes e sensíveis até a identificação resistência local à clindamicina for superior a 10%
final e até que as susceptibilidades sejam conhecidas [112]. Considerando as atuais taxas de morbidade e
[101-103]. Além disso, um regime sinérgico com mortalidade para pacientes com sepse ou choque
múltiplos fármacos poderá ser adequado em séptico, uma taxa de resistência antimicrobiana local
determinados cenários, mesmo para terapia ou regional que exceder 10% é provavelmente um
definitiva/direcionada, tais como infecções limiar prudente para o acréscimo de um segundo
associadas a dispositivos, endocardite enterocócica, agente em caso de suspeita desse patógeno [5,63].
endocardite estafilocócica, sepse por estreptococo do
grupo B e infecções por Enterobacteriaceae 12) Recomendamos o uso de estratégias de dosagem
resistentes a carbapenema [104,105]. de antimicrobianos que foram otimizadas com
Os pacientes pediátricos com câncer e base nos princípios
transplantados têm um grau significativo de farmacocinéticos/farmacodinâmicos publicados,
imunossupressão e representam uma população com e com consideração de propriedades específicas
risco maior de colonização e infecção com do fármaco (DMP).
organismos multirresistentes [106,107]. As diretrizes

S15
Weiss et al.

Justificativa: A sepse poderá alterar a clavulânico, os regimes de dosagem atualmente

farmacocinética e a farmacodinâmica de publicados em crianças gravemente enfermas podem
antimicrobianos. Portanto, a dosagem de resultar em concentrações subterapêuticas no período
antimicrobianos deve ser individualizada para inicial da sepse devido ao aumento de depuração
fornecer tratamento eficaz e pontual de infecção com renal [119,120]. Na sepse, o uso de infusões
risco de vida, limitando ao mesmo tempo os efeitos contínuas ou prologadas com doses de ataque, ao
adversos dos medicamentos. A dosagem contrário à dosagem intermitente, pode levar a
subterapêutica pode levar a insucesso na eliminação melhores resultados em pacientes tratados com
da infecção, ao prolongamento da disfunção orgânica antibióticos beta-lactâmicos [121].
e ao desenvolvimento de resistência antimicrobiana. As principais classes de antibióticos
Uma parte significativa de pacientes com sepse tem concentração-dependentes incluem
risco de alteração do metabolismo por medicamento aminoglicosídeos e metronidazol. Em alguns centros,
e/ou remoção do medicamento, incluindo aqueles as concentrações do medicamento medidas em 60
com disfunção renal e hepática, bem como pacientes minutos antes ou após administração de
tratados com terapias extracorpóreas [113]. aminoglicosídeos são utilizadas para estimar o Cmín
Especificamente, a terapia de substituição renal ou Cmáx, respectivamente, e juntamente com o CIM
contínua (TSRC) e a oxigenação por membrana do patógeno, podem auxiliar a orientar a dosagem
extracorpórea (ECMO) levam a alteração profunda antimicrobiana apropriada [118]. Os antibióticos
da eliminação antimicrobiana, exigindo adaptação de concentração-dependentes podem exigir uma
dose para cada indivíduo [114]. O acompanhamento alteração da frequência de dosagem para maximizar
terapêutico de medicamentos, quando disponível, a morte bacteriana, preservando o Cmáx/CIM.
pode permitir dosagem antimicrobiana Os glicopeptídeos, oxazolidinonas,
individualizada para alcançar efeitos máximos fluoroquinolonas, polimixinas, daptomicina,
enquanto há a minimização da toxicidade [115]. azitromicina e tigeciclina são exemplos de
Os exemplos de farmacocinética alterada em antibióticos concentração-dependentes com
relação à sepse e ao choque séptico incluem maior antibióticos tempo-dependentes. Para a vancomicina,
volume de distribuição como consequência da pode significar doses mais elevadas, mas com um
fluidoterapia e extravasamento capilar [116], risco elevado de toxicidade. Por essa razão, as
diminuição de eliminação antimicrobiana como contínuas infusões de vancomicina podem ser
consequência de alteração de perfusão orgânica consideradas a fim de alcançar concentrações ideais
hepática e renal e disfunção orgânica [117], e níveis em alguns pacientes [122]. Para antibióticos
mais altos de medicamentos não ligados devido a concentração-dependentes com antibióticos tempo-
hipoalbuminemia, levando a elevação da eliminação dependentes, a otimização da dose envolve ajustar o
[118]. A disfunção hepática prejudica o metabolismo intervalo de dosagem em vez da dose administrada
de antibióticos lipofílicos e altamente ligados à [118].
albumina, levando a toxicidade e acúmulo de
medicamento. Em disfunção renal, os antibióticos 13) Em crianças com choque séptico ou disfunção
tempo-dependentes eliminados pelos rins, tais como orgânica associada à sepse que estiverem
os beta-lactâmicos, exigem a redução da frequência recebendo antimicrobianos, recomendamos
de dosagem. avaliação diária (por exemplo, avaliação clínica e
Os três principais determinantes da eficácia laboratorial) para descalonamento de terapia
antimicrobiana são 1) o tempo de duração em que a antimicrobiana (DMP).
concentração do medicamento permanece acima da
concentração inibitória mínima (CIM) do patógeno Observações: Esta avaliação deve incluir uma
causador (T > CIM) (antibióticos tempo- análise da indicação escolhida para terapia empírica
dependentes); 2) a concentração de pico para a razão antimicrobiana após as primeiras 48 horas,
da CIM (Cmáx./CIM) (antibióticos concentração- direcionada por resultados microbiológicos e em
dependentes); e 3) a razão da área sob a curva de resposta à melhoria clínica e/ou evidências de
concentração-tempo de 24 horas dividida pela CIM resolução de infecção. Esta recomendação é aplicada
(ASC24/CIM) (antibióticos concentração- aos pacientes que estão sendo tratados com terapia
dependentes com tempo-dependentes). As principais empírica, direcionada e combinada.
classes de antibióticos tempo-dependentes incluem Justificativa: O uso indevido e excessivo de
beta-lactâmicos (penicilinas, cefalosporinas, antimicrobianos de amplo espectro na área da saúde,
carbapenêmicos, monobactâmicos) e lincosamidas na comunidade, na medicina veterinária e no meio
(clindamicina e lincomicina). Para amoxicilina-ácido ambiente contribuíram para uma emergência de

S16
Weiss et al.

saúde pública global [123]. O descalonamento de rapidamente a carga do patógeno e evitar

antimicrobianos, quando aplicável, é necessário para recorrências. Os importantes determinantes da
minimizar efeitos adversos de administração duração exigida da terapia antimicrobiana incluem o
prolongada de forma desnecessária. Até o momento, local de infecção, capacidade de drenar ou remover o
os esforços para melhoria da qualidade em adultos foco fixo de infecções, a escolha de terapia
apontaram que o descalonamento seguro e eficaz de antimicrobiana, tempo de eliminação de culturas
antimicrobianos pode ser alcançado por avaliação positivas, a natureza do patógeno causador, bem
diária e discussão [124,125]. como a integridade da resposta imunológica do
Foram propostos também vários biomarcadores hospedeiro. Não há evidências de que a gravidade da
do hospedeiro para auxílio no descalonamento seguro sepse é um importante determinante da duração ideal
da terapia antimicrobiana. Em adultos com infecções da terapia, pois não é previsto que a gravidade da
graves e sepse, a procalcitonina foi apresentada para doença afete a eliminação da infecção.
conduzir o descalonamento com êxito [126-130] com A duração ideal da terapia antimicrobiana pode
uma melhoria da mortalidade associada [131]. As diferir pelo local de infecção devido a uma alta carga
reduções similares no tempo de terapia de patógenos, fraca penetração antimicrobiana ou
antimicrobiana também foram seguramente atingidas presença de biofilmes microbianos difíceis de
em populações neonatais [132], utilizando a erradicar no local. Por exemplo, a duração mais longa
procalcitonina como direcionamento. No Reino da terapia é geralmente exigida para tratamento de
Unido, o conselho do NICE concluiu que, em endocardite, abscessos não drenados e infecção
prontos-socorros e unidades de cuidados críticos, o articular protética sem remoção de dispositivo [134-
teste de procalcitonina mostra-se promissor, mas 136]. As características do organismo causador que
atualmente há evidências insuficientes para podem afetar a duração ideal da terapia incluem
recomendar a adoção habitual do descalonamento resistência ou diminuição de susceptibilidade a
antimicrobiano orientado por procalcitonina antimicrobianos de primeira linha e a propensão para
(www.nice.org.uk/guidance/dg18). ocorrer infecção profunda ou difícil de erradicar. Por
Embora ainda não tenha sido apresentada uma exemplo, a duração ideal do tratamento para
conexão entre os programas de controle de endocardite causada por S. aureus sensível à
antimicrobianos (PCAs) e uma diminuição na meticilina pode ser mais curta do que a causada por
resistência antimicrobiana, estudos sugerem que os SARM [136]. Do mesmo modo, embora sejam
PCAs pediátricos e hospitalares podem reduzir o uso apropriados 7 a 10 dias de terapia para o tratamento
antimicrobiano sem contribuir para resultados de bacteremia gram-negativa em hospedeiros
adversos do paciente [123]. O trabalho “Start Smart imunocompetentes [137,138], a bacteremia por S.
- Then Focus” de Saúde Pública da Inglaterra sugere aureus sem complicações exige um período maior de
uma abordagem pragmática das cinco opções de terapia para produzir a cura [139,141],
“decisão para prescrição de antimicrobianos” a fim provavelmente em decorrência de inoculação
de incluir 1) interromper antimicrobianos se não bacteriana não reconhecida [142]. A integridade da
houver evidências de infecção, 2) trocar imunidade do hospedeiro também pode afetar a
antimicrobianos intravenosos por orais, 3) alterar obstrução da infecção. Dessa forma, a terapia
antimicrobianos para um espectro idealmente mais antimicrobiana para infecção em pacientes
estreito ou mais amplo se solicitado, 4) continuar ou pediátricos neutropênicos com câncer é
documentar a próxima data de análise ou data de frequentemente continuada até a resolução da
interrupção, e 5) terapia antimicrobiana parenteral neutropenia [78].
ambulatorial [133]. O descalonamento de terapia Uma revisão sistemática analisou estudos que
antimicrobiana deve ter base no julgamento clínico descrevem a duração do tratamento para infecções
adequado e necessita ser adaptado aos padrões de clinicamente e microbiologicamente documentadas
resistência identificada e epidemiologia local. em crianças, fornecendo diretrizes clínicas com base
em evidências para duração ideal de terapia
14) Recomendamos determinar a duração da terapia antimicrobiana para condições especiais [143].
antimicrobiana de acordo com o local de infecção, Tendo em vista a ausência de estudos referentes à
etiologia microbiana, resposta ao tratamento e duração da terapia antimicrobiana para pacientes
capacidade de atingir o controle do foco pediátricos com sepse, principalmente, consultamos
infeccioso (DMP). esta diretriz previamente publicada como melhor
evidência. Sobretudo, não há dados para corroborar
Justificativa: As principais finalidades da terapia que a presença de disfunção orgânica ou uma maior
antimicrobiana em pacientes com sepse são reduzir gravidade da doença inicial necessita terapia por mais

S17
Weiss et al.

tempo para tipos específicos de infecção (além da de um procedimento cirúrgico (recomendação

preocupação sobre como essa disfunção orgânica forte, qualidade de evidências baixa).
poderá afetar a farmacocinética e farmacodinâmica
antimicrobiana). Justificativa: O controle do foco infeccioso é
Os estudos observacionais sugerem que a definido como modalidades físicas adotadas para
exposição mais longa ao antibiótico é associada ao controlar ou remover a fonte de infecção ou impedir
risco de possíveis eventos adversos, incluindo a disseminação da infecção sistemicamente ou para
enterocolite necrosante em recém-nascidos de muito os tecidos adjacentes [171]. O controle do foco
baixo peso [144], candidemia em crianças internadas infeccioso pode incluir drenagem percutânea ou de
[145,146], desenvolvimento de resistência abscesso profundo, drenagem de um empiema,
antimicrobiana [147] e infecção por C. difficile articulação séptica ou abscesso subperiosteal,
(anteriormente chamado de Clostridium) [148]. remoção de equipamentos infectados ou CVCs ou
Várias meta-análises, ECRs e estudos observacionais desbridamento de infecção necrosante de tecidos
compararam a terapia antibiótica de longa duração a moles. As diretrizes da CSS em adultos recomendam
curta duração para infecções graves [140,144,149- o controle do foco infeccioso assim que
167]. A maioria dos estudos sugere que períodos razoavelmente viável após ressuscitação, idealmente
mais curtos foram associados a resultados clínicos entre 6 a 12 horas de diagnóstico [50]. Não é
similares em comparação com durações maiores. recomendado aguardar que os pacientes se
Esses incluem bacteremia neonatal [158,163], estabilizem clinicamente antes da intervenção, pois o
pielonefrite [168], meningite bacteriana sem atraso do controle adequado do foco pode levar a uma
complicações [154,155,159-161,164,165], e posterior deterioração clínica [6]. Embora o controle
pneumonia [169,170]. Em contraste a essas do foco como um complemento à terapia
infecções, alguns estudos identificaram cenários em antimicrobiana e a outras terapias médicas tenha sido
que durações mais longas de terapia antimicrobiana melhor descrito para infecções abdominais em
são superiores. Por exemplo, um ECR sugeriu que a adultos e tenha sido associado à redução de
terapia antibiótica por 14 dias foi superior a de 7 dias mortalidade [172], a função do controle do foco
de tratamento de neonatos com bacteremia por S. infeccioso para sepse pediátrica foi bem menos
aureus [140], e um estudo observacional sugeriu que elucidado [173].
mais de 10 dias foi superior a menos que ou A importância do controle do foco em crianças foi
equivalente a 10 dias de terapia antibiótica em apresentada para abscessos cutâneos e tecidos
crianças tratadas por bacteremia gram-negativa sem profundos, bem como para fasceíte necrotizante
a remoção de um cateter venoso central (CVC) [173-175]. Apesar da relativa escassez de dados
preexistente [162]. pediátricos, o controle do foco é uma faceta
importante do tratamento da sepse e não deve ser
postergado. Coleções mais amplas que contêm
CONTROLE DO FOCO INFECCIOSO material infectado geralmente são pouco penetradas
15) Recomendamos que seja implementada por antimicrobianos intravenosos e contribuem para
intervenção para controle do foco infeccioso tão a disseminação direta e hematogênica, inflamação
logo seja possível após o diagnóstico de uma contínua e disfunção orgânica.
infecção passível de ser submetido a um Uma origem comum de infecção, mas
procedimento de controle do foco (DMP). potencialmente evitável, é infecção de corrente
sanguínea associadas a cateter venoso central. A
Observações: O exame diagnóstico adequado remoção tardia de um CVC em neonatos e em
para identificar o local de infecção e a etiologia pacientes com fungemia ou bacteremia por
microbiana deverá ser realizado e, para priorizar Enterobacteriaceae aumenta o risco de óbito ou
intervenções necessárias no alcance do controle do retarda a recuperação [176-179]. Portanto, faz-se
foco infeccioso, deve ser procurada orientação das necessária a remoção de um CVC que seja o foco da
equipes de especialistas (por exemplo, de doenças infecção, a menos que existam circunstâncias
infecciosas, cirurgia), conforme apropriado. atenuantes. Infecção fúngica determina a remoção
imediata, enquanto, no caso de estafilococos
16) Recomendamos a remoção de dispositivos de coagulase-negativa ou pacientes clinicamente
acesso intravascular que forem confirmados como estáveis com infecção causada por bacilos gram-
sendo a origem da sepse ou do choque séptico negativos, muitas vezes as infecções podem ser
após outro acesso vascular ter sido estabelecido e tratadas inicialmente pelo CVC, como medida
dependendo do patógeno e dos riscos/benefícios temporária. A decisão referente a remoção do CVC

S18
Weiss et al.

deverá ser tomada com base no patógeno Foram publicados três ECRs de diferentes
suspeito/encontrado, bem como nos fatores do estratégias de ressuscitação com fluidos em crianças
hospedeiro, tais como condição imunológica (Tabela com choque séptico em cenários em que havia
Suplementar 3, Conteúdo Digital Suplementar 1, disponibilidade de cuidados avançados de suporte
http://links.lww.com/PCC/B139). (por exemplo, intubação, ventilação mecânica e
cuidados intensivos) [180-182]. Esses estudos têm
uma combinação total de somente 316 crianças e não
FLUIDOTERAPIA apresentaram diferenças de mortalidade entre os
17) Em sistemas de saúde com disponibilidade de grupos restritivo e liberal de ressuscitação com
cuidados intensivos, sugerimos a administração fluidos (Tabela Suplementar 4 e Figura
de até 40-60 mL/kg de fluidos em bolus (10-20 Suplementar 2, Conteúdo Digital Suplementar 1,
mL/kg em bolus) durante a primeira hora, titulado http://links.lww.com/PCC/B139).
para marcadores clínicos de débito cardíaco e Em cenários geográficos em que os cuidados
descontinuado se houver desenvolvimento de avançados de suporte, incluindo ventilação
sinais de sobrecarga de fluidos para ressuscitação mecânica, são limitados e/ou os cuidados intensivos
inicial de crianças com choque séptico ou outras não são habitualmente acessíveis, o único ECR de
disfunções orgânicas associadas à sepse grande escala de diferentes estratégias de
(recomendação fraca, qualidade de evidências ressuscitação volêmica com fluidos em bolus em
baixa). infecção grave em crianças foi a Expansão de Fluidos
18) Em sistemas de saúde sem disponibilidade de como Terapia de Apoio (Fluid Expansion as
cuidados intensivos e na ausência de hipotensão, Supportive Therapy - FEAST) (Tabela Suplementar
recomendamos a não administração de fluidos em 4 e Figura Suplementar 2, Conteúdo Digital
bolus e iniciar fluidos de manutenção Suplementar 1, http://links.lww.com/PCC/B139)
(recomendação forte, qualidade de evidências [183]. O estudo FEAST foi realizado na África em
alta). um cenário de poucos recursos sem acesso às
19) Em sistemas de saúde sem disponibilidade de admissões em UTIP. As crianças entre 60 dias e 12
cuidados intensivos, em caso de presença de anos com doença febril grave e perfusão anormal
hipotensão, sugerimos a administração de até 40 foram randomizadas para rápida expansão de volume
mL/kg de fluido em bolus (10-20 mL/kg em com 20 mL/kg de solução salina intravenosa a 0,9%
bolus) durante a primeira hora com titulação para ou albumina a 5% ou nenhum bolus apenas com
marcadores clínicos de débito cardíaco e fluidos de manutenção (grupo controle). Entre os
descontinuado se houver desenvolvimento de 3141 participantes do estudo, malária e anemia foram
sinais de sobrecarga de fluidos (recomendação altamente predominantes. No resultado geral, o ECR
fraca, qualidade de evidências baixa). comprovou menor mortalidade após 48 horas em
crianças que receberam fluidoterapia conservadora
Observações: Os marcadores clínicos de débito (ou seja, sem fluidos em bolus, somente fluidos de
cardíaco podem incluir frequência cardíaca, pressão manutenção) do que entre aquelas que receberam
arterial, tempo de enchimento capilar, nível de fluidoterapia inicial liberal (ou seja, 20 mL/kg de
consciência e débito urinário. Em todos os cenários, fluidos em bolus com fluidos de manutenção) com
a necessidade de administração de fluidos deve ser RR de 0,72 (IC de 95%, 0,57-0,9). Note-se que mais
orientada por reavaliação frequente de marcadores 29 crianças que foram incluídas com hipotensão
clínicos de débito cardíaco, medição de nível sérico grave (pressão arterial sistólica de < 50 mm Hg em
do lactato e monitorização avançada, quando crianças mais novas que 12 meses, < 60 mm Hg em
disponível. Os sinais de sobrecarga de fluidos que crianças entre 1 a 5 anos, e < 70 mm Hg em crianças
devem limitar posterior fluidoterapia em bolus maiores que 5 anos) foram tratadas com 40 mL/kg em
podem incluir sinais clínicos de edema pulmonar ou bolus de fluido, conforme protocolo previsto, sem
hepatomegalia nova ou agravada. randomização para o grupo controle. Outra criança
Justificativa: A ressuscitação com fluidos eficaz que foi randomizada para o grupo controle também
em choque séptico pode corrigir a hipovolemia recebeu 40 mL/kg em bolus de fluidos devido a
ocasionada por extravasamento capilar, hipotensão grave.
vasodilatação e perdas de fluidos. Sem a manutenção Para crianças com choque séptico diagnosticado
de pressões adequadas de enchimento atrial, o débito por hipotensão ou perfusão anormal em sistemas de
cardíaco cairá e a perfusão de órgãos ficará saúde com disponibilidade de cuidados intensivos e
comprometida. avançados de suporte e, na ausência de sinais de
sobrecarga de fluidos, o painel sugere a

S19
Weiss et al.

administração de até 40 a 60 mL/kg de fluidoterapia descartadas do FEAST, visto que as perdas contínuas
em bolus na primeira hora de ressuscitação. A de fluidos devem ser substituídas por reidratação
ressuscitação com fluidos deve ser titulada para intravenosa ou oral, conforme indicado. Foi
marcadores clínicos de débito cardíaco e publicada uma recente análise de crianças com
descontinuada, se houver desenvolvimento de sinais hipotensão “moderada” que foram randomizadas
de sobrecarga de fluidos. Os marcadores clínicos de para bolus de fluidos ou fluidos de manutenção no
débito cardíaco podem incluir frequência cardíaca, ensaio FEAST após conclusão de nossa revisão
enchimento capilar e débito urinário. Embora sistemática inicial, mas considerada pelo painel como
nenhum ECR de alta qualidade aponte superioridade potencialmente influente [188]. Nesta análise,
evidente dessa prática, inúmeros estudos somente crianças com hipotensão moderada foram
observacionais relataram melhoria de resultados dos inclusas, pois as crianças com hipotensão grave não
pacientes com administração habitual de até 40-60 foram alocadas no grupo de controle (sem bolus). A
mL/kg de fluidoterapia em bolus na primeira hora de fluidoterapia em bolus em crianças com hipotensão
ressuscitação [8,32,33,36, 84-187]. O painel fornece moderada não foi benéfica ou prejudicial, em
somente uma recomendação fraca para esta estratégia comparação somente a fluidos de manutenção (RR de
de ressuscitação em sistemas de saúde com óbito = 1,48, IC de 95%, 0,61-3,66; p=0,41). Embora
disponibilidade de cuidados intensivos, visto que não as crianças que foram reclassificadas por atenderem
foi apresentada uma estratégia de ressuscitação com aos três critérios de choque da Organização Mundial
fluidos mais restritiva como inferior neste cenário, e da Saúde (OMS) referentes a extremidades frias,
dados indiretos [183] indicam prejuízo de rápido tempo de enchimento capilar prolongado superior a 3
bolus de fluidos em outros cenários. Para esta segundos e pulso rápido e fraco [14] tiveram 48% de
recomendação, o painel julgou que o equilíbrio de mortalidade nos grupos de bolus em contraste com
dados observacionais que respaldam a fluidoterapia 20% de mortalidade no grupo controle, essa diferença
inicial em bolus pesam mais que uma sugestão não foi estatisticamente significativa (p=0,07). Esses
indireta de prejuízo pois não é evidente a casos se trataram de uma proporção muito pequena
generalização do ensaio FEAST para sistemas de dos participantes totais do ensaio FEAST (somente
saúde com disponibilidade de cuidados intensivos e 72 [2,3%] tiveram hipotensão moderada [2%] e 65
avançados de suporte. [2%] atenderam completamente aos critérios de
Para crianças com choque séptico sem sinais de choque da OMS), e não foram fornecidos dados sobre
sobrecarga de fluidos em cenários de poucos recursos as características diferenciais do paciente entre esses
onde não há disponibilidade de cuidados intensivos e subgrupos muito pequenos post hoc para avaliar
avançados de suporte, o painel não recomenda a possíveis fatores de confusão. Portanto, até que
administração de fluidos em bolus, mas apenas o outros dados estejam disponíveis, o painel sugere
início dos fluidos de manutenção na primeira hora, uma administração cautelosa de fluidoterapia em
em caso de ausência de hipotensão, e sugere bolus para o subconjunto de crianças com choque
administração de até 40 mL/kg de fluidos em bolus séptico e hipotensão em cenários de poucos recursos,
(10-20 mL/kg em bolus) durante a primeira hora, em como recomendação fraca, com base na qualidade de
caso de presença de hipotensão. A recomendação evidências baixa.
forte contra os fluidos em bolus em caso de ausência Embora tenha sido incluída uma sugestão de “até”
de hipotensão teve base no ensaio FEAST, em que a 40 mL/kg para choque hipotensivo em cenários com
administração rápida de fluidos em bolus na primeira poucos recursos em decorrência desse volume ter
hora de ressuscitação aumentou a mortalidade em sido administrado em crianças com hipotensão grave
comparação somente aos fluidos de manutenção. no estudo FEAST, a administração de fluidos deve
Para o subconjunto de crianças com choque sempre ser titulada para marcadores clínicos de
séptico e hipotensão, sugerimos a administração débito cardíaco e descontinuado, em caso de
prudente de fluidoterapia em bolus em cenários de desenvolvimento de sinais de sobrecarga de fluidos.
poucos recursos, pois há dados insuficientes para Para as finalidades desta recomendação fraca, a
concluir que a ressuscitação com fluidos não é hipotensão pode ser definida como (1) pressão
benéfica em crianças com choque séptico e arterial sistólica inferior a 50 mm Hg em crianças
hipotensão. No estudo FEAST, todas as crianças com mais jovens que 12 meses, e inferior a 60 mm Hg em
“hipotensão” grave foram tratadas com 40 mL/kg de crianças entre 1 a 5 anos, e inferior a 70 mm Hg em
fluidos em bolus [183] e, portanto, não se sabe se a crianças maiores que 5 anos [183] ou (2) pelos
fluidoterapia em bolus foi benéfica ou prejudicial critérios da OMS de extremidades frias “com” tempo
neste subgrupo de crianças. Deve-se observar de enchimento capitar prolongado superior a 3
também que as crianças com gastroenterite foram segundos e pulso rápido e fraco [14]. Embora o painel

S20
Weiss et al.

não tenha analisado diferentes abordagens para orgânicas associadas à sepse (recomendação
fluidoterapia em bolus em crianças hipotensas em fraca, qualidade de evidências moderada).
cenários de poucos recursos, a OMS recomenda 10-
20 mL/kg de cristaloide isotônico por 30 a 60 Observações: Embora não haja diferenças nos
minutos, seguido de um adicional de 10 mL/kg por resultados, esta recomendação leva em consideração
30 minutos, caso o quadro clínico não tenha o custo e outros impedimentos para administração de
melhorado e não tenham desenvolvidos sinais de albumina em comparação aos cristaloides.
sobrecarga de fluidos, insuficiência cardíaca ou Justificativa: O ensaio FEAST investigou 3141
deterioração neurológica [14]. crianças africanas com infecção e perfusão
Os bolus de fluidos podem ser administrados em prejudicada que foram submetidas aleatoriamente a
10 ou 20 mL/kg, de acordo com a preferência do ressuscitação com solução de albumina humana a 5%
médico. Para facilitar a rápida administração ou bolus de solução salina a 0,9% ou sem bolus na
intravenosa de fluidos (bem como outras terapias admissão ao hospital. Embora os métodos de
intravenosas, tais como medicamentos albumina e solução salina a 0,9% tenham exibido
antimicrobianos e vasoativos), os médicos devem maior mortalidade que o método sem bolus, ao
considerar métodos alternativos de acesso vascular se comparar a solução de albumina humana com a
as tentativas iniciais em canulação de veias solução salina a 0,9% (RR, 1,02; IC de 95%, 0,8-
periféricas não tiverem êxito de forma imediata. O 1,28), não houve diferença na mortalidade [183]. Na
acesso intra-óssea é rápido, eficaz e recomendado ausência de qualquer benefício evidente de
pelo Pediatric Advanced Life Support (PALS), administração da albumina em crianças com sepse, e
Advanced Pediatric Life Support (APLS) e em virtude dos custos extras em comparação aos
International Liaison Committee on Resuscitation. A cristaloides, problemas de disponibilidade e o
colocação de cateteres intravenosos periféricos possível risco de infecções transmitidas por via
guiados por ultrassom, CVCs e acessos venosos sanguínea, não sugerimos o uso habitual de albumina
umbilicais são alternativas se as técnicas estiverem para ressuscitação inicial com fluidos em crianças
disponíveis imediatamente [189,190]. Em todos os com sepse.
sistemas de saúde, os bolus repetidos devem ser
somente administrados após a reavaliação de 21) Sugerimos o uso de cristaloides
condição hemodinâmica se o choque não for balanceados/tamponados, em vez de solução
resolvido e os sinais de sobrecarga de fluidos não salina a 0,9%, para a ressuscitação inicial de
estiverem presentes. crianças com choque séptico e outras disfunções
Embora a fluidoterapia em bolus deva ser orgânicas associadas à sepse (recomendação
descontinuada em caso de presença ou fraca, qualidade de evidências muito baixa).
desenvolvimento de sinais de sobrecarga de fluidos,
o reconhecimento precoce de sobrecarga de fluidos Justificativa: As crescentes evidências de estudos
por exame clínico é um desafio em crianças. A observacionais e ECRs em adultos sugerem que a
identificação da sobrecarga de fluidos é ressuscitação com fluidos cristaloides contendo
particularmente difícil em crianças mais novas, cujas elevadas concentrações de cloreto (por exemplo,
crepitações (estertores) são geralmente ausentes solução salina a 0,9%) está associada a acidose
mesmo no contexto de um edema pulmonar grave. Os hiperclorêmica, inflamação sistêmica, lesão renal
únicos indícios de evolução de sobrecarga de fluidos aguda (LRA), coagulopatia e mortalidade, quando
podem ser o agravamento da condição respiratória, comparada com a ressuscitação com cristaloides mais
aumento da frequência respiratória em específico, balanceados/tamponados (por exemplo, Ringer
evidência radiográfica de edema pulmonar em lactato, Plasma-Lyte) [192]. Embora nenhum ECR
paciente intubado ou hepatomegalia nova ou em pediátrico compare cristaloides
expansão. O ultrassom a beira do leito pode também balanceados/tamponados a solução salina a 0,9%, há
ser útil para avaliar a sobrecarga de fluidos, pois há dois grandes estudos observacionais em crianças com
evidências emergentes que sugerem que uma veia sepse [193,194]. Eles incluem um total de 30.532
cava inferior “preenchida”, com variação mínima no crianças com sepse, das quais 2100 receberam
ciclo respiratório apresentada no ultrassom, indica somente cristaloides balanceados/tamponados
uma circulação repleta de fluidos [191]. durante as primeiras 72 horas de admissão no
hospital, e 28.432 que receberam 0,9% de solução
20) Sugerimos o uso de cristaloides, em vez de salina (Tabela Suplementar 5, Conteúdo Digital
albumina, para a ressuscitação inicial de crianças Suplementar 1, http://links.lww.com/PCC/B139).
com choque séptico ou outras disfunções Esses estudos apontaram que o uso de cristaloides

S21
Weiss et al.

balanceados/tamponados esteve associado a menor Justificativa: Um ECR em choque séptico

mortalidade (RP, 0,79%; IC de 95%, 0,65-0,95), mas pediátrico comparou o uso de fluidos derivados de
sem LRA (RP, 0,98%; IC de 95%, 0,94-1,02) [193- gelatina com solução salina a 0,9% em 60 pacientes.
194]. As evidências indiretas de pacientes adultos, As estimativas foram imprecisas e não apresentaram
incluindo dois grandes ECRs, também apresentam diferença na mortalidade, dias de uso de
benefício com cristaloides balanceados/tamponados medicamentos vasoativos ou LRA entre os dois
em solução salina a 0,9%, com pacientes adultos que grupos [201] (Tabela Suplementar 7, Conteúdo
receberam maiores volumes de fluidos e aqueles com Digital Suplementar 1,
sepse que mostraram maior benefício [192,195]. Se http://links.lww.com/PCC/B139). Na ausência de
considerados em conjunto, esses dados sustentam quaisquer dados que indiquem o benefício de gelatina
que as consequências desejáveis de cristaloides em crianças, não sugerimos seu uso em sepse
balanceados/tamponados provavelmente pesam mais pediátrica.
que as consequências indesejáveis (incluindo o
custo), principalmente naquelas que exigem grande
volume de ressuscitação com fluidos. Portanto, pela MONITORIZAÇÃO HEMODINÂMICA
ausência de mais dados pediátricos de alta qualidade,
sugerimos a preferência por cristaloides 24) Não foi possível fornecer uma recomendação
balanceados/tamponados em relação à solução salina sobre o alvo da pressão arterial média (PAM) no
a 0,9% para ressuscitação de crianças com choque percentil 5 ou 50 para idade em crianças com
séptico ou outras disfunções orgânicas associadas à choque séptico e outras disfunções orgânicas
sepse sem uma indicação específica para um tipo de associadas à sepse. No entanto, em nossa prática,
fluido alternativo (por exemplo, poderá ser preferível objetivamos a PAM entre o percentil 5 e 50 ou
solução salina a 0,9% em pacientes com superior ao percentil 50 para idade.
hiponatremia ou preocupação com o aumento da
pressão intracraniana). Justificativa: Embora não existam dados de
ECRs que respaldem os alvos hemodinâmicos
22) Não recomendamos o uso de amidos na específicos em crianças, evidências sugerem que a
ressuscitação aguda de crianças com choque PAM alvo de, aproximadamente, 65 mm Hg
séptico ou outras disfunções orgânicas associadas (percentil 5) em adultos com choque séptico pode ser
à sepse (recomendação forte, qualidade de benéfica [202]. Na ausência de evidências de ECRs,
evidência moderada). não foi possível chegar a um consenso para
recomendar uma PAM alvo específica para crianças.
Justificativa: Não há estudos que comparem No entanto, em nossa prática, 37% de integrantes do
amidos com outros fluidos em crianças. No entanto, painel relatou PAM alvo entre o percentil de 5 a 50
em adultos com sepse grave ou choque séptico para idade, e 45% relatou PAM alvo superior ao
(Tabela Suplementar 6, Conteúdo Digital percentil de 50 para idade. Muitos participantes do
Suplementar 1, http://links.lww.com/PCC/B139), painel também comentaram que pressões arteriais
dois grandes ECRs apresentaram aumento de risco de mais baixas são aceitáveis, caso outras variáveis
mortalidade, coagulopatia e LRA em pacientes que hemodinâmicas (por exemplo, condição mental,
receberam amido hidroxietílico (HES) [196,197]. perfusão, débito urinário, lactato) estiverem
Uma meta-análise confirmou ainda o risco de danos melhorando. ECRs que definam alvos
com HES [198]. Nos Estados Unidos, a hemodinâmicos ideais, incluindo PAM, são
Administração Federal de Alimentos e urgentemente necessários para informar a prática em
Medicamentos (FDA) restringiu o uso de HES [199], sepse pediátrica. Em cenários em que a medição
e a Agência Europeia de Medicamentos recomendou direta da PAM é menos confiável, a pressão arterial
suspensão completa de seu uso [200]. Portanto, é sistólica fornece uma alternativa razoável.
altamente recomendável o não uso de HES em A recomendação anterior para objetivar a pressão
crianças com sepse. de perfusão (PAM menos a pressão venosa central
[PCV]) não possui dados que a embasem [203].
23) Não sugerimos o uso de gelatina na Priorizar a medição da PCV é também impraticável
ressuscitação de crianças com choque séptico ou durante a ressuscitação precoce (tais como na maioria
outras disfunções orgânicas associadas à sepse dos prontos-socorros pediátricos). A PCV também
(recomendação fraca, qualidade de evidências fornece uma avaliação não confiável de précarga de
baixa). ventrículo esquerdo.

S22
Weiss et al.

25) Sugerimos não utilizar sinais clínicos à beira do crianças sob ventilação mecânica [211]. Em um ECR
leito isoladamente para categorizar o choque de 90 crianças admitidas em uma UTIP no Egito, o
séptico em crianças como “quente” ou “frio” acréscimo de ecocardiografia seriada forneceu
(recomendação fraca, qualidade de evidências reconhecimento precoce de disfunção miocárdica
muito baixa). séptica e hipovolemia, o que não esteve aparente na
26) Sugerimos o uso de variáveis hemodinâmicas avaliação clínica, e resultou em reversão mais rápida
avançadas, quando disponíveis, além de variáveis do choque, menor sobrecarga de fluidos, menor TDP
clínicas à beira do leito para guiar a ressuscitação no sangue e menor mortalidade em comparação ao
de crianças com choque séptico ou outras grupo sem ecocardiografia seriada [210]. Quando
disfunções orgânicas associadas à sepse houver disponibilidade de monitorização
(recomendação fraca, qualidade de evidências hemodinâmica avançada, é adequado objetivar a
baixa). faixa normal para variáveis tais como índice
cardíaco, índice de resistência vascular sistêmica,
Observações: A monitorização hemodinâmica índice de AVC e Scvo2 (Tabela 5). Não há
avançada pode incluir débito cardíaco/índice evidências que corroborem o alcance de uma faixa
cardíaco, resistência vascular sistêmica ou saturação supranormal do índice cardíaco.
venosa central de oxigênio (Scvo2). Até recentemente, as diretrizes em adultos
Justificativa: A ACCM recomendou previamente recomendaram a terapia precoce guiada por alvos
avaliação clínica de crianças com choque séptico (TPGM) com base no protocolo publicado por Rivers
para diferenciar o choque “frio” do “quente” com et al. [212]. Esta recomendação descreveu o uso de
base na temperatura de extremidades, enchimento vários “objetivos” que incluíram PVC e Scvo2. Esta
capilar, intensidade do pulso, pressão arterial abordagem não é mais recomendada após insucesso
diastólica e pressão de pulso. Dependendo da em apresentar a redução na mortalidade em três
classificação “quente” ou “frio”, foram sugeridas subsequentes e grandes ECRs multicêntricos [213-
diferentes estratégias de ressuscitação (por exemplo, 215]. Em crianças, houve somente um pequeno ECR
fluidos e vasopressores para choque “quente” e que corrobora o uso de uma abordagem protocolada,
agentes inotrópicos para choque “frio”). No entanto, incluindo a meta de Scvo2 superior a 70%. Este
vários estudos observacionais apresentaram estudo incluiu 102 crianças com choque séptico
correlação muito baixa das avaliações clínicas com refratário a fluido (CSRF) e apresentou uma redução
índice cardíaco e resistência vascular sistêmica, do risco de óbito (RR, 0,3; IC de 95%, 0,13–0,68) a
conforme medido por monitorização avançada [204- partir de uma mortalidade basal muito elevada de
209]. De fato, muitas crianças que manifestavam ter 39% [26]. Nenhum ECR de alta qualidade investigou
choque "quente" no exame clínico tinham evidências outras variáveis hemodinâmicas para guiar a terapia
de disfunção miocárdica, comprovando a dificuldade em crianças (Tabela Suplementar 8 e Figura
de utilizar os sinais clínicos isoladamente para Suplementar 3, Conteúdo Digital Suplementar 1,
direcionar a terapia. Portanto, sugerimos não tentar http://links.lww.com/PCC/B139).
fazer essa distinção utilizando as avaliações clínicas
isoladamente, embora essa distinção categórica possa 27) Sugerimos o uso da tendência dos níveis séricos
ser útil se a monitorização hemodinâmica avançada de lactato, além de avaliações clínicas, para guiar
estiver disponível para avaliar a fisiologia do a ressuscitação de crianças com choque séptico e
paciente de forma mais precisa. Os exemplos de outras disfunções orgânicas associadas à sepse
monitorização avançada incluem a monitorização de (recomendação fraca, qualidade de evidências
pressão arterial invasiva com análise do contorno do muito baixa).
pulso, ultrassonografia com Doppler da aorta torácica
ascendente ou descendente (Doppler supraesternal ou Observações: Em crianças com lactato sanguíneo
esofágico), ultrassonografia cardíaca/ecocardiografia elevado, a repetição de exames que revela elevação
[210] ou medição de Scvo2 [190]. Todas essas persistente do lactato sanguíneo pode significar
variáveis (que não seja a Scvo2) irão fornecer ressuscitação hemodinâmica incompleta e deve
avaliação adicional do índice cardíaco e/ou índice de indicar a necessidade de intervenções adicionais para
resistência vascular sistêmica além dos sinais promover estabilidade hemodinâmica complementar.
clínicos, que podem ser assim utilizados para Justificativa: Embora o lactato sanguíneo não
direcionar e titular o tratamento. Também há seja uma medida direta da perfusão tecidual, o
evidências emergentes de que a fluido- aumento do lactato está associado a resultados
responsividade pode ser prevista por variação da agravados em crianças [11]. Foi disponibilizado
velocidade de pico do fluxo sanguíneo aórtico em apenas um estudo observacional pediátrico de

S23
Weiss et al.

ressuscitação guiada por lactato, que incluiu 77

crianças com sepse no pronto-socorro (Tabela Observações: É razoável iniciar as infusões de
Suplementar 9, Conteúdo Digital Suplementar 1, drogas vasoativas após 40-60 mL/kg de ressuscitação
http://links.lww.com/PCC/B139). Este estudo com fluidos, se o paciente continuar manifestando
constatou que a normalização do lactato estava evidências de perfusão anormal ou tão logo
associada a uma redução do risco de disfunção desenvolver sobrecarga de fluidos ou apresentar
orgânica persistente (RR, 0,46; IC de 95%, 0,29-0,73 outras limitações para administração de fluidos. A
e RR ajustado, 0,47; IC de 95%, 0,29-0,78) [56]. Há epinefrina ou a norepinefrina podem ser
também evidências indiretas de sepse em adultos, administradas por uma veia periférica (ou intraóssea,
com seis ECRs (total de 1007 pacientes) que se houver), se o acesso venoso central não estiver
analisam a ressuscitação guiada por lactato de prontamente disponível. A dopamina pode ser
pacientes com choque séptico [216–221]. As substituída como a droga vasoativa de primeira
estimativas conjuntas em todos os ECRs escolha, administrada periférica ou centralmente, se
apresentaram uma redução significativa na a epinefrina ou a norepinefrina não estiverem
mortalidade em comparação à ressuscitação sem prontamente disponíveis.
monitorização de lactato (RR, 0,66; IC de 95%, 0,55- Justificativa: A epinefrina ou a norepinefrina têm
0,81) (Tabela Suplementar 9, Conteúdo Digital efeitos vasopressores e inotrópicos, são amplamente
Suplementar 1, http://links.lww.com/PCC/B139). utilizadas e são eficazes ao tratar crianças com
Portanto, embora não houvesse evidências choque séptico refratário a fluidos. Não há estudos
suficientes para propor uma recomendação a fim de que diretamente comparem a epinefrina com a
medir o lactato para diferenciar o alto risco do baixo norepinefrina. No entanto, a epinefrina foi
risco de sepse entre crianças com infecção ou comparada com a dopamina em dois ECRs em
suspeita de infecção (vide Recomendação 2), crianças com choque séptico refratário a fluidos [222,
sugerimos que os níveis séricos de lactato sejam 223]. Em ambos estudos, a epinefrina foi associada a
utilizados para auxiliar a guiar a ressuscitação de uma diminuição no risco de mortalidade (RR, 0,63;
crianças com choque séptico estabelecido ou outras IC de 95%, 0,40-0,99) e mais dias sem falência de
disfunções orgânicas associadas à sepse. órgãos entre os sobreviventes até o dia 28 (MD mais
4 dias; IC de 95%, 2,0-6,0) (Tabela Suplementar 10
DROGAS VASOATIVAS e Figura Suplementar 4, Conteúdo Digital
Suplementar 1, http://links.lww.com/PCC/B139). A
28) Sugerimos o uso de epinefrina, em vez de norepinefrina não foi estudada em crianças com
dopamina, em crianças com choque séptico choque séptico, mas em um ensaio randomizado de
(recomendação fraca, qualidade de evidências norepinefrina em contraste com a solução salina em
baixa). crianças sedadas e ventiladas mecanicamente, a
29) Sugerimos o uso de norepinefrina, em vez de mortalidade não foi diferente entre os grupos (RR,
dopamina, em crianças com choque séptico 0,50; IC de 95%, 0,10–2,43; Tabela Suplementar
(recomendação fraca, qualidade de evidências 11a, Conteúdo Digital Suplementar 1,
baixa). http://links.lww.com/PCC/B139), mas o grupo de
30) Não foi possível fornecer uma recomendação norepinefrina apresentou maior débito urinário
para a droga vasoativa específica de primeira (p=0,016) e melhora da pressão arterial (p=0,04),
escolha em crianças com choque séptico. No sugerindo melhora da perfusão em relação à solução
entanto, em nossa prática, selecionamos salina [224]. As evidências de ensaios em adultos
epinefrina ou norepinefrina como droga vasoativa (Tabela Suplementar 11b, Conteúdo Digital
de primeira escolha, de acordo com a preferência Suplementar 1, http://links.lww.com/PCC/B139)
do médico, fisiologia individual do paciente e mostram uma menor taxa de mortalidade (RR, 0,93;
fatores do sistema local. IC de 95%, 0,86–1,00) e menor incidência de
31) Não foi possível fornecer uma recomendação arritmias (RR, 0,48; IC de 95%, 0,40-0,58) com
sobre iniciar administração de drogas vasoativas norepinefrina do que com dopamina, e não houve
através de acesso periférico em crianças com diferença na mortalidade com epinefrina em relação
choque séptico. No entanto, em nossa prática, a norepinefrina (RR, 0,96; IC de 95%, 0,77–1,21)
administramos com frequência ou algumas vezes [225].
a droga vasoativa inicial via veia periférica, As evidências são insuficientes para recomendar
utilizando uma concentração diluída, caso o epinefrina ou norepinefrina como agente vasoativo
acesso venoso central não estiver prontamente de primeira escolha para crianças com choque séptico
disponível. refratário a fluidos. Em uma pesquisa entre os

S24
Weiss et al.

integrantes de nosso painel, uma quantidade monitorização avançada, a seleção de terapia

equivalente utiliza epinefrina e norepinefrina como vasoativa deve ser conduzida pela fisiologia
droga vasoativa de primeira escolha, com uma individual do paciente.
preferência geral pela epinefrina para tratar disfunção Não há dados pediátricos que identifiquem
miocárdica e baixo débito cardíaco e pela quando o choque se torna "refratário a fluidos" e,
norepinefrina para aumentar a resistência vascular portanto, indiquem o início da administração de
sistêmica. Portanto, parece razoável utilizar drogas vasoativas. No entanto, a ressuscitação
epinefrina ou norepinefrina como agente vasoativo excessiva com fluidos pode levar à sobrecarga de
inicial, com a escolha feita com base na fisiologia fluidos, o que tem sido associado ao aumento de
individual do paciente, na preferência do médico e mortalidade em crianças gravemente enfermas [226].
em fatores do sistema local. Quando houver Atualmente, está em andamento um ensaio
possibilidade de realização de comparando uma estratégia conservadora de fluidos
ecocardiografia/ultrassom cardíaco ou outra associada a início precoce de medicamentos

TABELA 5 - Faixas normais para monitorização avançada

Faixa
Variável Fórmula Unidades
normal
IC IC = débito cardíaco/área de superfície corpórea 3,5-5,5 L/min/m2
IS IS = IC/frequência cardíaca 30-60 mL/m2
IRVS IRVS = 80 x (pressão arterial média - pressão venosa central)/IC 800-1600 dina-s/cm5/m2
IC - índice cardíaco; IS - índice sistólico; IRVS - índice de resistência vascular sistêmica.

vasoativos, em comparação a uma estratégia liberal periférica ou centralmente, se a epinefrina ou

de ressuscitação com fluidos (ensaio SQUEEZE, noradrenalina não estiverem prontamente
ClinicalTrials.gov NCT03080038). Até que mais disponíveis.
dados estejam disponíveis, consideramos razoável
iniciar administração de drogas vasoativas após 40- 32) Sugerimos acrescentar vasopressina ou
60 mL/kg de ressuscitação com fluidos, se o paciente continuar titulando catecolaminas em crianças
continuar manifestando evidências de perfusão com choque séptico que exigem altas doses de
anormal. A ressuscitação adicional com fluidos pode catecolaminas (recomendação fraca, qualidade de
ser administrada concomitantemente se o paciente evidências baixa).
demonstrar melhora fisiológica após cada bolus de
fluidos e sem sinais de sobrecarga de fluidos. Observações: Não houve consenso sobre o limiar
Todos os agentes vasoativos, incluindo a ideal para iniciar a vasopressina. Portanto, essa
norepinefrina, podem ser iniciados por acesso venoso decisão deve ser tomada de acordo com a preferência
periférico (ou intraósseo, se estiver posicionado), se clínica individual.
o acesso venoso central não estiver prontamente Justificativa: Os agonistas dos receptores de
disponível, para evitar atrasos na terapia [227,228]. vasopressina (vasopressina ou terlipressina) foram
No entanto, o acesso venoso central deverá ser obtido estudados em três ECRs em crianças (Tabela
tão logo seja razoavelmente possível. Em nossa Suplementar 12, Conteúdo Digital Suplementar 1,
prática, 82% dos integrantes do painel relatou http://links.lww.com/PCC/B139). A vasopressina foi
administrar algumas vezes a droga vasoativa inicial comparada à solução salina em um estudo em
de forma periférica, se o acesso venoso central ou crianças com choque vasodilatado [229] e em um
intraósseo não estiver prontamente disponível, estudo de crianças com doença pulmonar grave
principalmente em pronto-socorro ou fora das [230]. A terlipressina foi comparada com cuidados
unidades da UTIP. A maioria dos participantes do habituais em crianças com choque séptico [231]. A
painel optou por epinefrina ou dopamina a taxa de mortalidade (RR, 1,14%; IC de 95%, 0,80-
norepinefrina, se a infusão periférica for necessária. 1,62] e eventos de isquemia (RR, 1,56; IC de 95%,
Embora a epinefrina ou norepinefrina seja o 0,41-5,91) foram maiores com
medicamento preferencial de primeira linha, a vasopressina/terlipressina. Houve menos dias livres
dopamina pode ser substituída como a droga de drogas vasoativas com vasopressina (mediana de
vasoativa de primeira escolha, administrada 25,2 dias em vasopressina [faixa interquartil (FIQ)

S25
Weiss et al.

0,0-28,3], mediana de 27,5 dias no controle [FIQ, insuficiência respiratória, em comparação a

23,1-28,9]). Em seis ECRs em adultos, a terapia de intubação tardia ou sem intubação pelo mesmo
substituição renal foi necessária com menos quadro clínico, nem há evidências indiretas
frequência com vasopressina (RR, 0,74; IC de 95%, adequadas para fundamentar uma recomendação
0,51–1,08) [232]. Ao ponderar o benefício de evitar oficial. No entanto, é amplamente compreendido que
a terapia de substituição renal contra o possível a alta demanda metabólica do choque refratário,
prejuízo de eventos isquêmicos e a diferença não geralmente indicada por acidemia láctica progressiva
significativa na mortalidade, sugerimos que a e disfunção de órgão-alvo, pode ser, no mínimo,
vasopressina possa ser adicionada ou que as reduzida parcialmente pela ventilação mecânica
catecolaminas possam ainda ser tituladas em crianças invasiva precoce, mesmo sem sintomas clínicos de
já em altas doses de catecolaminas. edema pulmonar agudo ou insuficiência respiratória.
[235-237]. Além disso, a deterioração clínica pode
33) Não foi possível fornecer uma recomendação ocorrer antes do aparecimento de alterações na
sobre a adição de um inodilatador em crianças radiografia do tórax [238,239] de modo que os
com choque séptico e disfunção cardíaca em uso pacientes com choque refratário e uma radiografia de
de outros agentes vasoativos. No entanto, em tórax "negativa" ainda podem progredir em direção à
nossa prática, utilizamos ocasionalmente SDRA mais evidente. O ultrassom pulmonar pode ser
inodilatadores em crianças com choque séptico e uma ferramenta alternativa à radiografia do tórax
evidências de hipoperfusão persistente e para detecção de patologia pulmonar, mas ainda não
disfunção cardíaca, apesar de outros agentes está evidente sua utilidade para identificar quais
vasoativos. pacientes com sepse podem se beneficiar da
ventilação mecânica precoce [240–243]. Por essas
Justificativa: Não houve ECRs de inodilatadores razões, 48% dos integrantes do painel, sempre ou
(incluindo milrinona, dobutamina ou levosimendana) frequentemente, e 35%, ocasionalmente, intubam
em crianças com choque séptico com hipoperfusão crianças com choque séptico refratário a fluidos e
persistente e disfunção cardíaca. Um relato de duas resistente a catecolaminas, mesmo na ausência de
crianças descreveu melhora do débito cardíaco com insuficiência respiratória evidente, enquanto 17%
acréscimo de inodilatadores [233]. Uma série de raramente ou nunca assim o fazem. Cabe salientar
casos de 10 crianças com choque séptico que, durante a intubação, deve-se ter atenção para
meningocócico tratadas com milrinona descreveu evitar agravamento da hipotensão ou precipitação de
melhoria do gradiente de temperatura central- parada cardíaca visto que os medicamentos utilizados
periférica, com pressão arterial estável e nenhuma na indução da anestesia no momento da intubação
alteração na acidose [234]. Esses dados não foram traqueal, juntamente com a conversão de respiração
suficientes para formular uma recomendação. No espontânea para o uso de ventilação com pressão
entanto, em nossa prática, 77% dos integrantes do positiva, podem resultar em uma deterioração
painel relatou, no mínimo ocasionalmente, o uso de transitória da hemodinâmica do paciente. O painel
inodilatadores em crianças com choque séptico que reconhece que, em alguns locais, a ventilação
tiveram evidências de hipoperfusão persistente e mecânica invasiva pode não estar disponível ou ser
disfunção cardíaca, apesar de outros agentes inviável, ou pode ainda ser prejudicial. Nesses casos,
vasoativos, tipicamente em uma UTIP com o transporte do paciente para um local com melhor
monitorização hemodinâmica avançada disponível. nível de cuidado pode ser imprescindível.

VENTILAÇÃO 35) Sugerimos não utilizar etomidato ao intubar

crianças com choque séptico ou outras disfunções
34) Não foi possível fornecer uma recomendação orgânicas associadas à sepse (recomendação
sobre a intubação de crianças com choque séptico fraca, qualidade de evidências baixa).
refratário a fluidos e resistente a catecolamina. No
entanto, em nossa prática, normalmente Justificativa: O etomidato é um anestésico
intubamos crianças com choque séptico refratário intravenoso de curta ação que tem sido utilizado para
a fluidos e resistente a catecolamina sem induzir anestesia e sedação para intubação traqueal
insuficiência respiratória. em pacientes com hemodinâmica instável. No
entanto, foram levantadas preocupações referentes ao
Justificativa: Não há ECRs e/ou estudos efeito do fármaco na função adrenal em estudos em
observacionais de crianças que foram intubadas adultos. Não há ECRs em crianças gravemente
precocemente por choque refratário sem enfermas com ou sem sepse que comparam o

S26
Weiss et al.

etomidato a outro regime de anestesia/sedação. Dois níveis de pressão positiva nas vias aéreas pode
estudos observacionais incluíram crianças. Um permitir diminuição do trabalho respiratório e
estudo de 1984 [244] registrou adultos e crianças melhoria na oxigenação diante da SDRAP induzida
gravemente feridos (44 intubados com etomidato em pela sepse. Portanto, é possível evitar intubação em
contraste com 90 intubados com benzodiazepina e pacientes com sepse que forem precocemente
opioide). Um estudo mais recente [245] registrou identificados com fisiologia leve da SDRAP e sem
crianças com sepse meningocócica ou choque séptico evidências de avanço da disfunção de órgão-alvo. No
com 23 intubadas com etomidato em comparação a entanto, não houve ECRs em crianças gravemente
37 intubadas com qualquer outra combinação de enfermas ou em crianças com SDRAP induzida pela
sedativos. Embora deva-se tomar o devido cuidado sepse que comparam o efeito da ventilação não
com pequeno tamanho da amostra, cada um desses invasiva com a ventilação mecânica invasiva nos
estudos relatou maior mortalidade após o uso de resultados clínicos. Os estudos observacionais
etomidato (RP agrupada, 4,51; IC de 95%, 1,82– testaram se a ventilação mecânica não invasiva
11,16) (Tabela Suplementar 13, Conteúdo Digital poderia reduzir a necessidade de ventilação mecânica
Suplementar 1, http://links.lww.com/PCC/B139). invasiva, mas nenhum deles se concentrou
Além disso, den Brinker et al. [245] relataram uma especificamente em crianças com sepse [250-256].
associação significativa de etomidato com Conduzimos uma meta-análise de três estudos
insuficiência adrenal, com as proporções de cortisol observacionais que analisaram a associação de
para hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) ventilação mecânica não invasiva com mortalidade
diminuindo 83% após a exposição ao etomidato. As em uma população geral da UTIP [252,254,257]. Ao
evidências indiretas estão disponíveis em quatro utilizar estimativas não ajustadas agrupadas a partir
ECRs em adultos [246-249]. No maior desses dos dados nos três estudos, constatamos que a
ensaios, Jabre et al. [249] compararam 234 adultos ventilação não invasiva está associada a uma
gravemente enfermos intubados com etomidato a 235 diminuição do risco de óbito (RR, 0,21; IC de 95%,
intubados com um regime alternativo de medicação e 0,09–0,47) (Figura Suplementar 5, Conteúdo Digital
constataram maior insuficiência adrenal no grupo de Suplementar 1, http://links.lww.com/PCC/B139).
etomidato (RP 1,79; IC de 95%, 1,37-2,36). O risco Um ECR adicional em crianças
agrupado de todos os quatro estudos em adultos foi imunocomprometidas com disfunção respiratória
de 1,89 (IC de 95%, 1,47-2,44), com todos os estudos aguda não constatou que a ventilação não invasiva
sugerindo significativamente aumento de risco de precoce reduziu a intubação em comparação aos
insuficiência adrenal após a administração de cuidados padrões, mas o ensaio foi pequeno (42
etomidato. Muito importante, esse efeito foi participantes) devido ao baixo consentimento e ao
observado mesmo após uma única dose de etomidato. lento recrutamento geral, e não ficou evidente a
Infelizmente, não há evidências conclusivas para relevância direta para crianças com SDRAP induzida
recomendar um agente de indução alternativo ideal pela sepse sem uma indicação evidente de intubação
ao etomidato, embora a cetamina e o fentanil estejam e que estejam respondendo à ressuscitação inicial
habitualmente disponíveis e possam oferecer perfis [258]. Portanto, é razoável tentar instalar ventilação
hemodinâmicos favoráveis no cenário de choque. mecânica não invasiva em crianças com SDRAP
induzida pela sepse que não tenham uma evidente
36) Sugerimos uma tentativa de ventilação indicação de intubação. No entanto, a ventilação não
mecânica não-invasiva (no lugar de ventilação invasiva deve ser reservada para crianças com sepse
mecânica invasiva) em crianças com SDRA que estejam respondendo à ressuscitação inicial, que
pediátrica (SDRAP) induzida pela sepse sem uma não têm evidências de disfunção de órgão-alvo
indicação evidente para intubação e que estejam contínua ou agravada e nas quais podem ser
respondendo à ressuscitação inicial assegurados estreito acompanhamento e reavaliação
(recomendação fraca, qualidade de evidências frequente [253, 255, 259]. Esta recomendação para
muito baixa). crianças com SDRAP induzida pela sepse está
alinhada às diretrizes da Conferência de Consenso
Observações: Quando a ventilação mecânica não- sobre Ventilação Mecânica Pediátrica (PEMVECC)
invasiva for instalada, os médicos devem reavaliar [261] de 2017 e PALICC [260] de 2015.
cuidadosa e frequentemente o quadro clínico do
paciente. 37) Sugerimos o uso de pressão expiratória final
Justificativa: A ventilação mecânica não- positiva (PEEP) elevada em crianças com SDRAP
invasiva com ventilação com pressão positiva induzida pela sepse (recomendação fraca,
contínua nas vias aéreas ou ventilação com dois qualidade de evidências muito baixa).

S27
Weiss et al.

PEEP "eñevada" cuidadosamente titulada para cada

Observações: O nível exato da PEEP elevada não indivíduo, assistindo assim aos possíveis efeitos
foi testado ou determinado em pacientes com hemodinâmicos adversos do aumento da pressão
SDRAP. Alguns ECRs e estudos observacionais em intratorácica em crianças com choque séptico.
SDRAP utilizaram e defenderam o uso da tabela Portanto, embora a abordagem ideal para definir a
FiO2 versus PEEP da ARDS-network, embora os PEEP ainda não tenha sido determinada em crianças
efeitos adversos hemodinâmicos da PEEP elevada com SDRAP, é razoável considerar o aumento da
possam ser mais predominantes em crianças com PEEP cuidadosamente para crianças com SDRAP
choque séptico. induzida por sepse que necessitam de Fio2 superior a
Justificativa: A PEEP ajuda na prevenção do 60% e/ou manifestam hipoxemia contínua, em vez de
colapso alveolar, recuperação do volume expiratório continuar tratando essas crianças com estratégia de
final pulmonar e melhoria das pressões médias das PEEP baixa ou moderada, menor ou igual a 10 cm de
vias aéreas, todos auxiliando a melhorar a oxigenação H2O.
adequada em pacientes com SDRAP e a minimizar o
uso desnecessário de Fio2 elevada. Pacientes adultos 38) Não foi possível sugerir o uso favorável ou
com SDRA foram tratados com êxito com aplicação desfavorável de manobras de recrutamento em
criteriosa e rigorosa de uma tabela PEEP/Fio2, crianças com SDRAP induzida pela sepse e
inicialmente implementada em um ensaio da hipoxemia refratária.
ARDSnet [262]. Essa tabela foi aplicada em crianças
com SDRAP incluídas em um ECR [263], mas uma Observações: Se uma manobra de recrutamento
tabela PEEP/Fio2 específica pediátrica não foi for considerada, o uso de uma manobra de titulação
determinada ou validada. Em 2017, um estudo de PEEP gradual, com aumentos e reduções da PEEP,
observacional multicêntrico pela Rede Colaborativa é preferível às técnicas de insuflação sustentada que
de Pesquisa em Cuidados Intensivos Pediátricos não foram otimizadas por testes diretos em pacientes
relatou que os médicos de cuidados intensivos com SDRAP. Todos os pacientes com SDRAP
pediátricos limitam quase uniformemente a PEEP a devem ser cuidadosamente monitorados em relação à
10 cm de H2O, independentemente da oxigenação e tolerância da manobra.
da Fio2 [264], contrastando com as recomendações Justificativa: A SDRA é caracterizada pela
da PEMVECC [261] e da PALICC [24] para o uso de redução de complacência pulmonar, risco de
PEEP até acima de 15 cm de H2O para pacientes atelectasia e aumento de shunt intrapulmonar. As
graves com SDRAP. Nosso painel revisou vários manobras de recrutamento foram utilizadas em
estudos observacionais de pacientes com SDRAP - crianças e adultos temporariamente para aumentar a
todos publicados desde 2007 – em que cada um pressão transpulmonar a fim de recrutar unidades
incluiu 12 a 30% de SDRAP induzido por sepse pulmonares com o objetivo de melhorar a oxigenação
[264–276]. O maior, um estudo multicêntrico de e ventilação. A maioria das manobras de
Khemani et al. [276], avaliou 1134 pacientes com recrutamento inclui insuflação sustentada ou uma
SDRAP, dos quais 26% foram tratados com PEEP metodologia de titulação de PEEP, com aumentos e
inferior em relação ao protocolo ARDSnet, e reduções. No entanto, muitos médicos e
apresentou maior mortalidade do que aqueles pesquisadores continuam preocupados com o fato de
tratados de acordo com uma estratégia de PEEP mais a estratégia ideal para o recrutamento pulmonar não
alta, conforme recomendado pela tabela PEEP/Fio2 ter sido determinada, e a implementação precipitada
da ARDSnet (Tabela Suplementar 14, Conteúdo de manobras de recrutamento pode resultar em
Digital Suplementar 1, comprometimento hemodinâmico [277], hipercarbia
http://links.lww.com/PCC/B139). Após adaptação [278] e/ou lesão pulmonar induzida por ventilação
para comorbidades relevantes, os pacientes [279]. A PEMVECC não recomendou o uso de
pediátricos tratados com uma estratégia de PEEP manobras de recrutamento em crianças,
equivalente ou superior à recomendada no nível mencionando uma falta geral de evidências nessa
inferior da tabela PEEP/Fio2 da ARDSnet tiveram área [261]. Por outro lado, a PALICC de 2015
um risco menor de óbito em comparação às crianças forneceu uma recomendação fraca a favor de
tratadas com PEEP inferior ao recomendado no nível manobras de recrutamento, priorizando um método
interior da tabela PEEP/Fio2 da ARDSnet (RP lento e gradual de PEEP, com aumentos e reduções
ajustada, 0,50; IC de 95%, 0,31–0,81). [24].
O painel concluiu que níveis de PEEP superiores Dois estudos observacionais são potencialmente
a 10 cm de H2O podem ser necessários com informativos sobre o uso de manobras de
hipoxemia progressiva, com a quantidade precisa de recrutamento em crianças com SDRAP induzida por

S28
Weiss et al.

sepse [267,268]. (Tabela Suplementar 15, como 12 a 20 horas por dia. Dois ECRs pediátricos
Conteúdo Digital Suplementar 1, testaram o uso da posição prona em pacientes com
http://links.lww.com/PCC/B139) Primeiramente, SDRAP [263, 287]. As análises agrupadas desses
Boriosi et al. [280] registraram 21 crianças com lesão dois estudos produziram RR de 0,99 (IC de 95%,
pulmonar, das quais 66% tiveram sepse, e utilizaram 0,36-2,69) para mortalidade na posição prona, em
manobras de recrutamento de PEEP progressivas. Os comparação com a posição supina para essa
pacientes apresentaram aumento de oxigenação, população de pacientes (Tabela Suplementar 16 e
conforme medido pela proporção Pao2 para Fio2 Figura Suplementar 6, Conteúdo Digital
(P/F) e pelo gradiente alvéolo-arterial de oxigênio Suplementar 1, http://links.lww.com/PCC/B139).
nas 4 horas após o recrutamento. Em segundo lugar, Sobretudo, nenhum evento adverso grave foi relatado
Duff et al. [281] registraram 32 crianças e utilizaram nesses ensaios, embora a metodologia de posição
a técnica de insuflação sustentada, que também prona foi protocolada em cada um com atenção
resultou em aumento da oxigenação nas 6 horas especial para evitar extubação endotraqueal acidental
seguintes. No entanto, nenhum estudo testou a e lesão por pressão. A PALICC [24] não recomendou
associação de manobras de recrutamento aos o uso habitual da posição prona em pacientes com
resultados clínicos, tais como os dias de ventilação ou SDRAP, mas sugeriu sua consideração em pacientes
mortalidade. Por consequência, apesar do potencial com SDRAP grave. O painel observou que os
para benefício em alguns pacientes, juntamente com Institutos Nacionais de Saúde aprovaram e
a possibilidade de prejuízo [282,283], os dados financiaram um ECR internacional de posição prona
insuficientes não nos permitem recomendar como em pacientes com SDRAP grave (identificador
favorável ou desfavorável as manobras de ClinicalTrials.gov NCT02902055).
recrutamento em pacientes com SDRAP induzido por
sepse nesta ocasião. 40) Recomendamos contra o uso rotineiro de óxido
nítrico inalatório (NO) em todas as crianças com
39) Sugerimos uma tentativa de posição prona em SDRAP induzida por sepse (recomendação forte,
crianças com sepse e SDRAP grave qualidade de evidências baixa).
(recomendação fraca, qualidade de evidências 41) Sugerimos o uso de NO como terapia de resgate
baixa). em crianças com SDRAP induzida por sepse e
hipoxemia refratária após outras estratégias de
Observações: Ensaios de pesquisas em adultos oxigenação terem sido otimizadas (recomendação
com SDRA e crianças com SDRAP enfatizaram o fraca, qualidade de evidências moderada).
uso aa posição prona por, no mínimo, 12 horas por
dia, conforme tolerado. Justificativa: O mecanismo presuntivo de
Justificativa: A posição prona melhora quase SDRAP induzida por sepse envolve lesão epitelial
uniformemente a oxigenação em adultos com SDRA alveolar, lesão endotelial vascular e ativação das
e crianças com SDRAP. Embora os mecanismos cascatas de inflamação, fibrose e coagulação. Dessa
exatos continuem sendo elucidados, a posição prona forma, a SDRAP não é um processo patológico
resultou em recrutamento de áreas do pulmão em principalmente de hipertensão arterial pulmonar, o
colapso e não recrutadas, com melhoria da elastância, alvo terapêutico de terapia com NO, e, portanto, não
diminuição da tensão e distensão pulmonar, bem é recomendado para uso habitual em crianças com
como a melhoria da capacidade residual funcional SDRAP associada à sepse. No entanto, muitos
[284]. Visto que a perfusão pulmonar é considerada pacientes com SDRAP apresentam comorbidades
como consistente tanto na região dorsal como ventral, que incluem risco de hipertensão pulmonar (por
uma melhora na aeração pulmonar pode ser exemplo, doença pulmonar crônica após
alcançada com a perfusão contínua, reduzindo assim prematuridade, cardiopatia congênita após correção
o desequilíbrio ventilação-perfusão [285]. Os ECRs ou paliação) ou características clínicas, tais como
mais recentes em adultos respaldam o uso de posição acidemia e hipoxemia que aumentam as pressões
prona como uma estratégia de tratamento arteriais pulmonares. Portanto, a terapia com NO
potencialmente salvadora (Tabela Suplementar 16, pode ser considerada em crianças com hipertensão
Conteúdo Digital Suplementar 1, pulmonar documentada ou disfunção grave do
http://links.lww.com/PCC/B139), principalmente ventrículo direito [239,288]. Esse uso do NO na sepse
naqueles que atendem a critérios de SDRA grave (ou deve ser equilibrado com sua ausência de
seja, P/F<150 mm Hg) [286]. Esse benefício é disponibilidade ou alto custo em muitas regiões do
observado principalmente em pacientes posicionados mundo e, uma vez instalado, o uso do NO traz uma
por períodos prolongados, mais comumente relatados potencial preocupação de segurança do paciente, pois

S29
Weiss et al.

a descontinuação inadvertida e abrupta da terapia Justificativa: A VAFO fornece uma pressão

pode resultar em uma rápida crise rebote de média das vias aéreas sustentada com a sobreposição
hipertensão pulmonar, potencialmente fatal. de respirações oscilatórias de alta frequência do tipo
Vários pequenos ECRs [289-291] e estudos pendelluft, que podem melhorar a oxigenação em
observacionais descreveram melhora significativa na pacientes com doença pulmonar moderada a grave,
oxigenação após terapia com NO [292]. Muitos, mas minimizando o barotrauma, o volutrauma e o
nem todos, desses estudos incluem pacientes com atelectrauma. No entanto, o momento mais eficaz de
sepse [290,291,293-296], e poucos analisam aplicação, os cenários ideais e a população ideal de
desfechos de longo prazo e clinicamente relevantes, pacientes com probabilidade de se beneficiar não
tal como a mortalidade. Uma revisão de Cochrane de foram bem estabelecidas. Pode ser difícil aplicar
2016 não indicou benefícios para a mortalidade a efetivamente a VAFO em centros com pouca
partir da administração de NO (RR, 0,78; IC de 95%, experiência e não há disponibilidade em todo o
0,51-1,18) em três ECRs [297]. Nossa análise de dois mundo. Apesar dessas limitações práticas, tanto a
estudos observacionais recentes, um conduzido em PALICC [24] como a PEMVECC [261] aprovaram o
crianças em ECMO e outro em crianças com SDRAP uso prudente da VAFO como terapia alternativa em
grave, respectivamente, sugere possível melhoria de pacientes com SDRAP grave. Em nosso painel, os
risco de mortalidade [294, 296], considerando que médicos que usam em contraste com aqueles que não
um ECR de 55 pacientes com SDRAP indicou usam VAFO em pacientes com SDRAP grave e
melhoria da duração de ventilação mecânica em hipóxia refratária foram distribuídos quase
sobreviventes de SDRAP [291] (Tabela uniformemente.
Suplementar 17 e Figura Suplementar 7, Conteúdo A aplicação de VAFO em pacientes adultos com
Digital Suplementar 1, SDRA apontou resultados preocupantes devido a
http://links.lww.com/PCC/B139). Se considerados uma potencial elevação de mortalidade observada no
em conjunto, esses dados não respaldam o uso ECR OSCILLATE [298] e um resultado neutro no
rotineiro de NO em todas as crianças com SDRAP ECR OSCAR [299]. Os dados pediátricos incluem
induzida por sepse, mas levantam o potencial para dois estudos observacionais com um grupo controle
benefício como terapia de resgate emergencial para sem VAFO e três ensaios randomizados. Nos dois
SDRAP induzida por sepse com hipoxemia refratária estudos observacionais, houve melhora de
após outras estratégias de oxigenação serem oxigenação com a VAFO em relação à ventilação
otimizadas. O uso de resgate emergencial do NO convencional, mas houve uma tendência não
pode permitir tempo para que se tenha efeito benéfico significativa em direção ao aumento de mortalidade
de outras terapias, como o recrutamento pulmonar, (Guo et al. [300]: 34,6% vs. 22,7%; RP ajustada,
ou fornecer uma ponte para a ECMO ou outra 2,74; IC de 95%, 0,52–14,6, e Bateman et al. [301]:
intervenção. No entanto, quando o NO é utilizado, 25% vs. 17%; RP ajustada, 1,28; IC de 95%, 0,92-
concordamos com a recomendação da PALICC de 1,79). Entretanto, entre três pequenos ECRs, foi
que “a avaliação de benefício deve ser realizada observada uma tendência à redução da mortalidade
imediata e sequencialmente para minimizar a naqueles tratados com VAFO (RR agrupado, 0,77; IC
toxicidade e eliminar o uso contínuo sem efeito de 95%, 0,43-1,36) [302-304]. Um gramde estudo
estabelecido” [24]. Essas recomendações estão multicêntrico grande internacional de VAFO em
alinhadas às diretrizes de 2004 para o uso da terapia comparação com ventilação mecânica convencional
com NO em neonatos e crianças pela Sociedade em pacientes com SDRAP grave, incluindo crianças
Europeia de Terapia Intensiva Pediátrica e Neonatal com e sem sepse, está em andamento e procurará
[288], diretrizes da PALICC [24] e uma revisão de abordar muitas dessas questões
Cochrane de 2017 [292], pois não foram publicadas (www.clinicaltrials.gov/NCT02902055).
alterações relevantes nas evidências.
43) Sugerimos o uso de bloqueio neuromuscular em
42) Não foi possível fornecer uma recomendação crianças com sepse e SDRAP grave
para utilizar a ventilação de alta frequência (recomendação fraca, qualidade de evidências
oscilatória (VAFO) em substituição à ventilação muito baixa).
convencional em crianças com SDRAP induzida
por sepse. No entanto, em nossa prática, não há Observações: A duração exata do bloqueio
preferência pelo uso ou não uso da VAFO em muscular para uso em pacientes com SDRAP grave
pacientes com SDRAP grave e hipóxia refratária. não foi determinada até o momento. A maioria de
dados observacionais pediátricos e dados de ECR em

S30
Weiss et al.

adultos respaldam tratamento por 24-48 horas após Suplementar 18, Conteúdo Digital Suplementar 1,
início da SDRA. http://links.lww.com/PCC/B139).
Justificativa: As evidências indiretas de três
ECRs em adultos [305-307] constataram que o uso CORTICOSTEROIDES
precoce de agentes bloqueadores neuromusculares
(ABNMs) por até 48 horas em adultos com SDRA
44) Sugerimos não utilizar hidrocortisona
grave, definida como proporção P/F inferior a 150
intravenosa para tratar crianças com choque
mm Hg, melhorou a sobrevida de 90 dias e reduziu a
séptico se a ressuscitação com fluidos e a terapia
duração da ventilação mecânica sem aumento de
vasopressora forem capazes de restaurar a
fraqueza muscular. Em um ECR duplo cego
estabilidade hemodinâmica (recomendação fraca,
multicêntrico [307], 340 pacientes com SDRA
qualidade de evidências baixa).
precoce grave, que atendiam aos critérios dentro de
45) Sugerimos que a hidrocortisona intravenosa
48 horas, foram randomizados para receber besilato
pode ser utilizada ou não utilizada se a adequada
de cisatracúrio ou placebo, após ser adequadamente
ressuscitação com fluidos e a terapia vasopressora
sedados. Após a adaptação para P/F basal, pressão de
não forem capazes de restaurar a estabilidade
platô e o Índice de Fisiologia Aguda Simplificada
hemodinâmica (recomendação fraca, qualidade de
(SAPS), o grupo de cisatracúrio apresentou uma
evidências baixa).
proporção de risco de óbito em 90 dias de 0,68 (IC de
95%, 0,48-0,98) em comparação ao grupo de
Justificativa: Um possível papel da
placebo. O uso precoce de ABNMs também foi
hidrocortisona intravenosa como terapia adjuvante
associado à diminuição da disfunção de órgãos,
para choque séptico é respaldado por várias funções
menos extravasamento de ar e diminuição da resposta
do cortisol na homeostase e na resposta à tensão. Por
pró-inflamatória [308]. Esses resultados
exemplo, o cortisol diminui diretamente a recaptação
permaneceram consistentes quando combinados com
de norepinefrina [310], aumenta a sensibilidade do
estudos menores anteriores do mesmo grupo de
receptor beta-adrenérgico no coração e promove a
pesquisadores em uma meta-análise. No entanto, o
disponibilidade de cálcio nas células do músculo liso
recente ensaio ROSE de bloqueio neuromuscular
miocárdico e vascular [311], promovendo
precoce em adultos com SDRA moderada a grave foi
contratilidade miocárdica e vasoconstrição,
interrompido por inutilidade na segunda análise
respectivamente. O cortisol auxilia na inibição de
preliminar (registro de 1006 pacientes), com uma
prostaciclina e produção de óxido nítrico endógeno,
diferença de mortalidade de 90 dias de 42,5% no
resultando no aumento do tônus vascular [312],
grupo de intervenção em contraste com 42,8% no
modulação do extravasamento capilar [313] e
grupo controle. Neste estudo, o grupo de intervenção
aumento do receptor beta-adrenérgico no coração
recebeu cisatracúrio contínuo e sedação profunda por
[312]. No entanto, os possíveis efeitos colaterais
48 horas em comparação com o grupo controle, que
adversos da terapia com corticosteroides incluem
recebeu alvos mais leves de sedação (Escala de
hiperglicemia [314, 315], fraqueza neuromuscular
Agitação de Richmond de 0 a - 1). Ambos os grupos
difusa relacionada ao catabolismo (incluindo o
receberam ventilação com baixo volume corrente
diafragma) [316, 317] e infecções adquiridas em
com estratégia de PEEP elevada. Importante notar,
hospitais [318]. Esses efeitos podem ser
apenas 13,8% dos pacientes registrados no ROSE
subestimados em pacientes gravemente enfermos,
tiveram sepse não pulmonar como diagnóstico
mas podem contribuir para agravar os resultados
principal.
[319].
Em pediatria, não há dados prospectivos sobre o
Pelo menos, um ensaio intervencionista pediátrico
uso de ABNMs em SDRAP (com ou sem sepse),
[320] e vários em adultos [321], que examinaram
embora exista um ensaio pediátrico em andamento
corticosteróides adjuvantes para choque séptico,
nos Países Baixos (ClinicalTrials.gov
concluíram que essa classe de medicamentos acelera
NCT02902055). Em um grande estudo retrospectivo
a resolução do choque. Dos quatro ECRs atuais de
de 317 crianças com SDRAP, das quais 23%
alta qualidade em adultos, dois relataram uma
apresentaram SDRAP induzida por sepse [309], a
redução da mortalidade e dois não [322–326]. Uma
mortalidade foi menor naquelas crianças tratadas
meta-análise recente de 42 ECRs, incluindo 9969
com bloqueio neuromuscular (8,8% vs. 17,7%). No
adultos e 225 crianças com sepse, constatou que os
entanto, a duração da ventilação mecânica foi maior
corticosteróides possivelmente resultam em uma
no grupo de tratamento e a proporção com a fraqueza
pequena redução na mortalidade em curto prazo (RR,
neuromuscular não foi avaliada (Tabela
0,93; IC de 95%, 0,84-1,03), mortalidade em longo

S31
Weiss et al.

prazo (0,94; IC de 95%, 0,89-1,00), resolução mais normal, indicando insuficiência adrenal primária) e
rápida do choque e TDP mais curta, possivelmente na concentração sérica estimulada de 60 minutos de
aumentando também o risco de fraqueza cortisol (<18 μg/dL, indicando insuficiência adrenal
neuromuscular (RR, 1,21; IC de 95%, 1,01-1,52) primária) [337].
[327]. Apesar de uma recomendação fraca para tratar Em resumo, nenhuma investigação de alta
sepse com hidrocortisona, com base nos resultados qualidade atualmente corrobora ou refuta o uso
observados na meta-análise geral [328], os estudos habitual de corticosteróides adjuvantes para choque
pediátricos registraram um pequeno número séptico pediátrico ou outras disfunções orgânicas
combinado de indivíduos, relataram conclusões associadas à sepse. No momento desta publicação,
inconsistentes, apresentaram limitações um ECR está em andamento para examinar os riscos
metodológicas e não comprovaram uma redução de e benefícios potenciais da hidrocortisona adjuvante
mortalidade global [320,329-331] (Tabela para choque séptico refratário a fluidos e agente
Suplementar 19, Conteúdo Digital Suplementar 1, vasoativo-inotrópico em crianças. No entanto, essa
http://links.lww.com/PCC/B139). incerteza não se aplica a crianças que apresentam
Estudos observacionais de coorte apontaram choque séptico ou outras disfunções orgânicas
prejuízo ou nenhum benefício com a hidrocortisona associadas à sepse, que também apresentam
em crianças com choque séptico [5, 332-336]. Por exposição aguda ou crônica a corticosteróides,
exemplo, uma análise retrospectiva da REsearching distúrbios do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal,
severe Sepsis and Organ dysfunction in children: a hiperplasia adrenal congênita ou outras
gLobal perspectiVE (RESOLVE), estudo sobre endocrinopatias relacionadas a corticosteróides ou
proteína C ativada na sepse pediátrica, não constatou recentemente tratados com cetoconazol ou
diferenças na mortalidade, duração da ventilação etomidato, para os quais a prescrição de
mecânica e suporte vasoativo-inotrópico ou hidrocortisona em dose de estresse é indicada, com
permanência em UTIP entre as 193 crianças que ou sem avaliação do eixo adrenal [338].
receberam e 284 que não receberam corticosteroides
[333]. Apesar da análise post hoc, a idade, o sexo, os ENDÓCRINO E METABÓLICO
índices de Risco Pediátrico de Mortalidade (PRISM)
III, o número basal de órgãos disfuncionais e os
46) Recomendamos contra o uso da terapia
escores da Categoria de Desempenho Geral em
insulínica para manter um alvo de glicose no
Pediatria não diferiram entre os grupos tratados com
sangue igual ou inferior a 140 mg/dL (7,8
corticosteróides e não tratados com corticosteroides.
mmol/L) (recomendação forte, qualidade de
Vários estudos pediátricos e adultos tentaram usar
evidência moderada).
concentrações séricas de cortisol aleatório e/ou
47) Não foi possível fornecer uma recomendação
cortisol estimulado por cosintropina para identificar
referente à faixa de glicose no sangue como
quais pacientes com choque séptico podem se
objetivo em crianças com choque séptico ou
beneficiar da terapia com hidrocortisona, mas não
outras disfunções orgânicas associadas à sepse.
foram identificados limites confiáveis evidentes. Os
No entanto, em nossa prática, houve consenso
desafios estão relacionados à variabilidade 1) do
para alcançar níveis séricos de glicose abaixo de
próprio teste de cortisol; 2) metabolismo do cortisol
180 mg/dL (10 mmol/L), mas não houve consenso
(11 beta-hidroxiesteroide-desidrogenase) durante a
sobre o limite inferior da faixa-alvo.
sepse; 3) concentrações de globulina de ligação a
corticosteróides; e 4) múltiplos fatores teciduais (por
Justificativa: Embora a hiperglicemia tenha sido
exemplo, compostos de anti-glicocorticóides,
associada a piores resultados em inúmeros estudos de
elastase) e celulares (por exemplo, receptor de
crianças e adultos gravemente enfermos, três estudos
glicocorticóides). Portanto, o uso aleatório de cortisol
prospectivos, multicêntricos, controlados e
ou testes de estimulação para orientar a prescrição de
randomizados (ECRs) que avaliaram o controle de
corticosteróides em crianças com choque séptico não
glicose para uma faixa-alvo baixa (incluindo 50-80,
pode ser recomendado neste momento. No entanto,
70–100, 72–126, 80–110 mg/dL ou 2,8–4,4, 3,9–5,6,
para qualquer paciente com uma suspeita clínica de
4,0–7,0, 4,4–6,1 mmol/L) não comprovaram
insuficiência adrenal primária (por exemplo, um
benefícios clínicos em crianças [339-341] (Tabela
paciente com hipoglicemia significativa e
Suplementar 20, Conteúdo Digital Suplementar 1,
inexplicada, hiponatremia e/ou hipercalemia), deve
http://links.lww.com/PCC/B139). Um ECR de um
ser realizado um teste de estimulação da cosintropina
único centro apresentou benefício significativo de
de alta dose. A interpretação deve focar na
mortalidade, mas houve elevada taxa de hipoglicemia
concentração sérica basal de ACTH (acima do

S32
Weiss et al.

grave, e uma coorte de faixa-alvo mais alta séptico que precisam de infusão de suporte
apresentava níveis séricos de glicose vasoativo.
substancialmente mais altos do que os níveis
utilizados nos outros ECRs multicêntricos [342]. Um Justificativa: o cálcio tem função essencial em
ensaio que envolveu crianças com queimaduras, uma quase todos os processos celulares, incluindo
população exclusiva da UTIP, não comprovou contratilidade miocárdica e tônus vasomotor. Dessa
benefícios na mortalidade, mas considerou redução forma, os níveis intracelulares e circulantes de cálcio
significativa na morbidade [343]. De forma notável, são rigorosamente regulados. Durante o choque
todos os ensaios clínicos incluíram pacientes com séptico, os distúrbios na regulação do cálcio ocorrem
sepse, mas nenhum os direcionou de forma frequentemente em adultos e crianças gravemente
específica. As meta-análises de todos os ensaios enfermas. No entanto, uma revisão sistemática da
prospectivos publicados em crianças não bibliografia em adultos não constatou evidências para
apresentaram benefícios clínicos de forma global, corroborar o tratamento da hipocalcemia em doenças
mas demononstraram risco substancialmente mais graves [350]. A suplementação do cálcio pode, de
elevado de hipoglicemia ao utilizar a terapia fato, agravar a disfunção orgânica e está
insulínica para manter um alvo de glicose inferior a correlacionada com resultados adversos em pacientes
140 mg/dL (7,8 mmol/L) [344,345]. Mesmo os adultos gravemente enfermos que receberam nutrição
episódios curtos de hipoglicemia grave durante o parenteral (NP) [351]. Embora a frequência de
choque séptico em crianças podem ser um fator de hipocalcemia em crianças gravemente enfermas
risco para piores resultados de desenvolvimento em tenha sido relatada em até 75% e esteja associada à
longo-prazo [346-349]. disfunção orgânica [352], não foi investigado o efeito
Tratar a hiperglicemia superior ou igual a 180 da suplementação de cálcio em nenhum estudo em
mg/dL (≥ 10 mmol/L) pode ser desejável, visto que a crianças com choque séptico para tratar
incidência de hipoglicemia induzida por insulina nas hipocalcemia. No entanto, em nossa prática, 65% dos
coortes pediátricas estudadas com alvos de 140-180 integrantes do painel, sempre ou geralmente, e 20%,
mg/dL (7,8–10,0 mmol/L) é extremamente baixa. No às vezes, atingem níveis normais de cálcio com
entanto, não há comparações diretas entre o administração do cálcio parenteral em crianças com
tratamento inferior a 180 mg/dL (10,0 mmol/L) e a choque séptico que precisam de infusão de suporte
ausência de controle glicêmico. Portanto, as vasoativo. Somente 15% dos integrantes do painel,
evidências não podem definitivamente conduzir este raramente ou nunca, alcançam os níveis normais de
alvo terapêutico. No entanto, visto que as diretrizes cálcio.
para adultos recomendam um limite máximo de 180
mg/dL (10 mmol/L) e a ausência de prejuízo 49) Sugerimos contra o uso habitual de levotiroxina
comprovada nos ensaios pediátricos com aqueles em crianças com choque séptico e outras
alvos, é razoável tratar crianças com choque séptico disfunções orgânicas associadas à sepse em um
ou outra disfunção orgânica associada à sepse com estado eutireoideo do paciente (recomendação
insulina intravenosa com objetivo alvo de glicose no fraca, qualidade de evidência baixa).
sangue de 180 mg/dL (10 mmol/L). O alvo mais
baixo, ou seja, a concentração de glicose abaixo da Justificativa: As crianças gravemente enfermas,
qual a infusão de insulina deve ser descontinuada, similares aos adultos, desenvolvem concentrações
também não foi especificamente estudado, mas é baixas de triiodotironina (T3) e baixa tiroxina normal
razoável definir os níveis de 140 a 150 mg/dL (7,8– (T4) sem o aumento compensatório no hormônio
8,3 mmol/L), com base em princípios similares. Em estimulador da tireoide, o que é comum do estado
uma pesquisa de integrantes do nosso painel, 32,5%, “eutireoideo” do paciente ou hipotiroxinemia de
sempre ou geralmente, e 17,5%, algumas vezes, enfermidade não tireoidiana [353]. A diminuição na
utilizam os níveis-alvo de glicose entre 140 e 180 T3 ocorre devido ao aumento de alteração do
mg/dL. Independentemente do alvo de glicose, o hormônio tireoidiano e à diminuição da desiodação
objetivo primordial durante a terapia insulínica deve de T4 para T3, com o redirecionamento do
ser evitar a hipoglicemia. metabolismo de T4 para níveis mais elevados de T3
reverso, biologicamente inativo. A dimensão da
48) Não foi possível recomendar um nível sérico de redução de T3 nas primeiras 24 horas da doença
cálcio em crianças com choque séptico ou reflete sua gravidade [354]. Embora exista benefício
disfunção orgânica associada à sepse. No entanto, teórico, poucos estudos de reposição de hormônio
em nossa prática, geralmente alcançamos níveis tireoidiano foram realizados em crianças gravemente
normais de cálcio para crianças com choque enfermas e nenhum em crianças com sepse. Dois

S33
Weiss et al.

ECRs em crianças submetidas a cirurgia cardíaca observacionais (favoreceu aumento de mortalidade

(sem sepse) não apresentaram diferença na com terapia antipirética). Embora a terapia
mortalidade, número de dias de uso de medicações antipirética tenha diminuído com êxito a temperatura
vasoativas ou no tempo de internação na UTIP [355, corporal, não houve efeitos na frequência cardíaca,
356]. Um estudo clínico aberto em neonatos ventilação por minuto, reversão do choque ou
prematuros também não apresentou diferenças nos aquisição de infecções nosocomiais. Este estudo não
resultados clínicos [357]. Se considerados em avaliou as medidas de resultados do conforto do
conjunto, não há dados diretos para atualizar uma paciente. Com base nos dados disponíveis, não foi
recomendação em crianças com sepse, nem dados possível recomendar a abordagem ideal para febre
indiretos de outras crianças gravemente enfermas em crianças com sepse. No entanto, é razoável
para corroborar uma recomendação para o uso fornecer terapia antipirética para otimizar o conforto
habitual de levotiroxina em crianças com choque do paciente, reduzir a demanda metabólica sobre
séptico e outras disfunções orgânicas associadas à determinados cenários clínicos (por exemplo, choque
sepse em um estado eutireoideo do paciente. refratário, hipertensão pulmonar) e reduzir
temperaturas corporais extremas.
50) Sugerimos a terapia antipirética ou abordagem
permissiva para febre em crianças com choque
séptico ou outras disfunções orgânicas associadas NUTRIÇÃO
à sepse (recomendação fraca, qualidade de 51) Não foi possível fornecer recomendação
evidência moderada). referente a alimentação enteral
trófica/hipercalórica, seguida pelo aumento lento
Justificativa: A febre é uma resposta fisiológica da alimentação enteral completa em contraste com
complexa associada à sepse, permanecendo sem a alimentação enteral completa precoce em
evidências se a febre é uma resposta benéfica [358] crianças com choque séptico ou disfunção
ou prejudicial [359] à infecção. Os possíveis orgânica associada à sepse, quando não há
benefícios incluem a inibição do crescimento de contraindicações para alimentação enteral. No
alguns patógenos, aumento de produção de entanto, em nossa prática, há preferência por
neutrófilos e a proliferação de linfócitos. Por outro iniciar a nutrição enteral precoce em 48 horas da
lado, a febre é associada à aumento da taxa admissão em crianças com choque séptico ou
metabólica (que pode ou não ter efeitos prejudiciais disfunção orgânica associada à sepse, sem
em pacientes com sepse) e pode prejudicar alguns contraindicações para nutrição enteral, além
componentes da função imunológica. A febre, aumentar a nutrição enteral de forma gradual até
também, pode deixar os pacientes desconfortáveis que os objetivos nutricionais sejam cumpridos.
[360]. Assim, os supostos benefícios da manutenção
da normotermia por meio do tratamento da febre não Justificativa: Não há estudos que avaliem a
são claros. estratégia de avanço da nutrição enteral em crianças
Não há evidências favoráveis ou desfavoráveis do com choque séptico ou outras disfunções orgânicas
uso de antipiréticos em crianças febris com disfunção associadas à sepse. As evidências indiretas de um
orgânica associada à sepse. Ao contrário, o painel pequeno ECR em crianças gravemente enfermas
teve de considerar dados indiretos a partir de estudos avaliaram a nutrição enteral precoce (6–24 horas) em
em adultos. Uma revisão sistemática de pacientes contraste com a tardia (> 24 horas) em,
adultos estudou o uso de antipiréticos e os métodos respectivamente, 57 e 52 crianças [362]. A
de resfriamento físico, incluindo oito ECRs (1507 alimentação enteral precoce não apresentou nenhum
pacientes) e oito estudos observacionais (17.432 efeito sobre o tempo de permanência da UTIP, mas
pacientes) [361]. Este estudo teve mortalidade de 28 houve tendência para diminuição de mortalidade no
dias como resultado primário, com resultados grupo de alimentação precoce (30% em alimentação
adicionais de mortalidade precoce (ou seja, óbito no precoce em contraste com 48% em alimentação
dia 14 ou antes), frequência para adquirir infecção em tardia; p=0,07). Também há evidências indiretas do
hospitais, frequência de reversão do choque e ensaio EDEN em adultos [363] em que 200 pacientes
alterações médias na temperatura corporal, foram randomizados para receber alimentação
frequência cardíaca e ventilação por minuto. Não foi enteral completa ou trófica nos primeiros 6 dias. Este
observada diferença na mortalidade de 28 dias. Os estudo não apontou diferença no tempo sem
efeitos referentes à mortalidade precoce diferiram ventilação mecânica, mortalidade em 60 dias ou
entre os estudos randomizados (favoreceu redução da complicações infecciosas, mas a alimentação enteral
mortalidade com terapia antipirética) e trófica foi associada a menos intolerância

S34
Weiss et al.

gastrointestinal. Visto que nenhum desses estudos foi gastrointestinais tenham sido mais comuns em
conclusivo ou diretamente estudou crianças com crianças admitidas com choque, não houve relato de
choque séptico ou outras disfunções orgânicas associação entre a incidência das complicações do
associadas à sepse, não foi possível fornecer trato digestivo e administração precoce (primeiras 48
recomendação com base em evidências. No entanto, horas) ou tardia de nutrição enteral pós-pilórica
em crianças gravemente enfermas, foi apresentada [370]. Com base nesses estudos, que apesar de
uma abordagem gradual para aumento de fornecerem evidências indiretas, todos constataram
alimentação enteral a fim de reduzir o tempo consistentemente que a nutrição enteral não se
necessário para alcançar os objetivos nutricionais associou a danos, recomendamos não manter a
[364-367]. Em nossa prática, 60% dos integrantes do nutrição enteral unicamente porque medicações
painel, sempre ou geralmente, e 20%, às vezes, vasoativas-inotrópicas estão sendo utilizadas. As
iniciam a alimentação enteral precoce, em 48 horas evidências atuais corroboram o início da nutrição
da admissão, em crianças com choque séptico ou enteral em pacientes hemodinamicamente estáveis
disfunção orgânica associada à sepse ou choque que não precisam mais de ressuscitação com fluidos
séptico que não apresentam contraindicações para a e aumento de doses de agentes vasoativos.
nutrição enteral, enquanto que 20% dos integrantes
do painel raramente ou nunca seguem esta prática. 53) Sugerimos a nutrição enteral como o método de
alimentação preferencial e que a nutrição
52) Sugerimos não suspender a alimentação enteral parenteral possa ser suspensa nos primeiros 7 dias
exclusivamente com base na administração de de admissão na UTIP em crianças com choque
agentes vasoativos-inotrópicos (recomendação séptico ou outras disfunções orgânicas associadas
fraca, qualidade de evidência baixa). à sepse (recomendação fraca, qualidade de
evidências moderada).
Observações: A alimentação enteral não é
contraindicada em crianças com choque séptico após Justificativa: Não foram publicados estudos
ressuscitação hemodinâmica adequada que não mais referentes a esta questão específica envolvendo
exija doses progressivas de agentes vasoativos ou na nutrição em crianças com choque séptico ou outras
quais o desmame dos agentes vasoativos tenha sido disfunções orgânicas associadas à sepse. No entanto,
iniciado. em uma coorte geral de 1.440 crianças gravemente
enfermas, em ECR internacional multicêntrico de NP
Justificativa: Revisamos evidências indiretas de precoce vs. tardio em doenças graves [371], a
três estudos observacionais (dois retrospectivos e um suspensão da nutrição parenteral durante a primeira
prospectivo) em populações de crianças semana em UTIP, quando a nutrição enteral foi
cardiopatas/em pós-operatório. Esses estudos menor que 80% de objetivo prescrito, foi
relataram que a alimentação enteral foi tolerada em clinicamente superior ao fornecimento de nutrição
pacientes com dimiuição/desmame de agentes parental suplementar em 24 horas de admissão [372].
vasoativos sem aumento de efeitos adversos ou As análises secundárias do ensaio de PEPaNIC
complicações gastrointestinais [368-370]. Em outro mostraram que a suspensão de NP também foi
estudo de 339 crianças gravemente enfermas, não benéfica em neonatos a termo e crianças que eram
houve associação entre a alimentação enteral e o desnutridas na admissão [373, 374], embora a
desenvolvimento de resultados gastrointestinais suspensão da nutrição parenteral em neonatos a
graves, tais como vômito, diarreia, distensão termo também esteja associada ao aumento do risco
abdominal, sangramento, enterocolite necrosante ou de hipoglicemia grave [373]. Um acompanhamento
perfuração [368]. No entanto, no relatório, a decisão de longo prazo por 2 anos após a admissão na UTIP
de iniciar a nutrição enteral pode ter sido mostrou que a suspensão da nutrição parenteral por 1
condicionada pela condição clínica do paciente. Em semana não afetou a sobrevida, a antropometria ou o
um estudo retrospectivo de 52 crianças gravemente estado de saúde, mas melhorou determinados
enfermas, o uso de medicamentos vasoativos não se domínios do desenvolvimento neurocognitivo [375].
associou a aumento na tolerância da alimentação ou Embora os resultados do ensaio PEPaNIC
complicações gastrointestinais [369]. Em um estudo corroborem os resultados de ECRs em adultos, ainda
observacional prospectivo de crianças gravemente não fica evidente o tempo ideal de nutrição parenteral
enfermas que receberam alimentação pós-pilórica, 44 na criança gravemente enferma com sepse [371, 376-
de 65 pacientes (67,7%) com choque e 284 de 461 378]. Nossa recomendação tem base em um ensaio e,
pacientes (61,6%) sem choque receberam nutrição portanto, as evidências para suspender NP nos
enteral em 48 horas. Ainda que as complicações primeiros 7 dias de admissão da UTIP são de certeza

S35
Weiss et al.

moderada e devem ser exploradas ainda utilizando o corrobora medidas habituais em todos os pacientes
tempo pragmático de NP na primeira semana, neste momento e, se medido, a VRG não é suficiente
principalmente em neonatos e pacientes gravemente para diagnosticar intolerância à nutrição enteral
desnutridos. (NE).

54) Sugerimos contra a suplementação com 56) Sugerimos a administração de alimentação

emulsões lipídicas específicas em crianças com enteral por um tubo gástrico, em vez de tubo de
choque séptico ou outras disfunções orgânicas alimentação pós-pilórica, em crianças com
associadas à sepse (recomendação fraca, choque séptico ou outras disfunções orgânicas
qualidade de evidência muito baixa). associadas à sepse que não têm contraindicações
para alimentação enteral (recomendação fraca,
Justificativa: Em dois ECRs que avaliaram qualidade de evidência baixa).
fórmulas imunomoduladoras, incluindo emulsões
lipídicas, em crianças gravemente enfermas, os Justificativa: Em três ECRs pequenos, a
resultados não foram significativamente diferentes alimentação enteral gástrica vs. pós-pilórica foi
[379,380]. Um ECR foi encerrado durante análise comparada em crianças sob ventilação mecânica com
preliminar devido ao improvável benefício no uma variedade de diagnósticos [383-385]. Os
método de intervenção [380]. Em outro pequeno resultados relatados incluíram menor ganho calórico
ECR foi investigado o uso de alimentação enteral com alimentação gástrica e início tardio da
suplementada com ou sem ácidos graxos ômega-3, alimentação enteral com alimentação pós-pilórica
em 120 crianças gravemente enfermas com sepse [383,384]. Nenhuma diferença significativa foi
[381]. As análises univariadas apresentaram constatada na incidência de pneumonia associada à
diferença significativa nos mediadores inflamatórios ventilação mecânica entre a alimentação gástrica e
e redução no tempo de internação na UTIP, mas esses pós-pilórica [385]. Com base nesses estudos, não há
benefícios em relação aos resultados não foram evidências de que a alimentação pós-pilórica seja
evidentes na análise multivariada. Se considerados benéfica, e há preocupação com possíveis prejuízos
em conjunto, embora promissores, são pela otimização tardia da nutrição enteral. Portanto,
disponibilizadas evidências insuficientes para sugerimos que a alimentação com tubo gástrico é
corroborar a suplementação habitual com emulsões fisiológica e, com base nas evidências atuais, e o
lipídicas específicas na sepse pediátrica. método preferencial para nutrição enteral. A
alimentação pós-pilórica pode ser considerada em
55) Sugerimos contra as medições de rotina de pacientes nos quais a alimentação gástrica é
volumes residuais gástricos (VRGs) em crianças contraindicada (por exemplo, alto risco para
com choque séptico ou outras disfunções aspiração) ou não foi tolerada /avançada e, como
orgânicas associadas à sepse (recomendação consequência, os objetivos nutricionais não foram
fraca, qualidade de evidência baixa). atingidos.

Justificativa: Embora a medição habitual do 57) Sugerimos contra o uso de rotina de agentes
VRG seja uma prática relativamente comum em procinéticos no tratamento de intolerância
UTIPs, não há evidências diretas em sepse pediátrica. alimentar em crianças com choque séptico ou
Em um estudo observacional de coorte de dois outras disfunções orgânicas associadas à sepse
centros de crianças gravemente enfermas admitidas (recomendação fraca, qualidade de evidência
com uma variedade de diagnósticos, um centro baixa).
relatou o uso habitual de monitorização do VRG,
embora o outro centro não utilizasse medições do Justificativa: Os agentes procinéticos, como
VRG [382]. No centro com nutrição enteral avançada metoclopramida e eritromicina, são geralmente
sem medições habituais do VRG, não houve aumento utilizados na UTIP na tentativa de reduzir a
na incidência de vômito, pneumonia adquirida por intolerância alimentar [386]. As evidências indiretas
ventilação mecânica ou enterocolite necrosante em para essa questão foram fornecidas a partir de um
comparação a outras UTIP (Tabela Suplementar 21, único ensaio clínico randomizado e controlado em
Conteúdo Digital Suplementar 1, crianças, que foi uma intervenção combinada de
http://links.lww.com/PCC/B139). Embora existam zinco entérico, selênio, glutamina e metoclopramida
algumas crianças para as quais a medição do VRG intravenosa. Em crianças gravemente enfermas, essa
provavelmente seja útil (por exemplo, gastroparesia, intervenção combinada não obteve sucesso na
onfalocele, gastrosquise), nenhuma evidência redução do desenvolvimento de sepse ou incidência

S36
Weiss et al.

de infecção adquirida em hospital em crianças ensaios intervencionistas que analisaram a

imunocompetentes, embora a intervenção, incluindo suplementação de selênio no cenário de sepse
a metoclopramida, tenha reduzido a taxa de infecção pediátrica e disfunção de órgãos associados à sepse,
adquirida em hospital e sepse em crianças não sugerimos seu uso, sendo essa uma
imunocomprometidas. No entanto, não é evidente a recomendação fraca.
aplicação deste estudo para crianças que já têm sepse.
Os agentes procinéticos também não são isentos de 59) Sugerimos contra o uso de suplementação de
riscos, uma vez que já foram associados ao glutamina em crianças com choque séptico ou
prolongamento do intervalo QT e arritmias outras disfunções orgânicas associadas à sepse
ventriculares [387-389]. Faz-se necessárias (recomendação fraca, qualidade de evidências
investigações adicionais para determinar se os baixa).
agentes procinéticos são benéficos em pacientes com
sepse, principalmente em crianças Justificativa: Durante o estresse catabólico, o
imunocomprometidas. corpo humano é incapaz de produzir quantidades
adequadas de glutamina e, portanto, sua função
58) Sugerimos contra o uso do selênio em crianças essencial é reduzida como fonte de combustível para
com choque séptico ou outras disfunções enterócitos e células imunológicas. Nas últimas duas
orgânicas associadas à sepse (recomendação décadas, várias investigações da administração de
fraca, qualidade de evidência baixa). glutamina isoladamente e em várias combinações
com outros suplementos nutricionais foram
Justificativa: Embora tenham sido realizadas realizadas em populações gravemente enfermas
pesquisas clínicas que analisaram o uso do selênio em [380,398-404], incluindo aquelas com sepse [399,
adultos e neonatos gravemente enfermos (Tabela 405-407]. Estudos atuais não demonstraram que
Suplementar 22, Conteúdo Digital Suplementar 1, glutamina, de nenhuma forma (enteral ou parenteral)
http://links.lww.com/PCC/B139), não há dados e/ou em combinação com outros elementos
referentes à suplementação de selênio como possível nutricionais, melhore significativamente a morbidade
terapia adjuvante para sepse pediátrica. O selênio e mortalidade em bebês, crianças e adultos
desempenha função fundamental como cofator para gravemente enfermos, incluindo aqueles com sepse
glutationa peroxidase, iodotironina desiodinase e [408-410] (Tabela Suplementar 23, Conteúdo
tioredoxina [390]. Dessa forma, a deficiência do Digital Suplementar 1,
selênio poderia afetar o metabolismo da tireoide e a http://links.lww.com/PCC/B139). No entanto, os
resposta ao estresse oxidativo em doenças graves. estudos de um único elemento que administram
Além disso, baixas concentrações séricas de selênio apenas glutamina em crianças com sepse e choque
são comuns em doenças graves [391, 392] e infecções séptico são escassos. Um ECR de Jordan et al. [401]
[393] e têm sido associadas a medidas de estresse randomizou crianças (49 de controle; 49 de
oxidativo em neonatos [394] e adultos [395]. intervencionista) com sepse e choque séptico
Uma revisão sistemática de investigações que requerendo NP, NP padrão ou NP com
analisaram a suplementação de selênio em neonatos suplementação de glutamina com o objetivo de
pré-termos relatou melhora de resultados, incluindo analisar o estresse oxidativo e a resposta inflamatória.
redução na ocorrência de sepse [396]. Da mesma Esta investigação corrobora estudos anteriores em
forma, uma revisão sistemática publicada e uma populações mais amplas que não apresentaram
meta-análise do efeito da suplementação parenteral diferenças na UTIP (p = 0,062), no tempo de
de selênio em pacientes adultos gravemente enfermos internação hospitalar (p=0,09) ou na mortalidade
com sepse concluíram que essa intervenção reduziu o hospitalar (p=0,31). Há dois outros estudos
risco de mortalidade [397], mas quando a meta- disponíveis referentes à administração de glutamina
análise foi atualizada para incluir os resultados de um em combinação com outros elementos para crianças
ECR mais recente, não houve diferença na com choque séptico e doença grave [380, 399]. O
mortalidade naqueles pacientes que receberam ou ECR de Briassoulis et al. [399] analisou crianças com
não suplementação de selênio [50]. Em um ensaio choque séptico que receberam glutamina em
intervencionista que analisou o possível benefício da combinação com arginina, antioxidantes e ácidos
administração de zinco, selênio, glutamina e graxos ômega-3. Embora o principal resultado de
metoclopramida em crianças gravemente enfermas, alterações nas citocinas tenha mostrado ser
não houve redução na medição do resultado primário, promissor, nenhuma diferença foi observada entre os
ou seja, o tempo até o primeiro episódio de infecção grupos para sobrevida hospitalar (80% vs. 87%) ou
nosocomial/sepse [380]. Com base na ausência de TDP (10,4 ± 2,2 vs. 11,4 ± 2,5 dias) [15]. Carcillo et

S37
Weiss et al.

al. [380] randomizaram 283 indivíduos de oito UTIP 61) Sugerimos contra o uso de suplementação de
para um grupo controle que recebeu fórmula de zinco em crianças com choque séptico ou outras
proteína do soro do leite e um grupo de intervenção disfunções associadas à sepse (recomendação
que recebeu fórmula com suplementação de zinco, fraca, qualidade de evidência muito baixa).
selênio, glutamina e metoclopramida intravenosa.
Não houve diferença entre as infecções adquiridas Justificativa: As alterações na homeostase do
em hospital e sepse clínica por 100 dias (p=0,81), zinco e associações entre resultados de e níveis de
termpo de internação na UTIP (p=0,16) ou zinco foram relatadas em pacientes gravemente
mortalidade de 28 dias (8/139 [5,8%] vs. 15/145 enfermos. Os benefícios da suplementação de zinco
[10,3%]). Os indivíduos deste estudo também foram foram comprovados em algumas formas de doenças
classificados pela condição imunológica, ao sugerir infecciosas. No entanto, não foram realizados ensaios
que a condição imunológica podesse desempenhar de suplementação de zinco em crianças com sepse.
função na eficácia do suplemento nutricional, Um ECR em crianças gravemente enfermas que
incluindo a glutamina [411]. No entanto, não há comparou a suplementação diária com zinco, selênio,
evidências diretas referentes à suplementação de glutamina e metoclopramida com a proteína do soro
glutamina em crianças com sepse. Assim, não do leite foi interrompido durante a análise preliminar
sugerimos o uso da terapia com glutamina em devido à inutilidade [380]. Com base em estudos
crianças com choque séptico ou outras disfunções conflitantes na bibliografia em adultos, a
orgânicas associadas à sepse até que mais dados suplementação habitual de zinco não é recomendada
sejam disponibilizados. nas diretrizes nutricionais para adultos gravemente
enfermos [421]. Os futuros ECRs que analisam o
60) Sugerimos contra o uso de arginina no momento ideal e a dose de zinco em crianças com
tratamento de crianças com choque séptico ou sepse e choque séptico e seu impacto na resposta
outras disfunções orgânicas associadas à sepse imunológica e nos resultados clínicos podem ajudar
(recomendação fraca, qualidade de evidência a responder a essa questão.
muito baixa).
62) Sugerimos contra o uso de ácido ascórbico
Justificativa: A redução da disponibilidade de (vitamina C) no tratamento de crianças com
arginina em sepse pode levar à diminuição da síntese choque séptico ou outras disfunções orgânicas
endógena de óxido nítrico, perda da regulação associadas à sepse (recomendação fraca,
microcirculatória e alteração da resposta imune [412- qualidade de evidência muito baixa).
414]. No único ECR pediátrico de suplementação de
arginina em crianças com sepse [415], 10 crianças Justificativa: O ácido ascórbico (vitamina C) tem
que receberam infusões de arginina apresentaram múltiplas funções fisiológicas. Sobretudo, no cenário
aumento dos níveis de óxido nítrico e melhora da de sepse, a vitamina C é um antioxidante, neutraliza
oxidação de arginina, mas nenhum resultado clínico o oxigênio reativo e radicais de nitrogênio, inibe
foi relatado. Em dados indiretos de estudos em ativação de citocinas pró-inflamatórias, aumenta a
adultos, os ECRs de suplementação de L-arginina síntese de vasopressor endógeno e inibe a replicação
foram pequenos e relataram efeitos positivos e bacteriana [422-424]. Adultos com sepse
negativos na mortalidade [416-420]. Um ensaio em frequentemente apresentam níveis muito baixos de
adultos com sepse constatou diminuição de vitamina C. Em um estudo, 88% dos adultos com
mortalidade [418], mas outros estudos não choque séptico apresentaram hipovitaminose C
constataram benefícios ou aumento de mortalidade [425]. Pequenos estudos em adultos sugeriram que o
em adultos com sepse [416,419,420]. Alguns autores tratamento de pacientes sépticos com vitamina C
consideraram melhora de resultados secundários em pode melhorar a disfunção orgânica [426] e reduzir a
pacientes com sepse, tais como a redução de mortalidade [427]. A vitamina C também tem sido
complicações de infecções e tempos de internação usada como um componente da terapia combinada,
mais curtos, mas não há evidência da relevância normalmente com tiamina e corticosteroides, em
desses resultados e sua aplicabilidade em crianças adultos com sepse [428]. Um estudo comparou esse
com sepse diante de possível prejuízo. Portanto, na tratamento em 47 pacientes adultos com sepse com
ausência de evidências de benefícios comprovados, pacientes com controle histórico [429]. O tratamento
não sugerimos o uso da terapia com arginina em foi associado com diminuição da mortalidade
crianças com disfunção orgânica associada à sepse hospitalar (RP, 0,13; IC de 95%, 0,04–0,48), menor
até que mais dados sejam disponibilizados. duração da terapia vasopressora e melhora dos
índices de disfunção orgânica (Tabela Suplementar

S38
Weiss et al.

24, Conteúdo Digital Suplementar 1, de choque séptico ou outras disfunções orgânicas

http://links.lww.com/PCC/B139). associadas à sepse (recomendação fraca,
Atualmente, não há dados sobre o uso da vitamina qualidade de evidência muito baixa).
C em crianças gravemente enfermas ou em sepse
pediátrica. A prevalência de níveis baixos de Justificativa: Uma revisão sistemática e meta-
vitamina C em crianças sépticas é desconhecida, e análise de 17 estudos, incluindo 2.783 pacientes,
não houve investigação do efeito de suplementação apontou que aproximadamente metade das crianças
de vitamina C em estudos, isoladamente ou em gravemente enfermas tem DVD (nível de 25-hidroxi-
combinação com outros agentes, no tratamento de vitamina D < 50 nmol/L ou <20 ng/mL) à admissão
sepse pediátrica. na UTIP [189]. A DVD também foi associada a maior
gravidade da doença, disfunção de múltiplos órgãos
63) Sugerimos contra o uso de tiamina para tratar e mortalidade, nesses estudos. Seis desses estudos
crianças com disfunção orgânica associada à concentraram-se ou analisaram crianças com sepse
sepse (recomendação fraca, qualidade de de forma isolada. Três estudos relataram maior
evidências baixa). necessidade de agentes vasoativos em crianças com
DVD [433-435], embora a mortalidade não tenha
Justificativa: A tiamina é um fator crucial no sido associada à DVD nesses seis estudos [433-437]
metabolismo celular. Em sua forma ativa, o (Tabela Suplementar 26, Conteúdo Digital
pirofosfato de tiamina é uma coenzima essencial Suplementar 1, http://links.lww.com/PCC/B139).
utilizada para gerar energia (trifosfato de adenosina) Os níveis de vitamina D são reduzidos por
a partir da glicose. O corpo humano não produz ressuscitação com fluidos, o que pode confundir a
tiamina e, com curta meia-vida e pequenas reservas associação à gravidade e às complicações da doença
do corpo, a deficiência da tiamina pode se [434]. Além disso, 1,25(OH)2D livre ou
desenvolver rapidamente (dias) em doenças graves e biodisponível é a forma ativa que é influenciada pelo
nutrição inadequada, resultando em prejuízo de nível de proteína ligadora de vitamina D (PLVD) e
metabolismo oxidativo e de carboidratos. Baixas pelo genótipo PLVD de um paciente, que não foi
concentrações séricas de tiamina foram relatadas na estimada ou medida em estudos anteriores [438].
admissão de adultos e crianças gravemente enfermas Embora os níveis de vitamina D sejam um fator de
com sepse e choque séptico [430-432]. Um estudo risco potencialmente modificável por meio da
que analisou a deficiência de tiamina em crianças suplementação, uma meta-análise da normalização
admitidas na UTIP mostrou que a baixa concentração rápida dos níveis de vitamina D concluiu que esta é
sérica de tiamina naqueles pacientes com sepse grave melhor alcançada utilizando-se a terapia de ataque
ou choque séptico estava associada à mortalidade que leva em consideração a condição da doença,
(RP, 8,40; IC de 95%, 1,38–51,0) [431]. Em um ECR determina o nível basal de vitamina D e considera o
de 88 adultos com choque séptico (Tabela peso do paciente [439-441]. Uma dose de ataque
Suplementar 25, Conteúdo Digital Suplementar 1, maior que 300.000 unidades internacionais deve ser
http://links.lww.com/PCC/B139) não houve evitada fora dos ECRs que avaliaram risco e
diferenças entre o tratamento com tiamina e placebo benefício.
para o resultado primário de alteração nos níveis de A hipervitaminose D está associada com a
lactato ou nos resultados secundários de mortalidade, hipercalcemia e outras complicações graves [442] e
reversão de choque e tempo de internação [430]. No as sobredoses de vitamina D podem ser fatais [443].
entanto, na análise post hoc, o tratamento com Nenhum dado atual sustenta que a rápida correção
tiamina no subgrupo com deficiência de tiamina, na aguda da DVD seja tratamento eficaz no choque
admissão, foi associado ao menor nível de lactato em séptico ou melhore os resultados de crianças sépticas.
24 horas e menor mortalidade (p=0,047). No entanto, Além disso, a medição dos níveis de 1,25(OH)2D,
são necessárias mais evidências para recomendar se atualmente, não é um componente padrão dos
a suplementação de tiamina deve ser usada para tratar cuidados com a sepse, e os métodos para medir com
crianças com choque séptico ou outras disfunções precisão a vitamina D biodisponível ainda não são
orgânicas associadas à sepse. Além disso, pode ser amplamente validados. No entanto, se a DVD for
importante que essa evidência seja considerada no diagnosticada, a reposição deve ocorrer como parte
contexto da condição da tiamina na admissão na habitual dos cuidados pediátricos holísticos gerais, de
UTIP. acordo com as diretrizes recomendadas,
independentemente da presença de sepse [444].
64) Sugerimos contra a reposição aguda da
deficiência de vitamina D (DVD) para tratamento

S39
Weiss et al.

PRODUTOS SANGUÍNEOS > 30%), como parte de um algoritmo da EGDT

visando SvcO2, mas não há evidências do impacto de
65) Sugerimos contra a transfusão de glóbulos cada componente individual, incluindo transfusão de
vermelhos (TGV), se a concentração de glóbulos vermelhos [190,449]. Em pacientes adultos
hemoglobina no sangue for maior ou igual a 7 gravemente enfermos, o ensaio de Exigências de
g/dL em crianças hemodinamicamente Transfusão em Choque Séptico randomizou 998
estabilizadas com choque séptico ou outras indivíduos com choque séptico para hemoglobina de
disfunções orgânicas associadas à sepse limiar de transfusão de 7 g/dL ou 9 g/dL [450]. Na
(recomendação fraca, qualidade de evidência randomização, todos os pacientes apresentavam
baixa). hipotensão (pressão arterial média < 70 mm Hg) e/ou
estavam sendo tratados com vasopressores. A
Observações: De acordo com as diretrizes da mortalidade de noventa dias não apontou diferenças
Iniciativa de Especialização em Anemia e Transfusão (RR, 0,94; IC de 95%, 0,78–1,09), sugerindo que
(TAXI) de 2018, com a finalidade de TGV, uma estratégia restritiva de transfusão em adultos
“hemodinamicamente estabilizado” é definido como sépticos hemodinamicamente instáveis era segura
PAM maior que 2 desvios padrão abaixo do normal (Tabela Suplementar 27, Conteúdo Digital
para idade e sem aumento nas medicações vasoativas Suplementar 1, http://links.lww.com/PCC/B139). A
por, no mínimo, 2 horas. Surviving Sepsis Campaign recomenda que a TGV
em adultos ocorra somente quando houver
66) Não foi possível fornecer recomendação diminuição da concentração de hemoglobina para
referente aos limiares de transfusão de menos que 7,0 g/dL, na ausência de circunstâncias
hemoglobina para crianças gravemente enfermas atenuantes, tais como isquemia miocárdica,
com choque séptico instável. hipoxemia grave ou hemorragia aguda
(recomendação forte, qualidade de evidência alta)
Justificativa: O único estudo que avaliou limiares [50]. Essa recomendação em adultos também é válida
específicos de TGV em crianças com sepse é uma para pacientes hemodinamicamente instáveis.
análise post hoc de subgrupos dos Requisitos de No entanto, na ausência de dados pediátricos, não é
Transfusão no estudo da UTIP (TRIPICU) [445] possível fornecer uma recomendação para crianças
(Tabela Suplementar 27, Conteúdo Digital gravemente enfermas com choque séptico instável.
Suplementar 1, http://links.lww.com/PCC/B139).
Este estudo incluiu 137 crianças gravemente 67) Sugerimos contra a transfusão profilática de
enfermas estabilizadas (PAM > 2 desvios padrão plaquetas com base exclusivamente nos níveis de
abaixo do normal para idade e suporte cardiovascular plaquetas em crianças sem sangramento com
não elevado por, pelo menos, 2 horas antes do choque séptico ou outras disfunções orgânicas
registro) com sepse, com hemoglobina menor ou associadas à sepse e trombocitopenia
igual a 9,5 g/dL, em 7 dias após admissão na UTIP. (recomendação fraca, qualidade de evidência
Os pacientes foram randomizados para receber TGV, muito baixa).
se a hemoglobina diminuísse para menos que 7,0
g/dL (grupo restrito) ou 9,5 g/dL (grupo liberal). Não Justificativa: Um estudo observacional
foram constatadas diferenças entre o grupo restritivo comprovou associação entre a administração de
e o liberal no desfecho primário da síndrome de transfusões de plaquetas para crianças gravemente
disfunção de múltiplos órgãos, nova ou progressiva enfermas e agravamento de resultados clínicos
(18,8% vs. 19,1%) ou mortalidade (p=0,44). Esses (Tabela Suplementar 28, Conteúdo Digital
resultados são semelhantes aos da análise primária do Suplementar 1, http://links.lww.com/PCC/B139),
estudo TRIPICU [446], bem como em adultos [447]. incluindo maior tempo de internação na UTI,
Nossa sugestão contra a transfusão, se a hemoglobina disfunção orgânica progressiva e aumento de
for maior que 7 g/dL em crianças mortalidade [451]. Podem ser constatadas evidências
hemodinamicamente estáveis com sepse, são indiretas em um ECR de 660 bebês nascidos com
alinhadas às recomendações do TAXI [448]. menos de 34 semanas de gestação, em que a maioria
Constam dados insuficientes para conduzir a foi tratada para sepse, que comparou um limiar de
terapia de TGV em crianças com choque séptico transfusão de plaquetas de 50.000/mm3 (limiar alto)
instável. Dois ECRs pediátricos comprovaram com 25.000/mm3 (limiar baixo) [452]. Mais bebês no
diminuição da mortalidade quando foi incluída a grupo de limiar alto versus baixo receberam, no
transfusão de glóbulos vermelhos, com objetivo de mínimo, uma transfusão de plaquetas (90% vs. 53%).
obter hemoglobina maior ou igual a 10 (hematócrito Também, foram observados mais eventos adversos,

S40
Weiss et al.

incluindo novo sangramento mais intenso ou óbito, constataram que as transfusões de plasma se
no grupo de alto limiar (RP, 1,57; IC de 95%, 1,06– associaram a agravamento de resultados clínicos
2,32). [455, 456]. Além disso, a transfusão de plasma,
Embora evidências existentes não corroborem um muitas vezes, falha quando se objetiva a correção de
limiar de plaquetas no qual a transfusão esteja testes coagulação anormais em adultos e crianças
absolutamente indicada, o risco de sangramento gravemente enfermas [456, 457]. Portanto, não
espontâneo pode ser maior em contagens mais baixas sugerimos transfusões profiláticas de plasma em
de plaquetas, por exemplo, inferiores a 10- crianças com choque séptico e outras disfunções
20.000/mm3. Além disso, algumas populações de orgânicas associadas à sepse que não estejam
crianças trombocitopênicas gravemente enfermas sangrando.
podem ter risco relativamente alto de sangramento, No entanto, algumas populações específicas de
como aquelas com diagnóstico oncológico ou que pacientes podem se beneficiar de transfusão
receberam ECMO. Visto que o limiar no qual os profilática de plasma, tais como pacientes com
benefícios da transfusão de plaquetas pesam mais que agravamento de testes de coagulação com alto risco
os riscos sejam desconhecidos, o julgamento clínico para coagulopatia intravascular disseminada,
com base nos fatores de risco do paciente para crianças com câncer e comorbidade ou crianças com
sangramento, além do nível medido de plaquetas, sepse em suporte de vida extracorpóreo.
deve ser exercido de forma prudente.
TROCA DO PLASMA, SUBSTITUIÇÃO RENAL E
68) Sugerimos contra a transfusão profilática de SUPORTE EXTRACORPÓREO
plasma em crianças sem sangramento com choque
séptico ou outras disfunções orgânicas associadas
69) Sugerimos contra o uso de troca do plasma
à sepse e anormalidades de coagulação
(plasma exchange - PLEX) em crianças com
(recomendação fraca, qualidade de evidências
choque séptico ou outras disfunções orgânicas
muito baixa).
associadas à sepse sem falência múltipla dos
órgãos associada à trombocitopenia
Observações: A transfusão profilática de plasma
(thromboytopenia-associated multiple organ
refere-se a situações em que há anormalidade nos
failure - TAMOF) (recomendação fraca,
testes laboratoriais de coagulação, mas sem
qualidade de evidência muito baixa).
sangramento ativo.
70) Não foi possível sugerir como favorável ou
Justificativa: Não há dados diretos para atualizar
desfavorável ao uso de PLEX em crianças com
uma recomendação sobre a transfusão profilática de
choque séptico ou outras disfunções orgânicas
plasma em sepse pediátrica. Um ECR avaliou a
associadas à sepse com TAMOF.
transfusão profilática de plasma em crianças
gravemente enfermas sem sepse. Pieters et al. [453]
Justificativa: A terapêutica PLEX para choque
randomizaram 81 crianças com menos de 2 anos de
séptico ou disfunção orgânica associada à sepse visa
idade, necessitando recuperação primordial da
normalizar o meio plasmático de um paciente séptico
craniossinostose para receber plasma utilizando
com inflamação de forma sistêmica. Atualmente,
estratégia profilática (na ausência de sangramento)
nenhum grande ECR avaliou a PLEX no choque
ou reativa (quando o paciente estiver sangrando). O
séptico pediátrico ou na disfunção orgânica associada
grupo de transfusão profilática recebeu volume
à sepse. Rimmer et al. [458] realizaram meta-análise
significativamente maior de plasma em comparação
que incluiu quatro pequenos ECRs que avaliaram a
ao grupo reativo (29,7 vs. 16,1 mL/kg; p<0,001).
PLEX em pacientes adultos (n=128) e pediátricos
Apesar de melhora nos valores de coagulação no
(n=66) com sepse e choque séptico. A PLEX foi
grupo profilático, não houve diferença nos requisitos
associada à redução de mortalidade em adultos (RR,
de TGV compactadas ou na perda de sangue entre os
0,63; IC de 95%, 0,42–0,96), mas não em crianças
dois grupos (Tabela Suplementar 29, Conteúdo
(RR, 0,96; IC de 95%, 0,28–3,38). No entanto,
Digital Suplementar 1,
devido à heterogeneidade da população de pacientes,
http://links.lww.com/PCC/B139). Ademais, uma
critérios de inclusão, modalidades técnicas da PLEX
meta-análise publicada em 2012, que incluiu 80
(filtração versus centrifugação) e tipos de fluidos de
ECRs (maioria em adultos), concluiu que não houve
reposição (plasma versus albumina) nesses quatro
evidências consistentes para benefícios de transfusão
estudos, bem como os custos e possíveis riscos, a
profilática de plasma em uma variedade de
PLEX não pode ser habitualmente recomendada até
indicações que foram avaliadas [454]. Os estudos
o momento (Tabela Suplementar 30, Conteúdo
observacionais em crianças gravemente enfermas

S41
Weiss et al.

Digital Suplementar 1, o painel reconheça possível benefício para PLEX e

http://links.lww.com/PCC/B139). Da mesma forma, encorage um ECR para melhor definir a utilidade da
a Sociedade Americana de Aférese recomendou que PLEX em crianças com sepse e TAMOF, não foi
a “função ideal da terapia de aférese não está possível fornecer uma recomendação com base nos
estabelecida” na sepse com falência múltipla dos dados existentes.
órgãos [459].
A TAMOF é um fenótipo inflamatório da 71) Sugerimos o uso da terapia de substituição renal
disfunção de múltiplos órgãos, induzida por sepse em (TSR) para evitar ou tratar a sobrecarga de fluidos
crianças que podem ser identificadas clinicamente em crianças com choque séptico ou outras
pelo novo início de trombocitopenia e evolução da disfunções orgânicas associadas à sepse que não
disfunção de múltiplos órgãos [460,461]. Autópsias respondem à restrição de fluidos e terapia
realizadas em pacientes que faleceram com TAMOF diurética (recomendação fraca, qualidade de
revelaram trombose microvascular disseminada em evidência muito baixa).
vários órgãos [460]. Esses pacientes apresentaram
deficiência na atividade de uma protease de clivagem Justificativa: A terapia de substituição renal está
do fator de Van Willebrand ADAMTS-13 (activity of sendo cada vez mais utilizada em UTIP para quadros
a disintegrin and metalloproteinase with clínicos renais e não-renais. A justificativa para
thrombospondin type 1 motif), com consequente terapia de substituição renal no choque séptico inclui
aumento da atividade do fator von Willebrand sobrecarga de fluidos iminente ou estabelecida após
(VWF) e presença de VWF plasmático gigante a ressuscitação inicial ou para remoção de citocinas,
[460,462]. A diminuição da atividade de ADAMTS- reversão da coagulopatia, tamponamento de acidose
13 causa elevados níveis de circulação de FvW de láctica, tratamento da lesão renal aguda ou uma
grande escala que induzem ativação plaquetária combinação desses fatores. A terapia de substituição
generalizada e microangiopatia trombótica. Vários renal contínua (TSRC) pode ser útil para tratar
mediadores inflamatórios são elevados na sepse, sobrecarga de fluidos estabelecida ou evitar a
podendo inibir ou inativar ADAMTS-13, incluindo sobrecarga adicional de fluidos ao permitir
interleucina-6, elastase de granulócitos, plasmina, administração de volume liberal para nutrição,
trombina, hemoglobina livre de células, toxinas antimicrobianos e outros medicamentos, sedação e
Shiga e auto-anticorpo de imunoglobulina G [463- transfusões. Além disso, determinadas técnicas de
468]. purificação contínua do podem auxiliar na regulação
Três estudos avaliaram a utilidade da PLEX em da inflamação sistêmica e promover a recuperação
crianças com sepse e TAMOF [460, 469, 470]. No renal [472]. Foi comprovado que a sobrecarga de
maior e mais recente estudo (n=81), Fortenberry et al. fluidos ocasiona aumento de morbidade e
[469] relataram que a PLEX foi associada a menor mortalidade em várias unidades de terapia intensiva,
mortalidade de 28 dias pela análise multivariada (RR e há associação favorável documentada de TSRC na
ajustada, 0,45; IC de 95%, 0,23–0,90) e pela sobrecarga de fluidos [473].
ponderação de índices de propensão (RR ajustada, No entanto, não há estudos de alta qualidade em
0,46; IC de 95%, 0,22–0,97). Em um estudo crianças gravemente enfermas com sepse para
retrospectivo de coorte da rede TAMOF turca (n=42), determinar diretamente se a TSR é definitivamente
a PLEX associou-se com a menor mortalidade de 28 benéfica em comparação com diuréticos e/ou
dias em comparação com o grupo sem PLEX (27% restrição de fluidos. A maioria dos dados vem de
vs. 70%; p=0,004) [470]). No terceiro estudo, estudos em adultos, cujos resultados variaram de
Nguyen et al. [460] randomizaram 10 crianças para mortalidade à UTI, bem como dias sem ventilação e
terapia PLEX ou terapia padrão. Os 5 pacientes que vasoativos. Um estudo abordou o momento de início
receberam PLEX tiveram restauração da atividade de da TSRC em 27 crianças com sepse e disfunção de
ADAMTS-13 e maior sobrevida (5/5) em múltiplos órgãos, comprovando que a TSRC estava
comparação com a terapia padrão (1/5; p <0,05). Se associada à aumento da sobrevida quando iniciada
considerados em conjunto, esses dados corroboram em 48 horas da admissão, em comparação com
uma justificativa biológica para o uso da PLEX na aquelas iniciadas após 48 horas da admissão (61% vs.
TAMOF, ou seja, a remoção de inibidores 33%; p <0,001). No entanto, o momento de início da
patológicos de ADAMTS-13 e FvW de grande TSRC ficou a critério da equipe de tratamento,
escala, bem como a restauração da atividade de aumentando a preocupação por confusão entre os
ADAMTS-13. Essa abordagem para uso da PLEX é grupos, e todos os pacientes em ambos os grupos
semelhante à justificativa para o uso da PLEX em experimentaram normalização da função renal [474]
púrpura trombocitopênica trombótica [471]. Embora

S42
Weiss et al.

(Tabela Suplementar 31, Conteúdo Digital padrão. Ademais, não houve reduções significantes
Suplementar 1, http://links.lww.com/PCC/B139). em níveis plasmáticos de mediadores inflamatórios
Os possíveis benefícios de TSRC devem também ou na melhora de variáveis hemodinâmicas para
ser ponderados em contraste com os possíveis riscos, HVHF. No entanto, a incidência de hiperglicemia foi
incluindo a necessidade de um cateter invasivo, significativamente maior no grupo HVHF do que no
custos, disponibilidade limitada em alguns centros, grupo CVVH [476] (Tabela Suplementar 32,
necessidade de especialistas clínicos e especialistas Conteúdo Digital Suplementar 1,
em enfermagem e o desafio de um tempo ideal (por http://links.lww.com/PCC/B139).
exemplo, após ressuscitação para remoção de fluidos
ou anteriormente para liberação de citocinas agudas). 73) Sugerimos o uso de ECMO venoso em crianças
Portanto, como estratégia inicial de tratamento, com SDRAP e hipóxia refratária (recomendação
consideramos que a restrição de fluidos e o uso de fraca, qualidade de evidência muito baixa).
diuréticos sejam razoáveis na presença de sobrecarga
de fluidos iminente ou estabelecida, sendo a TSRC Justificativa: Há mais de 40 anos, foi introduzida
reservada como uma opção de segunda linha para a ECMO para auxiliar pacientes com insuficiência
evitar ou tratar a sobrecarga de fluidos em crianças respiratória e/ou cardíaca reversíveis, mas grave,
com choque séptico ou outras disfunções orgânicas refratária à terapia médica convencional. Dessa
associadas à sepse que não respondem à restrição de forma, as crianças com SDRAP induzida por sepse
fluidos e à terapia diurética. com risco de vida são geralmente consideradas como
candidatas para o resgate de ECMO [477], e a
72) Sugerimos contra a hemofiltração de alto PALICC aprovou a ECMO no tratamento da hipóxia
volume (high-volume hemofiltration - HVHF) em refratária [24]. O uso de ECMO em sepse pediátrica
relação a hemofiltração padrão em crianças com aumentou na última década [478,479], mas a melhora
choque séptico ou outras disfunções orgânicas da sobrevida ainda precisa ser determinada [480]. Até
associadas à sepse que forem tratadas com terapia a presente data, não foi publicado nenhum ECT que
de substituição renal (recomendação fraca, avaliou o efeito de ECMO sobre o resultado em sepse
qualidade de evidência baixa). pediátrica. Na ausência desses dados, ao utilizar a
correspondência do índice de propensão, Barbaro et
Justificativa: A HVHF para pacientes al. [481] relataram que crianças com SDRAP grave
gravemente enfermos com choque séptico e LRA é que foram registradas no ensaio RESTORE
uma estratégia interessante para manter o equilíbrio apresentaram taxas de mortalidade semelhantes
acidobásico e a homeostase de fluidos ou para obter quando tratadas por ECMO (15/61, 25%) em
um possível efeito imunomodulatório em sepse, pela comparação com aquelas que não foram (18/61,
remoção de toxinas e outros mediadores 30%) [482] (Tabela Suplementar 33, Conteúdo
inflamatórios, principalmente citocinas que Digital Suplementar 1,
contribuem para lesão e disfunção de órgãos. http://links.lww.com/PCC/B139). As pesquisas estão
Em adultos, o uso de taxas mais altas de fluxo de em andamento para determinar o momento ideal pré-
TSRC (> 35 mL/kg/hora de filtração-diálise), embora ECMO [483], visto que as medidas de disfunção
inicialmente favorável, não apresentou benefício na renal, hepática, neurológica e hematológica e,
mortalidade global em meta-análise e ECRs principalmente, a presença de infecções da corrente
subsequentes. Uma revisão de Cochrane de 2017 não sanguínea, parecem discriminar melhor o risco de
constatou benefício significativo na mortalidade, mortalidade que os índices pediátricos tradicionais de
gravidade da disfunção orgânica, tempo de gravidade de doenças, como o PRISM, Índice
internação ou efeitos adversos com a HVHF versus Pediátrico de Mortalidade e Disfunção Orgânica
taxas padrões de hemofiltração em adultos Pediátrica. Evidentemente, a ECMO não está
gravemente enfermos [475]. De forma notável, os disponível em todo o mundo, e a transferência de
resultados desta meta-análise indicam que pacientes altamente instáveis para níveis mais altos
pouquíssimos estudos foram realizados para de cuidados que oferecem essa terapia pode trazer
investigar o uso de HVHF em pacientes gravemente riscos significativos. No entanto, dados em adultos e
enfermos com choque séptico (quatro estudos, crianças sugerem possível associação com a melhora
totalizando 201 participantes). da mortalidade, principalmente se a transferência for
Em um estudo que envolveu 155 pacientes para centros de ECMO de alto volume de pacientes
pediátricos com sepse grave, o tratamento de HVHF [484,485].
não reduziu de forma significante a mortalidade de
28 dias em comparação com HVHF de volume

S43
Weiss et al.

74) Sugerimos o uso da ECMO venoarterial como cardíaca responsiva à ressuscitação em UTIP ou
terapia de resgate em crianças com choque séptico resultados de ultrassom cardíaco com fração de
somente se este for refratário a todos os outros ejeção do ventrículo esquerdo inferior a 25% ou
tratamentos (recomendação fraca, qualidade de índice cardíaco inferior a 2,2 L/min/m2.
evidência muito baixa).

Justificativa: Há vários relatos anedóticos de uso IMUNOGLOBULINAS

de ECMO venoarterial no tratamento de choque
séptico refratário a fluido (CSRF) em crianças. Os 75) Sugerimos contra o uso habitual de
relatos mais recentes sugerem que a ECMO imunoglobulina intravenosa (IglV) em crianças
venoarterial pode estar associada a melhor sobrevida com choque séptico ou outras disfunções
que a terapia convencional, bem como estratégias orgânicas associadas à sepse (recomendação
para maximizar as taxas de fluxo para reverter o fraca, qualidade de evidência baixa).
choque, e a disfunção de múltiplos órgãos podem
desempenhar função importante [486, 487]. No Observações: Ainda que o uso habitual de IgIV
entanto, uma preocupação considerável envolve os não seja recomendado, os pacientes selecionados
riscos dessa terapia altamente invasiva, como podem se beneficar desse tratamento.
hemorragia e eventos tromboembólicos. Justificativa: A justificativa proposta para a IgIV
O mais recente e maior relatório da ECMO em infecções graves é potencializar a imunidade
venoarterial em 44 pacientes pediátricos com CSRF passiva por neutralização de toxinas bacterianas,
secundário, para infecção bacteriana, viral ou fúngica promovendo a opsonização de bactérias e a inibição
admitidos em sete UTIP terciárias em cinco países da proliferação de células imunológicas e mediadores
diferentes, comparou seu resultado em 120 crianças inflamatórios. No entanto, a IgIV tem considerável
com CSRF tratadas por terapia convencional [488]. variabilidade entre lotes, e sua verdadeira atividade
A inclusão no estudo exigiu que as crianças biológica não é evidente. Não há estudos de alta
atendessem a três dos quatro critérios para choque qualidade da IgIV em crianças gravemente enfermas
séptico grave nas primeiras 24 horas de internação na com sepse, e pequenos estudos observacionais
UTI: pH arterial menor ou igual a 7,15, lactato relataram resultados conflitantes [489]. Um ECR de
arterial maior ou igual a 4,0 mmol/L, excesso de base IgIV policlonal em 100 crianças com sepse
inferior ou igual a –10 mmol/L e parada cardíaca no comprovou redução na mortalidade (28% vs. 44%),
hospital. Os pacientes eram descartados se tempo de internação (6 vs. 9 dias) e menos progressão
apresentassem cardiopatia congênita cianótica, para complicações (8% vs. 32%) [490]. No entanto,
miocardite ou parada cardíaca fora do hospital. Os estudo multicêntrico mais recente da IgIV policlonal
resultados não apresentaram diferença significativa em 3.493 neonatos com suspeita ou comprovação de
na sobrevida à alta hospitalar (50% na coorte de infecção grave não constatou diferenças
ECMO venoarterial vs. 40% na coorte de terapia significativas na mortalidade ou incapacidade grave
convencional). A sobrevida foi significativamente [491]. Outros estudos foram realizados com
maior em pacientes que receberam altos fluxos de anticorpos monoclonais específicos (por exemplo,
ECMO (> 150 mL/kg/min às 4 horas após a anticorpo monoclonal em contraste com a endotoxina
instituição da ECMO) em comparação com crianças em crianças com choque séptico meningocócico),
que receberam fluxos padrões de ECMO ou sem mas não há dados definitivos para corroborar o
ECMO (Tabela Suplementar 34, Conteúdo Digital benefício geral da imunoglobulina policlonal em
Suplementar 1, http://links.lww.com/PCC/B139). neonatos ou crianças com choque séptico até o
O possível uso da ECMO venoarterial para CSRF momento. Os dados de pacientes adultos com choque
sugere que a definição de CSRF deve ser padronizada séptico também não corroboram benefício com uso
nas instituições. Até o momento, não há uma rotineiro da IgIV [492], embora a administração de
definição universal de CSRF em crianças. Uma IgIV policlonal enriquecida com imunoglobulina M
definição publicada que poderia ser aplicada é da e imunoglobulina A tenha mostrado possível eficácia
Sociedade Europeia de Terapia Intensiva Pediátrica e [493] (Tabela Suplementar 35, Conteúdo Digital
Neonatal [10]. A definição sugerida para CSRF foi Suplementar 1, http://links.lww.com/PCC/B139).
lactato sanguíneo maior que 8 mmol/L ou aumento Para pacientes com síndrome de choque tóxico,
de 1 mmol/L de lactato após 6 horas de ressuscitação principalmente aqueles com etiologia estreptocócica,
e alta dependência de medicação vasoativa (índice a IgIV policlonal pode ter utilidade clínica [494].
vasopressor-inotrópico > 200) ou disfunção Outras possíveis populações pediátricas que podem
miocárdica definida como ocorrência de parada se beneficiar da IgIV em sepse são aquelas com

S44
Weiss et al.

fasceíte necrosante (embora as evidências em adultos

não corroborem o uso [495, 496]), e aqueles com 77) Sugerimos contra a profilaxia habitual para
imunodeficiências humorais primárias ou crianças trombose venosa profunda (TVP) (mecânica ou
imunocomprometidas com baixos níveis de farmacológica) em crianças gravemente enfermas
imunoglobulina documentados. com choque séptico ou outras disfunções
orgânicas associadas à sepse, mas os possíveis
benefícios podem superar os riscos e custos em
PROFILAXIA populações específicas (recomendação fraca,
76) Sugerimos contra o uso habitual da profilaxia de qualidade de evidência baixa).
úlcera por estresse em crianças gravemente
enfermas com choque séptico ou outras Justificativa: Um ECR clínico aberto de heparina
disfunções orgânicas associadas à sepse, exceto de baixo peso molecular para prevenir trombose
por pacientes de alto risco (recomendação fraca, associada a CVC na UTIP foi encerrado
qualidade de evidência muito baixa). precocemente por causa do recrutamento deficiente
[502]. Onze dos 78 pacientes (14,1%) randomizados
Observações: Embora a profilaxia habitual para para reviparina apresentaram TVP comprovada em
úlcera por estresse não seja recomendada, alguns venograma, em contraste com 10 de 80 controles
pacientes de alto risco podem se beneficiar da (12,5%) (RP, 1,15; IC de 95%, 0,42–3,23). Três
profilaxia. Estudos corroboraram o benefício da eventos adversos (sangramento grave ou óbito)
profilaxia para úlcera por estresse quando a taxa basal ocorreram no grupo controle e nenhum óbito ocorreu
de sangramento, clinicamente importante, é de por tromboembolismo venoso (Tabela Suplementar
aproximadamente 13%. 37, Conteúdo Digital Suplementar 1,
Justificativa: A profilaxia de úlcera por estresse http://links.lww.com/PCC/B139). Uma subsequente
não deve ser administrada habitualmente em crianças revisão sistemática constatou que a qualidade de
com choque séptico ou outras disfunções orgânicas evidências é baixa e que é desconhecida a eficácia da
associadas à sepse, pois há falta de evidências para heparina de baixo peso molecular na prevenção de
benefícios [497] e poderá aumentar o risco de efeitos trombose associada a CVC [503]. Cabe destacar que
adversos, tais como a pneumonia ou infecção por C. esses estudos foram específicos para crianças com
difficile (anteriormente chamado de Clostridium) CVC que podem ou não ter sepse e que podem não
[498]. Em vez da administração universal e habitual se aplicar ao risco tromboembólico geral em crianças
da profilaxia de úlcera por estresse, os pacientes com sepse. Embora os CVCs representem o principal
devem ser avaliados individualmente em relação à fator de risco para TVP em bebês [504], crianças
presença de fatores de risco de sangramento mais velhas podem ter outros fatores de risco. Por
gastrointestinal clinicamente importantes, incluindo exemplo, o risco de TVP aumenta na adolescência,
disfunção de múltiplos órgãos [499], ventilação obesidade, câncer e naqueles pacientes com várias
mecânica prolongada (> 48 horas), coagulopatia, condições médicas, principalmente doenças renais e
choque persistente e tratamento com corticosteroides cardíacas [505, 506]. Atualmente, não se sabe se
e agentes anti-inflamatórios não esteroides [500]. determinadas populações de alto risco de crianças
O risco de sangramento gastrointestinal também com sepse podem se beneficiar da profilaxia da TVP.
é reduzido pela proteção da mucosa introduzida pela
alimentação gástrica. Portanto, a nutrição enteral LACUNAS DO CONHECIMENTO E
precoce pode ser uma alternativa viável à profilaxia
OPORTUNIDADES DE PESQUISA
farmacológica da úlcera por estresse. Uma meta-
análise de 1.836 pacientes adultos relatou que, na Este relatório do painel de diretrizes pediátricas da
presença de nutrição enteral, a profilaxia Surviving Sepsis Campaign (SSC) abrange as cinco
farmacológica da úlcera de estresse não alterou principais áreas do tópico (ou seja, reconhecimento
significativamente o risco de sangramento precoce e infecção, hemodinâmica, ventilação,
gastrointestinal. De forma notável, naqueles terapias endócrinas e metabólicas) com um total de
pacientes que receberam nutrição enteral e foram 77 recomendações decorrentes de 67 questões
tratados com profilaxia para úlcera de estresse, o referentes ao PICO. Na revisão dessas análises com
risco de pneumonia aumentou em comparação com base em evidências, fica evidente que, para muitas
pacientes não tratados com profilaxia para úlcera por questões referentes ao PICO, a revisão bibliográfica
estresse (RP, 2,81; IC de 95%, 1,2–6,6) [501] deixou de identificar dados suficientes para
(Tabela Suplementar 36, Conteúdo Digital desenvolver recomendações fortes (ou ainda fracas
Suplementar 1, http://links.lww.com/PCC/B139). em alguns casos) para crianças gravemente enfermas

S45
Weiss et al.

com choque séptico ou outras disfunções orgânicas como um modelo atual de evidências que melhor
associadas à sepse. Ao mesmo tempo, essas diretrizes preencham as lacunas em nosso conhecimento. Por
pediátricas da SSC também identificaram lacunas outro lado, os ECRs necessários necessitarão de
que podem atualizar futuras oportunidades de esforços coordenados nacionais e internacionais, e
pesquisas. Na medida em que novas pesquisas nossa comunidade precisará priorizar os estudos mais
preencherem a base de evidências, essas podem ser apropriados em diferentes fases de tratamento (ou
utilizadas para desenvolver futuras confirmações de seja, reconhecimento, ressuscitação com fluidos,
diretrizes pediátricas da SSC, criando um ciclo primeiras 48 horas).
concebido para aumentar as evidências e a
quantidade de recomendações solidas no futuro. É
necessário maior esclarecimento nos estudos
informativos de patofisiologia e nos ECRs bem
projetados, e os participantes do painel os AGRADECIMENTOS
descreveram no texto. O projeto de pesquisas futuras Gostaríamos de agradecer a Darlene Barkman, MA,
significativas e eficazes deve ser informado pelas e Janna Pogers, PT, MPT, NCS, CSRS, por seus
necessidades identificadas por experiência clínica comentários atentos e elucidativos da perspectiva dos
coletiva dentro do painel. pais de crianças com sepse. Suas contribuições,
No geral, o processo de desenvolvimento das principalmente relacionada à classificação da
diretrizes pediátricas da SSC gerou, no mínimo, 29 importância dos resultados a serem considerados por
questões patofisiológicas que justificam estudos pesquisa bibliográfica, forneceu uma orientação
adicionais e 23 ECRs (ou seja, total de 25 estudos). valiosa ao painel. Também gostaríamos de agradecer
Apresentamos essas questões como oportunidades de a Rebecca Skidmore e James D. Medd por sua
pesquisas, mas ainda não as priorizamos como dedicação ao conduzir as pesquisas bibliográficas dos
oportunidades em uma agenda oficial de pesquisa cinco grupos. Suas experiências e profissionalismo
(Tabela 6). Vislumbramos que muitas das questões contribuíram muito para a publicação final. Por fim,
patofisiológicas podem ser adotadas por grupos agradecemos ainda a Deborah L. McBride pelo
individuais de pesquisa, e esperamos que o gerenciamento do projeto e apoio editorial.
documento de diretrizes pediátricas da SSC sirva

TABELA 6 - Lacunas do conhecimento e oportunidades de pesquisas (consulte as recomendações enumeradas

nas diretrizes e Anexo 1)
Subgrupo Patofisiologia Ensaios clínicos
Triagem, diagnóstico e Algoritmos de protocolos de triagem da MQ para Reconhecimento da sepse pediátrica
tratamento sistemático reconhecer a deterioração clínica (vide Rec. 1). (vide Rec. 1)
da sepse: quatro estudos Definir nível ideal de hiperlactatemia (vide Rec. 2) A medição inicial ou serial do lactato sanguíneo
patofisiológicos e dois Protocolo/diretriz para tratamento (vide Rec. 3) influencia diretamente a avaliação e/ou
ECRs Novas tecnologias moleculares para identificar tratamento (vide Rec. 2)
patógenos antes do resultado positivo de
hemoculturas ou após administração de
antibióticos (vide Rec. 4)
Terapia antimicrobiana: A definição de antimicrobianos “oportunos” em um -
sete estudos pacote de cuidados iniciais (vide Rec. 5 e 6).
patofisiológicos A métrica de MQ para avaliar antimicrobianos
desnecessários (vide Rec. 7).
Limiares da taxa de resistência antimicrobiana para
auxiliar na decisão referente à necessidade de
acrescentar glicopeptídeo ou segundo agente
contra gram-negativo (vide Rec. 10 e 11).
Alteração na farmacocinética e farmacodinâmica de
antimicrobianos (vide Rec .12)
A relação entre os programas de administração
antimicrobiana e diminuição na resistência
antimicrobiana (vide Rec. 13)

S46
Weiss et al.

O uso da procalcitonina como um guia para terapia

antimicrobiana e relação com o resultado (vide
Rec. 13)
Os determinantes da duração ideal da terapia
antimicrobiana (vide Rec. 14)
Controle de origem: Função do controle de origem (vide Rec. 15 e 16) -
um estudo de
patofisiologia
Fluidoterapia: um estudo Aspectos do reconhecimento precoce da sobrecarga Marcadores clínicos de débito cardíaco para
patofisiológico e dois de fluidos (vide Rec. 17-19) guiar a ressuscitação com fluidos (vide Rec.
ECRs 17–19)
Cristaloide balanceado vs. solução salina a 0,9%
(vide Rec. 21)
Monitorização - Alvos hemodinâmicos específicos (percentil de
hemodinâmica: dois pressão arterial média de >5 vs. > 50
ECRs Ressuscitação guiada por lactato (vide Rec. 27)
Medicamentos vasoativos: A escolha da infusão vasoativa de primeira linha -
três estudos (vide Rec. 30).
patofisiológicos O limiar ideal para utilizar infusão contínua de
vasopressão (vide rec. 32)
O uso e efeitos dos inodilatadores (vide Rec. 33)

Ventilação: Modalidades não-invasivas para identificar a Intubação traqueal tardia vs. precoce para
quatro estudos necessidade de ventilação mecânica precoce choque refratário sem insuficiência
patofisiológicos e cinco (vide Rec. 36) respiratória (vide Rec. 34)
ECRs Ventilação mecânica não-invasiva precoce vs. Durante a ventilação mecânica, a estratégia de
ventilação mecânica invasiva em SDRAP induzida PEEP baixa vs. moderada para SDRAP
por sepse reduzem a necessidade de induzida por sepse (vide Rec. 37)
subsequente ventilação mecânica invasiva (vide Durante a ventilação mecânica, a posição prona
Rec. 36) em SDRAP grave induzida por sepse (ECR
A abordagem ideal para definição de PEEP em atual necessitará de análise secundária deste
ventilação mecânica para SDRAP induzida por subgrupo) (vide Rec. 39)
sepse (vide Rec. 37) Ventilação oscilatória de alta frequência vs.
O uso de manobras de recrutamento em ventilação ventilação mecânica convencional em SDRAP
mecânica para SDRAP induzida por sepse (vide grave induzida por sepse (ECR atual
Rec. 38) necessitará de análise secundária deste
subgrupo) (vide Rec. 42)
O agente de bloqueio neuromuscular durante a
ventilação mecânica para SDRAP grave
induzida por sepse (ECR atual necessitará de
análise secundária deste subgrupo) (vide Rec.
43)
Corticosteroides: um ECR - Corticosteroides adjuvantes para choque séptico
refratário (vide Rec. 45)
Terapias endócrina e O alvo de glicose ideal (entre 140 a 180 mg/dL) Tratamento de febre em crianças com choque
metabólica: dois estudos necessitando controle com insulina em crianças séptico ou outras disfunções orgânicas
patofisiológico e um com choque séptico ou outras disfunções associadas à sepse (vide Rec. 50)
ECR orgânicas associadas à sepse (vide Rec. 47)
Hipocalcemia e suplementos em crianças com
choque séptico ou outras disfunções orgânicas
associadas à sepse (vide Rec. 48)
Nutrição: três estudos Efeitos de solução lipídicas na fisiologia inflamatória A nutrição enteral precoce vs. tardia em crianças
patofisiológicos e sete (vide Rec. 54) com choque séptico ou outras disfunções
ECRs A função dos agentes procinéticos em crianças orgânicas associadas à sepse (vide Rec. 51,
imunocomprometidas com choque séptico ou 52 e 53).
outras disfunções orgânicas associadas à sepse A alimentação enteral contínua ou em bólus em
(vide Rec. 57) crianças com choque séptico ou outras

S47
Weiss et al.

A predominância de baixos níveis séricos de disfunções orgânicas associadas à sepse (vide

vitamina C em crianças com choque séptico ou Rec. 51, 52 e 53)
outras disfunções orgânicas associadas à sepse Nutrição vs. nutrição parenteral nos primeiros 7
(vide Rec. 62) dias de tratamento de crianças com choque
séptico ou outras disfunções orgânicas
associadas à sepse (vide Rec. 53)
Suplementos dietéticos (selênio, glutamina,
arginina, zinco) em crianças com choque
séptico ou outras disfunções orgânicas
associadas à sepse (vide Rec. 58, 59, 60 e 61)
Suplementação de Vitamina C em crianças com
choque séptico ou outras disfunções
orgânicas associadas à sepse (vide Rec. 62)
A suplementação e a deficiência de tiamina em
crianças com choque séptico ou outras
disfunções orgânicas associadas à sepse (vide
Rec. 63)
A suplementação e a deficiência de vitamina D
em crianças com choque séptico ou outras
disfunções orgânicas associadas à sepse (vide
Rec. 64)
Produtos sanguíneos: O nível de hemoglobina ideal em crianças com -
dois estudos choque séptico ou outras disfunções orgânicas
patofisiológicos associadas à sepse (vide Rec. 65 e 66)
O limiar em que os benefícios de transfusão
plaquetária pesam mais que os riscos em crianças
com choque séptico ou outras disfunções
orgânicas associadas à sepse (vide Rec. 67)
Troca do plasma, Abordagem e tempo ideal para ECMO em choque A troca do plasma em crianças com choque
substituição renal e refratário (vide Rec. 74) séptico ou disfunções orgânicas associadas à
suporte extracorpóreo: Para definir a candidatura pré-ECMO (vide Rec. 73 sepse com insuficiência orgânica associada à
dois estudos e 74) trombocitopenia (vide Rec. 70)
patofisiológicos e dois A terapia de substituição renal vs. diurética nas
ECRs primeiras 48 horas em crianças com choque
séptico ou outras disfunções orgânicas
associadas à sepse (vide Rec. 71-72)

Imunoglobulinas - -
Profilaxia: um ECR - Profilaxia de úlcera por estresse em relação à
alimentação em crianças com choque séptico
ou outras disfunções orgânicas associadas à
sepse (vide Rec. 76)
ECMO - oxigenação por membrana extracorpórea; SDRAP - síndrome do desconforto respiratório agudo pediátrica; PEEP - pressão positiva expiratória final; MQ -
melhoria de qualidade; ECR - ensaio clínico randomizado, Rec. - número de recomendação.

Dr. Weiss e Peters atuaram como mediadores no negligência clínica, causas de lesões. O Dr. Agus participa
gerenciamento e adjudicação de interesses em conflitos da Academia Americana de Pediatria (AAP), Sociedades
durante todo o processo de diretrizes, seguindo Acadêmicas Pediátricas (PAS), Sociedade Americana de
procedimentos operacionais padrões estabelecidos pela Pediatria, Sociedade de Pesquisa Pediátrica e Sociedade
Sociedade de Medicina de Cuidados Críticos (SNCC) e Americana de Investigação Clínica e testemunhou como
aprovados pela Sociedade Europeia de Medicina de testemunha especializada em casos relacionados a UTI e/ou
Cuidados Intensivos. O Dr. Weiss participa dos endocrinologia em crianças. A Dra. Flori participa do
Pesquisadores de Lesão Pulmonar Aguda Pediátrica e Sepse Capítulo Estadual da Sociedade Torácica Americana (STA)
(PALISI) e da Sociedade de Choques. O Dr. Peters participa (Membro do Conselho Executivo - Capítulos do Estado de
do grupo de estudo PICS do Reino Unido (vice-presidente) Michigan e da Califórnia) e da Rede PALISI, concede
e testemunhou como testemunha especialista em casos de financiamento da Gerber Foundation (membro do comitê de
S48
Weiss et al.

direção para vários estudos que estão sendo implementados Kneyber participa da Sociedade Europeia de Cuidados
através da Rede de fundos internos, governamentais ou Intensivos Pediátricos e Neonatais. O Dr. MacLaren participa
outro financiamento de Subsídio da Fundação). O Dr. Nadel da Organização do Suporte Extracorpóreo de Vida (Comitê
recebeu o financiamento da La Jolla Pharmaceutical Executivo). O Dr. Mehta participa da Sociedade Americana
(consultoria) e participa da Sociedade Europeia de Terapia de Nutrição Parenteral e Enteral (presidente). O Dr. Møller
Intensiva Pediátrica e Neonatal (ESPNIC) (Presidente participa do Science Systems and Applications, Inc.
Médico). O Dr. Brierley participa da ESPNIC, e a Dr. Carrol (membro do conselho). O Dr. Newth recebeu financiamento
participa do Instituto Nacional de Excelência em Saúde e da Philips Research North America (consultoria sobre
Cuidados (NICE) (comitê do Conselho Consultivo para monitoramento em UTIP) e participa da ATS. O departamento
Diagnóstico) e Institutos Nacionais de Pesquisa em Saúde institucional do Dr. Nishisaki recebe uma concessão irrestrita
(dois comitês científicos, i4i e DTF). O Dr. Cheifetz participa de Nihon Kohden (envolve uma atividade para desenvolver
da Associação Americana de Cuidados Respiratórios e ATS um dispositivo para medir o tempo de enchimento capilar) e
(atividades voluntárias) e testemunhou como testemunha participa da Sociedade para Simulação em Sociedade
especialista em casos de negligência médica, é consultor da Internacional em Cuidados de Saúde e da Sociedade
Philips e colaborador do Up-to-Date. O Dr. Cies recebeu Internacional de Simulação Pediátrica. O Dr. Nunnally
financiamento da Allergan, Merck, Thermo Fisher Scientific participa da Faculdade Americana de Medicina de Cuidados
e Atlantic Diagnostic Laboratories (consultor) e participa do Críticos (Regent), Sociedade de Anestesiologistas de
Grupo de Advocacia em Farmácia Pediátrica (múltiplos Cuidados Intensivos (diretor), Sociedade Americana de
cargos), da Sociedade de Farmacêuticos de Doenças Anestesiologistas (comitê), Sociedade Internacional de
Infecciosas (Vice-Presidente do Comitê de Assessoria entre Pesquisa em Anestesia e NYSA. A instituição do Dr.
Organizações) e a Faculdade Americana de Farmacêuticos Randolph recebeu financiamento da Genentech (suporte à
Clínicos (membro e colega). O Dr. Cruz testemunhou como pesquisa de estudos de biomarcadores de influenza),
testemunha especialista em casos de crianças com recebeu financiamento da Bristol Myers Squibb (consultora
meningite relacionada à tuberculose e é editor associado da em 2017) e da La Jolla Pharmaceuticals (projeto de ensaio
Pediatrics. O Dr. De Luca atua como Presidente Médico, de choque séptico pediátrico da angiotensina II) e participa
eleito no Comitê Executivo da ESPNIC, atuou como consultor do ATS e do Fórum Internacional de Sepse. O Dr. Ranjit
e conferencista no conselho consultivo externo e recebeu participa como Chanceler da Faculdade de Pediatria e
subsídios de pesquisa e educação da Chiesi Farmaceutici Cuidados Críticos, na Índia. Dr. Tume participa da ESPNIC
SpA e AbbVie, bem como subsídios de viagem da AbbVie, (Presidente de Enfermagem) e do Comitê Científico e
foi palestrante da Philips, Radiometer e Waire. O Dr. Faust Educacional do PICS no Reino Unido. O Dr. Verger participa
atuou como presidente do Comitê de Diretrizes da NICE do da Associação Americana de Enfermeiros de Cuidados
Reino Unido para Sepse em Crianças e Adultos publicado Críticos (Comitê de Governança da Cert. Corp.) e da
em 2016 e para a doença de Lyme, publicada em 2018, atua Academia de Enfermagem (Grupo de Interesse Especial de
como representante regional do Grupo de Referência Clínica Cuidados Agudos e Críticos). O Dr. Williams participa da
da Inglaterra e NHS do Reino Unido para representação de Sociedade Pediátrica de Terapia Intensiva Cardíaca. O Dr.
atendimento especializado em medicina pediátrica Wolf recebeu apoio financeiro para participação em
(imunologia e infecção). O Dr. Hall recebe financiamento da pesquisas patrocinadas pelo setor da Merck & Co, Astellas
La Jolla Pharmaceuticals (consultor do comitê de e Cempra Pharmaceuticals, e recebeu outro apoio da Karius,
monitoramento de segurança de dados para um ensaio Empatica e Bluespark Technologies. O Dr. Zimmerman (ex-
clínico de uma terapêutica para sepse) e participa do ATS presidente da SCCM) recebeu financiamento da
(editor online do clube de periódicos) e do Conselho Immunexpress, Seattle (pesquisa de biomarcadores de
Americano de Pediatria (sub-conselho de Medicina de sepse) e participa da AAP e da PAS. O Dr. Tissieres recebeu
Cuidados Críticos). O Dr. Ishimine participa do SAEM (Co- financiamento das terapias agudas da Baxter, Bristol-Myers
Presidente da Conferência de Consenso), Conselho Squibb Company, Chiesi Farmaceutici SpA, Faron
Americano de Pediatria/Conselho Americano de Medicina de Pharmaceuticals (consultoria, terapia renal substitutiva) e
Emergência (ex-presidente imediato do Subgrupo de Biomerieux, financiamento da La Jolla Pharmaceuticals,
Medicina Pediátrica de Emergência) e Faculdade Americana Chiesi Farmaceutici SpA e é o presidente da ESPNIC
de Médicos de Emergência (Comitê de Medicina Pediátrica (concessão de pesquisa, sepse de biomarcadores) e
de Emergência). O Dr. Javouhey recebeu financiamento da participa da Sociedade de Cuidados Intensivos da Suíça, da
CSL Behring (ensaio sobre imunoglobulinas intravenosas Sociedade Pediátrica da Suíça e da Sociedade Francesa de
em síndrome do choque tóxico em crianças). O Dr. Karam Cuidados Intensivos. Os demais autores revelaram que não
participa do BloodNet, PALISI, ISBT, AABB e CCCTG. O Dr. têm nenhum possível conflito de interesses.

S49
Weiss et al.

REFERÊNCIAS intensive care admission. Intensive Care Med

1. Fleischmann-Struzek C, Goldfarb DM, Schlattmann P 43:1085–1096
et al (2018) The global burden of paediatric and 12. Weiss SL, Balamuth F, Hensley J et al (2017) The
neonatal sepsis: a systematic review. Lancet Respir epidemiology of hospital death following pediatric
Med 6:223–230 severe sepsis: when, why, and how children with
2. Balamuth F, Weiss SL, Neuman MI et al (2014) sepsis die. Pediatr Crit Care Med 18:823–830
Pediatric severe sepsis in U.S. children’s hospitals. 13. Cvetkovic M, Lutman D, Ramnarayan P et al (2015)
Pediatr Crit Care Med 15:798–805 Timing of death in children referred for intensive care
3. Odetola FO, Gebremariam A, Freed GL (2007) Patient with severe sepsis: implications for interventional
and hospital correlates of clinical outcomes and studies. Pediatr Crit Care Med 16:410–417
resource utilization in severe pediatric sepsis. 14. World Health Organization: Guideline (2016) Updates
Pediatrics 119:487–494 on paediatric emergency triage, assessment and
4. Ruth A, McCracken CE, Fortenberry JD et al (2014) treatment: care of critically-Ill children. Geneva,
Pediatric severe sepsis: current trends and outcomes Switzerland, World Health Organization.
from the Pediatric Health Information Systems https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK350523/.
database. Pediatr Crit Care Med 15:828–838 Acessado em 18 Ago 2019
5. Weiss SL, Fitzgerald JC, Pappachan J, Sepsis 15. Davis AL, Carcillo JA, Aneja RK et al (2017) The
Prevalence, Outcomes, and Therapies (SPROUT) Study American college of critical care medicine clinical
Investigators and Pediatric Acute Lung Injury and practice parameters for hemodynamic support of
Sepsis Investigators (PALISI) Network et al (2015) pediatric and neonatal septic shock: executive
Global epidemiology of pediatric severe sepsis: The summary. Pediatr Crit Care Med 18:884–890
sepsis prevalence, outcomes, and therapies study. Am 16. NICE. National Institute for Health and Care
J Respir Crit Care Med 191:1147–1157 Excellence (2016) Sepsis: recognition, diagnosis and
6. Schlapbach LJ, Straney L, Alexander J, ANZICS early Management (NICE Guideline 51).
Paediatric Study Group et al (2015) mortality related to https://www.nice.org.uk/guidance/ng51. Acessado
invasive infections, sepsis, and septic shock in critically em 18 Ago 2019
ill children in Australia and New Zealand, 2002–13: a 17. Goldstein B, Giroir B, Randolph A, International
multicentre retrospective cohort study. Lancet Infect Dis Consensus Conference on Pediatric Sepsis (2005)
15:46–54 International pediatric sepsis consensus conference:
7. Ames SG, Davis BS, Angus DC et al (2018) Hospital definitions for sepsis and organ dysfunction in
variation in risk adjusted pediatric sepsis mortality. pediatrics. Pediatr Crit Care Med 6:2–8
Pediatr Crit Care Med 19:390–396 18. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW et al (2016)
8. Evans IVR, Phillips GS, Alpern ER et al (2018) The third international consensus definitions for
Association between the New York sepsis care mandate sepsis and septic shock (Sepsis-3). JAMA 315:801–
and in-hospital mortality for pediatric sepsis. JAMA 810
320:358–367 19. Matics TJ, Sanchez-Pinto LN (2017) Adaptation and
9. Prout AJ, Talisa VB, Carcillo JA et al (2018) Children validation of a pediatric sequential organ failure
with chronic disease bear the highest burden of assessment score and evaluation of the sepsis-3
pediatric sepsis. J Pediatr 199(194–199):e1 definitions in critically ill children. JAMA Pediatr
10. Morin L, Ray S, Wilson C, ESPNIC Refractory Septic 171:e172352
Shock Definition Taskforce the Infection Systemic 20. Schlapbach LJ, Straney L, Bellomo R et al (2018)
Inflammation Sepsis section of ESPNIC et al (2016) Prognostic accuracy of age-adapted SOFA, SIRS,
Refractory septic shock in children: a European PELOD-2, and qSOFA for in-hospital mortality among
Society of Paediatric and Neonatal Intensive Care children with suspected infection admitted to the
definition. Intensive Care Med 42:1948–1957 intensive care unit. Intensive Care Med 44:179–188
11. Schlapbach LJ, MacLaren G, Festa M, Australian & 21. Schlapbach LJ, Kissoon N (2018) Defining pediatric
New Zealand Intensive Care Society (ANZICS) Centre sepsis. JAMA Pediatr 172:312–314
for Outcomes & Resource Evaluation (CORE) and 22. Leteurtre S, Duhamel A, Salleron J, Groupe
Australian & New Zealand Intensive Care Society Francophone de Réanimation et d’Urgences
(ANZICS) Paediatric Study Group et al (2017) Pédiatriques (GFRUP) et al (2013) PELOD-2: an
Prediction of pediatric sepsis mortality within 1 h of update of the PEdiatric logistic organ dysfunction
score. Crit Care Med 41:1761–1773

S50
Weiss et al.

23. Proulx F, Gauthier M, Nadeau D et al (1994) Timing acute kidney injury and improves outcomes. J Pediatr
and predictors of death in pediatric patients with 167(1301–1305):e1
multiple organ system failure. Crit Care Med 36. Cruz AT, Perry AM, Williams EA et al (2011)
22:1025–1031 Implementation of goaldirected therapy for children
24. Pediatric Acute Lung Injury Consensus Conference with suspected sepsis in the emergency department.
Group (2015) Pediatric acute respiratory distress Pediatrics 127:e758–e766
syndrome: consensus recommendations from the 37. Scott HF, Deakyne SJ, Woods JM et al (2015) The
pediatric acute lung injury consensus conference. prevalence and diagnostic utility of systemic
Pediatr Crit Care Med 16:428–439 inflammatory response syndrome vital signs in a
25. Higgins JP, Altman DG, Gøtzsche PC, Cochrane Bias pediatric emergency department. Acad Emerg Med
Methods Group; Cochrane Statistical Methods Group 22:381–389
et al (2011) The cochrane collaboration’s tool for 38. Parshuram CS, Dryden-Palmer K, Farrell C, Canadian
assessing risk of bias in randomised trials. BMJ Critical Care Trials Group and the EPOCH
343:d5928 Investigators et al (2018) Effect of a pediatric early
26. Wells G, Shea B, O’Connell D et al (2009) The warning system on all-cause mortality in hospitalized
Newcastle-Ottawa Scale (NOS) for assessing the pediatric patients: The EPOCH randomized clinical
quality of nonrandomised studies in meta-analyses. trial. JAMA 319:1002–1012
http://www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/ 39. Moore LJ, Jones SL, Kreiner LA et al (2009)
oxford.htm. Acessado em 18 Ago 2019 Validation of a screening tool for the early
27. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, GRADE Working identification of sepsis. J Trauma 66:1539–1546
Group: GRADE et al (2008) An emerging consensus 40. Sepanski RJ, Godambe SA, Mangum CD et al (2014)
on rating quality of evidence and strength of Designing a pediatric severe sepsis screening tool.
recommendations. BMJ 336:924–926 Front Pediatr 2:56
28. Neumann I, Brignardello-Petersen R, Wiercioch W et 41. Balamuth F, Alpern ER, Abbadessa MK et al (2017)
al (2016) The GRADE evidence-to-decision Improving recognition of pediatric severe sepsis in
framework: a report of its testing and application in the emergency department: contributions of a vital
15 international guideline panels. Implement Sci sign-based electronic alert and bedside clinician
11:93 identification. Ann Emerg Med 70(759–768):e2
29. Alexander PE, Gionfriddo MR, Li SA et al (2016) A 42. Bradshaw C, Goodman I, Rosenberg R et al (2016)
number of factors explain why WHO guideline Implementation of an inpatient pediatric sepsis
developers make strong recommendations identification pathway. Pediatrics 137:e20144082
inconsistent with GRADE guidance. J Clin Epidemiol 43. Balamuth F, Alpern ER, Grundmeier RW et al (2015)
70:111–122 Comparison of two sepsis recognition methods in a
30. Guyatt GH, Schünemann HJ, Djulbegovic B et al pediatric emergency department. Acad Emerg Med
(2015) Guideline panels should not GRADE good 22:1298–1306
practice statements. J Clin Epidemiol 68:597–600 44. Schlapbach LJ, Weiss SL, Wolf J (2019) Reducing
31. Paul R, Melendez E, Stack A et al (2014) Improving collateral damage from mandates for time to
adherence to PALS septic shock guidelines. antibiotics in pediatric sepsis-primum non nocere.
Pediatrics 133:e1358–e1366 JAMA Pediatr 173:409–410
32. Paul R, Neuman MI, Monuteaux MC et al (2012) 45. Leigh S, Grant A, Murray N et al (2019) The cost of
Adherence to PALS sepsis guidelines and hospital diagnostic uncertainty: a prospective economic
length of stay. Pediatrics 130:e273–e280 analysis of febrile children attending an NHS
33. Lane RD, Funai T, Reeder R et al (2016) High emergency department. BMC Med 17:48
reliability pediatric septic shock quality improvement 46. Duncan H, Hutchison J, Parshuram CS (2006) The
initiative and decreasing mortality. Pediatrics pediatric early warning system score: a severity of
138:e20154153 illness score to predict urgent medical need in
34. Balamuth F, Weiss SL, Fitzgerald JC et al (2016) hospitalized children. J Crit Care 21:271–278
Protocolized treatment is associated with decreased 47. Chapman SM, Wray J, Oulton K et al (2017) ‘The
organ dysfunction in pediatric severe sepsis. Pediatr Score Matters’: wide variations in predictive
Crit Care Med 17:817–822 performance of 18 paediatric track and trigger
35. Akcan Arikan A, Williams EA, Graf JM et al (2015) systems. Arch Dis Child 102:487–495
Resuscitation bundle in pediatric shock decreases

S51
Weiss et al.

48. Lambert V, Matthews A, MacDonell R et al (2017) pediatric septic shock care. Clin Pediatr (Phila)
Paediatric early warning systems for detecting and 55:626–638
responding to clinical deterioration in children: a 62. McMullan BJ, Bowen A, Blyth CC et al (2016)
systematic review. BMJ Open 7:e014497 Epidemiology and mortality of Staphylococcus aureus
49. Hernandez G, Bellomo R, Bakker J (2019) The ten bacteremia in Australian and New Zealand children.
pitfalls of lactate clearance in sepsis. Intensive Care JAMA Pediatr 170:979–986
Med 45:82–85 63. Weiss SL, Fitzgerald JC, Balamuth F et al (2014)
50. Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W et al (2017) Delayed antimicrobial therapy increases mortality and
Surviving sepsis campaign: international guidelines organ dysfunction duration in pediatric sepsis. Crit
for management of sepsis and septic shock: 2016. Care Med 42:2409–2417
Intensive Care Med 43:304–377 64. Martinón-Torres F, Salas A, Rivero-Calle I, EUCLIDS
51. Levy MM, Evans LE, Rhodes A (2018) The surviving Consortium et al (2018) Life-threatening infections in
sepsis campaign bundle: 2018 update. Intensive Care children in Europe (the EUCLIDS project): a
Med 44:925–928 prospective cohort study. Lancet Child Adolesc
52. Bai Z, Zhu X, Li M et al (2014) Effectiveness of Health 2:404–414
predicting in-hospital mortality in critically ill children 65. Agyeman PKA, Schlapbach LJ, Giannoni E, Swiss
by assessing blood lactate levels at admission. BMC Pediatric Sepsis Study et al (2017) Epidemiology of
Pediatr 14:83 blood culture-proven bacterial sepsis in children in
53. Chen M, Lu X, Hu L et al (2017) Development and Switzerland: A population-based cohort study. Lancet
validation of a mortality risk model for pediatric Child Adolesc Health 1:124–133
sepsis. Medicine (Baltimore) 96:e6923 66. Lucignano B, Ranno S, Liesenfeld O et al (2011)
54. Scott HF, Brou L, Deakyne SJ et al (2017) Association Multiplex PCR allows rapid and accurate diagnosis of
between early lactate levels and 30-day mortality in bloodstream infections in newborns and children with
clinically suspected sepsis in children. JAMA Pediatr suspected sepsis. J Clin Microbiol 49:2252–2258
171:249–255 67. Rhee C, Filbin MR, Massaro AF, Centers for Disease
55. Schlapbach LJ, MacLaren G, Straney L (2017) Control and Prevention (CDC) Prevention Epicenters
Venous vs arterial lactate and 30-day mortality in Program et al (2018) Compliance with the national
pediatric sepsis. JAMA Pediatr 171:813 SEP-1 quality measure and association with sepsis
56. Scott HF, Brou L, Deakyne SJ et al (2016) Lactate outcomes: a multicenter retrospective cohort study.
clearance and normalization and prolonged organ Crit Care Med 46:1585–1591
dysfunction in pediatric sepsis. J Pediatr 170(149– 68. Kumar A, Roberts D, Wood KE et al (2006) Duration
155):e1 of hypotension before initiation of effective
57. Kortz TB, Axelrod DM, Chisti MJ et al (2017) Clinical antimicrobial therapy is the critical determinant of
outcomes and mortality before and after survival in human septic shock. Crit Care Med
implementation of a pediatric sepsis protocol in a 34:1589–1596
limited resource setting: a retrospective cohort study 69. Ferrer R, Martin-Loeches I, Phillips G et al (2014)
in Bangladesh. PLoS One 12:e0181160 Empiric antibiotic treatment reduces mortality in
58. Long E, Babl FE, Angley E et al (2016) A prospective severe sepsis and septic shock from the first hour:
quality improvement study in the emergency results from a guideline-based performance
department targeting paediatric sepsis. Arch Dis Child improvement program. Crit Care Med 42:1749–1755
101:945–950 70. Barie PS, Hydo LJ, Shou J et al (2005) Influence of
59. Workman JK, Ames SG, Reeder RW et al (2016) antibiotic therapy on mortality of critical surgical
Treatment of pediatric septic shock with the surviving illness caused or complicated by infection. Surg
sepsis campaign guidelines and PICU patient Infect (Larchmt) 6:41–54
outcomes. Pediatr Crit Care Med 17:e451–e458 71. Barochia AV, Cui X, Vitberg D et al (2010) Bundled
60. Larsen GY, Mecham N, Greenberg R (2011) An care for septic shock: an analysis of clinical trials. Crit
emergency department septic shock protocol and Care Med 38:668–678
care guideline for children initiated at triage. 72. Gaieski DF, Mikkelsen ME, Band RA et al (2010)
Pediatrics 127:e1585–e1592 Impact of time to antibiotics on survival in patients
61. Tuuri RE, Gehrig MG, Busch CE et al (2016) “Beat the with severe sepsis or septic shock in whom early
Shock Clock”: an interprofessional team improves goal-directed therapy was initiated in the emergency
department. Crit Care Med 38:1045–1053

S52
Weiss et al.

73. Klompas M, Calandra T, Singer M (2018) Antibiotics 84. Guo Y, Gao W, Yang H et al (2016) De-escalation of
for sepsis-finding the equilibrium. JAMA 320:1433– empiric antibiotics in patients with severe sepsis or
1434 septic shock: a meta-analysis. Heart Lung 45:454–
74. Mi MY, Klompas M, Evans L (2019) Early 459
administration of antibiotics for suspected sepsis. N 85. Hamdy RF, Zaoutis TE, Seo SK (2017) Antifungal
Engl J Med 380:593–596 stewardship considerations for adults and pediatrics.
75. Kumar A, Ellis P, Arabi Y, Cooperative Antimicrobial Virulence 8:658–672
Therapy of Septic Shock Database Research Group et 86. Dierig A, Berger C, Agyeman PKA, Swiss Pediatric
al (2009) Initiation of inappropriate antimicrobial Sepsis Study et al (2018) Time-to-positivity of blood
therapy results in a fivefold reduction of survival in cultures in children with sepsis. Front Pediatr 6:222
human septic shock. Chest 136:1237–1248 87. Lin GL, McGinley JP, Drysdale SB et al (2018)
76. Kimberlin D, Brady M, Jackson M et al (2018) Epidemiology and immune pathogenesis of viral
American Academy of Pediatrics Committee on sepsis. Front Immunol 9:2147
Infectious Diseases Red Book® 2018. 88. Paul M, Dickstein Y, Schlesinger A et al (2013) Beta-
https://redbook.solutions.aap.org/Book.aspx?bookid lactam versus betalactam-aminoglycoside
=2205. Acessado em 18 Ago 2019 combination therapy in cancer patients with
77. Sharland M, Butler K, Cant A et al (2016) European neutropenia. Cochrane Database Syst Rev
Society for Paediatric Infectious Diseases Manual of 6:CD003038
Childhood Infections—The Blue Book. 89. Paul M, Lador A, Grozinsky-Glasberg S et al (2014)
https://global.oup.com/academic/product/manual- Beta lactam antibiotic monotherapy versus beta
of-childhood-infections- lactam-aminoglycoside antibiotic combination
9780198729228?cc=gb&lang=en&. Acessado em 18 therapy for sepsis. Cochrane Database Syst Rev
Ago 2019 1:CD003344
78. Lehrnbecher T, Robinson P, Fisher B et al (2017) 90. Sjövall F, Perner A, Hylander Møller M (2017)
Guideline for the management of fever and Empirical mono- versus combination antibiotic
neutropenia in children with cancer and therapy in adult intensive care patients with severe
hematopoietic stem-cell transplantation recipients: sepsis—a systematic review with meta-analysis and
2017 update. J Clin Oncol 35:2082–2094 trial sequential analysis. J Infect 74:331–344
79. Iroh Tam PY, Musicha P, Kawaza K et al (2019) 91. Baqui AH, Saha SK, Ahmed AS, Projahnmo Study
Emerging resistance to empiric antimicrobial Group in Bangladesh et al (2015) Safety and efficacy
regimens for pediatric bloodstream infections in of alternative antibiotic regimens compared with 7 day
Malawi (1998-2017). Clin Infect Dis 69:61–68 injectable procaine benzylpenicillin and gentamicin
80. Malosh RE, Martin ET, Heikkinen T et al (2018) for outpatient treatment of neonates and young
Efficacy and safety of oseltamivir in children: infants with clinical signs of severe infection when
systematic review and individual patient data meta- referral is not possible: a randomised, open-label,
analysis of randomized controlled trials. Clin Infect equivalence trial. Lancet Glob Health 3:e279–e287
Dis 66:1492–1500 92. Metsvaht T, Ilmoja ML, Parm Ü et al (2010)
81. Kumar A (2011) Early versus late oseltamivir Comparison of ampicillin plus gentamicin vs.
treatment in severely ill patients with 2009 pandemic penicillin plus gentamicin in empiric treatment of
influenza A (H1N1): speed is life. J Antimicrob neonates at risk of early onset sepsis. Acta Paediatr
Chemother 66:959–963 99:665–672
82. Goodman KE, Lessler J, Cosgrove SE, Antibacterial 93. Pasha YZ, Ahmadpour-Kacho M, Behmadi R et al
Resistance Leadership Group et al (2016) a clinical (2014) 3-day versus 5-day course of intravenous
decision tree to predict whether a bacteremic patient antibiotics for suspected early onset neonatal sepsis:
is infected with an extended-spectrum β- a randomized controlled trial. Iran J Pediatr 24:673–
lactamaseproducing organism. Clin Infect Dis 678
63:896–903 94. Ramasamy S, Biswal N, Bethou A et al (2014)
83. Carapetis JR, Jacoby P, Carville K et al (2014) Comparison of two empiric antibiotic regimen in late
Effectiveness of clindamycin and intravenous onset neonatal sepsis—a randomized controlled trial.
immunoglobulin, and risk of disease in contacts, in J Trop Pediatr 60:83–86
invasive group a streptococcal infections. Clin Infect 95. Taheri PA, Eslamieh H, Salamati P (2011) Is
Dis 59:358–365 ceftizoxime an appropriate surrogate for amikacin in

S53
Weiss et al.

neonatal sepsis treatment? A randomized clinical trial. producing Klebsiella pneumoniae bloodstream
Acta Med Iran 49:499–503 infection in a pediatric patient. Pharmacotherapy
96. Tewari VV, Jain N (2014) Monotherapy with amikacin 38:e87–e91
or piperacillintazobactum empirically in neonates at 106. Costa Pde O, Atta EH, Silva AR (2015) Infection with
risk for early-onset sepsis: a randomized controlled multidrug-resistant gram-negative bacteria in a
trial. J Trop Pediatr 60:297–302 pediatric oncology intensive care unit: risk factors and
97. Tshefu A, Lokangaka A, Ngaima S, African Neonatal outcomes. J Pediatr (Rio J) 91:435–441
Sepsis Trial (AFRINEST) group et al (2015) Simplified 107. Shankar K, Radhakrishnan V, Vijayakumar V et al
antibiotic regimens compared with injectable (2018) Prevalence of multi-drug resistant organisms
procaine benzylpenicillin plus gentamicin for in stool of paediatric patients with acute leukaemia
treatment of neonates and young infants with clinical and correlation with blood culture positivity: a single
signs of possible serious bacterial infection when institution experience. Pediatr Blood Cancer 65
referral is not possible: a randomised, openlabel, 108. Pereira CA, Petrilli AS, Carlesse FA et al (2009)
equivalence trial. Lancet 385:1767–1776 Cefepime monotherapy is as effective as ceftriaxone
98. Zaidi AK, Tikmani SS, Warraich HJ et al (2012) plus amikacin in pediatric patients with cancer and
Community-based treatment of serious bacterial high-risk febrile neutropenia in a randomized
infections in newborns and young infants: a comparison. J Microbiol Immunol Infect 42:141–147
randomized controlled trial assessing three antibiotic 109. Petrilli AS, Cypriano M, Dantas LS et al (2003)
regimens. Pediatr Infect Dis J 31:667–672 Evaluation of ticarcillin/clavulanic acid versus
99. Ibrahim SL, Zhang L, Brady TM et al (2015) Low- ceftriaxone plus amikacin for fever and neutropenia in
dose gentamicin for uncomplicated enterococcus pediatric patients with leukemia and lymphoma. Braz
faecalis bacteremia may be nephrotoxic in children. J Infect Dis 7:111–120
Clin Infect Dis 61:1119–1124 110. Daneman N, Low DE, McGeer A et al (2008) At the
100. Tamma PD, Turnbull AE, Harris AD et al (2013) Less threshold: defining clinically meaningful resistance
is more: combination antibiotic therapy for the thresholds for antibiotic choice in community-
treatment of gram-negative bacteremia in pediatric acquired pneumonia. Clin Infect Dis 46:1131–1138
patients. JAMA Pediatr 167:903–910 111. Mandell LA, Wunderink RG, Anzueto A, Infectious
101. Falagas ME, Lourida P, Poulikakos P et al (2014) Diseases Society of America; American Thoracic
Antibiotic treatment of infections due to carbapenem- Society et al (2007) Infectious Diseases Society of
resistant Enterobacteriaceae: systematic evaluation of America/American Thoracic Society consensus
the available evidence. Antimicrob Agents Chemother guidelines on the management of community-
58:654–663 acquired pneumonia in adults. Clin Infect Dis
102. Bass SN, Bauer SR, Neuner EA et al (2015) Impact of 44(Suppl 2):S27–S72
combination antimicrobial therapy on mortality risk 112. Liu C, Bayer A, Cosgrove SE, Infectious Diseases
for critically ill patients with carbapenem-resistant Society of America et al (2011) Clinical practice
bacteremia. Antimicrob Agents Chemother 59:3748– guidelines by the Infectious Diseases Society of
3753 America for the treatment of methicillin-resistant
103. Chiotos K, Tamma PD, Flett KB et al (2018) Increased Staphylococcus aureus infections in adults and
30-day mortality associated with carbapenem- children. Clin Infect Dis 52:e18–e55
resistant Enterobacteriaceae in children. Open Forum 113. Cies JJ, Moore WS 2nd, Enache A et al (2018) β-
Infect Dis 5:ofy222 lactam therapeutic drug management in the PICU.
104. Baltimore RS, Gewitz M, Baddour LM, American Heart Crit Care Med 46:272–279
Association Rheumatic Fever, Endocarditis, and 114. Nehus EJ, Mizuno T, Cox S et al (2016)
Kawasaki Disease Committee of the Council on Pharmacokinetics of meropenem in children
Cardiovascular Disease in the Young and the Council receiving continuous renal replacement therapy:
on Cardiovascular and Stroke Nursing et al (2015) validation of clinical trial simulations. J Clin
Infective endocarditis in childhood: 2015 update: A Pharmacol 56:291–297
scientific statement from the American Heart 115. Guilhaumou R, Benaboud S, Bennis Y et al (2019)
Association. Circulation 132:1487–1515 Optimization of the treatment with beta-lactam
105. Hanretty AM, Kaur I, Evangelista AT et al (2018) antibiotics in critically ill patients guidelines from the
Pharmacokinetics of the meropenem component of French Society of Pharmacology and Therapeutics
meropenem-vaborbactam in the treatment of KPC- (Société Française de Pharmacologie et

S54
Weiss et al.

Thérapeutique-SFPT) and the French Society of antibiotic treatment in acute respiratory infections: an
Anaesthesia and Intensive Care Medicine (Société individual patient data meta-analysis. Clin Infect Dis
Française d’Anesthésie et Réanimation-SFAR). Crit 55:651–662
Care 23:104 127. Matthaiou DK, Ntani G, Kontogiorgi M et al (2012) An
116. Roberts JA, Abdul-Aziz MH, Lipman J, International ESICM systematic review and meta-analysis of
Society of Anti-Infective Pharmacology and the procalcitonin-guided antibiotic therapy algorithms in
Pharmacokinetics and Pharmacodynamics Study adult critically ill patients. Intensive Care Med
Group of the European Society of Clinical 38:940–949
Microbiology and Infectious Diseases et al (2014) 128. Prkno A, Wacker C, Brunkhorst FM et al (2013)
Individualised antibiotic dosing for patients who are Procalcitonin-guided therapy in intensive care unit
critically ill: challenges and potential solutions. Lancet patients with severe sepsis and septic shock—a
Infect Dis 14:498–509 systematic review and meta-analysis. Crit Care
117. Udy AA, Varghese JM, Altukroni M et al (2012) 17:R291
Subtherapeutic initial β-lactam concentrations in 129. Westwood M, Ramaekers B, Whiting P et al (2015)
select critically ill patients: association between Procalcitonin testing to guide antibiotic therapy for
augmented renal clearance and low trough drug the treatment of sepsis in intensive care settings and
concentrations. Chest 142:30–39 for suspected bacterial infection in emergency
118. Cotta MO, Roberts JA, Lipman J (2015) Antibiotic department settings: a systematic review and cost-
dose optimization in critically ill patients. Med effectiveness analysis. Health Technol Assess 19:v–
Intensiva 39:563–572 xxv, 1–236
119. De Bleecker JL, Meire VI, Declercq W et al (1999) 130. Wacker C, Prkno A, Brunkhorst FM et al (2013)
Immunolocalization of tumor necrosis factor-alpha Procalcitonin as a diagnostic marker for sepsis: a
and its receptors in inflammatory myopathies. systematic review and meta-analysis. Lancet Infect
Neuromuscul Disord 9:239–246 Dis 13:426–435
120. Van Der Heggen T, Dhont E, Peperstraete H et al 131. de Jong E, van Oers JA, Beishuizen A et al (2016)
(2019) Augmented renal clearance: a common Efficacy and safety of procalcitonin guidance in
condition in critically ill children. Pediatr Nephrol reducing the duration of antibiotic treatment in
34:1099–1106 critically ill patients: a randomised, controlled, open-
121. Rizk NA, Kanafani ZA, Tabaja HZ et al (2017) label trial. Lancet Infect Dis 16:819–827
Extended infusion of betalactam antibiotics: 132. Stocker M, van Herk W, El Helou S, NeoPInS Study
optimizing therapy in critically-ill patients in the era of Group et al (2017) Procalcitonin-guided decision
antimicrobial resistance. Expert Rev Anti Infect Ther making for duration of antibiotic therapy in neonates
15:645–652 with suspected early-onset sepsis: a multicentre,
122. Demirjian A, Finkelstein Y, Nava-Ocampo A et al randomised controlled trial (NeoPIns). Lancet
(2013) A randomized controlled trial of a vancomycin 390:871–881
loading dose in children. Pediatr Infect Dis J 133. Public Health England (2015) Start Smart—Then
32:1217–1223 Focus. United Kingdom, Public Health England.
123. Godbout EJ, Pakyz AL, Markley JD et al (2018) https://www.gov.uk/government/publications/antimic
Pediatric antimicrobial stewardship: state of the art. robial-stewardship-start-smart-then-focus #history.
Curr Infect Dis Rep 20:39 Acessado em 18 Ago 2019
124. Weiss CH, Persell SD, Wunderink RG et al (2012) 134. Bamberger DM (1996) Outcome of medical treatment
Empiric antibiotic, mechanical ventilation, and central of bacterial abscesses without therapeutic drainage:
venous catheter duration as potential factors review of cases reported in the literature. Clin Infect
mediating the effect of a checklist prompting Dis 23:592–603
intervention on mortality: an exploratory analysis. 135. Osmon DR, Berbari EF, Berendt AR, Infectious
BMC Health Serv Res 12:198 Diseases Society of America et al (2013) Diagnosis
125. Weiss CH, Moazed F, McEvoy CA et al (2011) and management of prosthetic joint infection: clinical
Prompting physicians to address a daily checklist and practice guidelines by the Infectious Diseases Society
process of care and clinical outcomes: a single-site of America. Clin Infect Dis 56:e1–e25
study. Am J Respir Crit Care Med 184:680–686 136. Baddour LM, Wilson WR, Bayer AS, American Heart
126. Schuetz P, Briel M, Christ-Crain M et al (2012) Association Committee on Rheumatic Fever,
Procalcitonin to guide initiation and duration of Endocarditis, and Kawasaki Disease of the Council on

S55
Weiss et al.

Cardiovascular Disease in the Young, Council on 146. Zaoutis TE, Prasad PA, Localio AR et al (2010) Risk
Clinical Cardiology, Council on Cardiovascular factors and predictors for candidemia in pediatric
Surgery and Anesthesia, and Stroke Council et al intensive care unit patients: implications for
(2015) Infective endocarditis in adults: Diagnosis, prevention. Clin Infect Dis 51:e38–e45
antimicrobial therapy, and management of 147. Chatterjee A, Modarai M, Naylor NR et al (2018)
complications: a scientific statement for healthcare Quantifying drivers of antibiotic resistance in humans:
professionals from the American Heart Association. a systematic review. Lancet Infect Dis 18:e368–e378
Circulation 132:1435–1486 148. Brown KA, Khanafer N, Daneman N et al (2013) Meta-
137. Yahav D, Franceschini E, Koppel F, Bacteremia analysis of antibiotics and the risk of community-
Duration Study Group et al (2019) Seven versus 14 associated Clostridium difficile infection. Antimicrob
days of antibiotic therapy for uncomplicated gram- Agents Chemother 57:2326–2332
negative bacteremia: a noninferiority randomized 149. Chuang YY, Huang YC, Lee CY et al (2004)
controlled trial. Clin Infect Dis 69:1091–1098 Methicillin-resistant Staphylococcus aureus
138. Chotiprasitsakul D, Han JH, Cosgrove SE, bacteraemia in neonatal intensive care units: an
Antibacterial Resistance Leadership Group et al analysis of 90 episodes. Acta Paediatr 93:786–790
(2018) Comparing the outcomes of adults with 150. Couto RC, Barbosa JA, Pedrosa TM et al (2007) C-
Enterobacteriaceae bacteremia receiving short- reactive proteinguided approach may shorten length
course versus prolonged-course antibiotic therapy in of antimicrobial treatment of culture-proven late-
a multicenter, propensity scorematched cohort. Clin onset sepsis: an intervention study. Braz J Infect Dis
Infect Dis 66:172–177 11:240–245
139. Chong YP, Moon SM, Bang KM et al (2013) 151. Dimopoulos G, Matthaiou DK, Karageorgopoulos DE
Treatment duration for uncomplicated et al (2008) Shortversus long-course antibacterial
Staphylococcus aureus bacteremia to prevent therapy for community-acquired pneumonia: a meta-
relapse: analysis of a prospective observational analysis. Drugs 68:1841–1854
cohort study. Antimicrob Agents Chemother 152. Havey TC, Fowler RA, Daneman N (2011) Duration of
57:1150–1156 antibiotic therapy for bacteremia: a systematic review
140. Chowdhary G, Dutta S, Narang A (2006) Randomized and meta-analysis. Crit Care 15:R267
controlled trial of 7-day vs. 14-day antibiotics for 153. Hemels MA, van den Hoogen A, Verboon-Maciolek
neonatal sepsis. J Trop Pediatr 52:427–432 MA et al (2012) Shortening the antibiotic course for
141. Liu C, Bayer A, Cosgrove SE et al (2011) Clinical the treatment of neonatal coagulase-negative
practice guidelines by the Infectious Diseases Society staphylococcal sepsis: fine with three days?
of America for the treatment of methicillin-resistant Neonatology 101:101–105
Staphylococcus aureus infections in adults and 154. Karageorgopoulos DE, Valkimadi PE, Kapaskelis A et
children: executive summary. Clin Infect Dis 52:285– al (2009) Short versus long duration of antibiotic
292 therapy for bacterial meningitis: a meta-analysis of
142. Berrevoets MAH, Kouijzer IJE, Aarntzen EHJG et al randomised controlled trials in children. Arch Dis
(2017) 18F-FDG PET/ CT optimizes treatment in Child 94:607–614
Staphylococcus Aureus bacteremia and is associated 155. Kavaliotis J, Manios SG, Kansouzidou A et al (1989)
with reduced mortality. J Nucl Med 58:1504–1510 Treatment of childhood bacterial meningitis with
143. McMullan BJ, Andresen D, Blyth CC, ANZPID-ASAP ceftriaxone once daily: open, prospective,
group et al (2016) Antibiotic duration and timing of randomized, comparative study of short-course
the switch from intravenous to oral route for bacterial versus standardlength therapy. Chemotherapy
infections in children: systematic review and 35:296–303
guidelines. Lancet Infect Dis 16:e139–e152 156. Lassi ZS, Imdad A, Bhutta ZA (2017) Short-course
144. Alexander VN, Northrup V, Bizzarro MJ (2011) versus long-course intravenous therapy with the
Antibiotic exposure in the newborn intensive care unit same antibiotic for severe communityacquired
and the risk of necrotizing enterocolitis. J Pediatr pneumonia in children aged two months to 59
159:392–397 months. Cochrane Database Syst Rev 10:CD008032
145. Paganini H, Rodriguez Brieshcke T, Santos P et al 157. Lin TY, Chrane DF, Nelson JD et al (1985) Seven
(2002) Risk factors for nosocomial candidaemia: a days of ceftriaxone therapy is as effective as ten days’
case–control study in children. J Hosp Infect 50:304– treatment for bacterial meningitis. JAMA 253:3559–
308 3563

S56
Weiss et al.

158. Linder N, Lubin D, Hernandez A et al (2013) Duration 170. Agarwal G, Awasthi S, Kabra SK, ISCAP Study Group
of vancomycin treatment for coagulase-negative et al (2004) Three day versus five day treatment with
Staphylococcus sepsis in very low birth weight amoxicillin for non-severe pneumonia in young
infants. Br J Clin Pharmacol 76:58–64 children: a multicentre randomised controlled trial.
159. Martin E, Hohl P, Guggi T et al (1990) Short course BMJ 328:791
single daily ceftriaxone monotherapy for acute 171. Lagunes L, Encina B, Ramirez-Estrada S (2016)
bacterial meningitis in children: results of a Swiss Current understanding in source control
multicenter study. Part I: Clinical results. Infection management in septic shock patients: a review. Ann
18:70–77 Transl Med 4:330
160. Molyneux E, Nizami SQ, Saha S, CSF 5 Study Group 172. Martínez ML, Ferrer R, Torrents E, Edusepsis Study
et al (2011) 5 versus 10 days of treatment with Group et al (2017) Impact of source control in
ceftriaxone for bacterial meningitis in children: a patients with severe sepsis and septic shock. Crit
double-blind randomised equivalence study. Lancet Care Med 45:11–19
377:1837–1845 173. Fustes-Morales A, Gutierrez-Castrellon P, Duran-
161. Onakpoya IJ, Walker AS, Tan PS et al (2018) Mckinster C et al (2002) Necrotizing fasciitis: report
Overview of systematic reviews assessing the of 39 pediatric cases. Arch Dermatol 138:893–899
evidence for shorter versus longer duration antibiotic 174. Bingöl-Koloğlu M, Yildiz RV, Alper B et al (2007)
treatment for bacterial infections in secondary care. Necrotizing fasciitis in children: diagnostic and
PLoS One 13:e0194858 therapeutic aspects. J Pediatr Surg 42:1892–1897
162. Park SH, Milstone AM, Diener-West M et al (2014) 175. Endorf FW, Garrison MM, Klein MB et al (2012)
Short versus prolonged courses of antibiotic therapy Characteristics, therapies, and outcome of children
for children with uncomplicated Gram-negative with necrotizing soft tissue infections. Pediatr Infect
bacteraemia. J Antimicrob Chemother 69:779–785 Dis J 31:221–223
163. Rohatgi S, Dewan P, Faridi MMA et al (2017) Seven 176. Nazemi KJ, Buescher ES, Kelly RE Jr et al (2003)
versus 10 days antibiotic therapy for culture-proven Central venous catheter removal versus in situ
neonatal sepsis: a randomised controlled trial. J treatment in neonates with enterobacteriaceae
Paediatr Child Health 53:556–562 bacteremia. Pediatrics 111:e269–e274
164. Roine I, Ledermann W, Foncea LM et al (2000) 177. Vasudevan C, Oddie SJ, McGuire W (2016) Early
Randomized trial of four vs. seven days of ceftriaxone removal versus expectant management of central
treatment for bacterial meningitis in children with venous catheters in neonates with bloodstream
rapid initial recovery. Pediatr Infect Dis J 19:219–222 infection. Cochrane Database Syst Rev 4:CD008436
165. Singhi P, Kaushal M, Singhi S et al (2002) Seven 178. Rodriguez D, Park BJ, Almirante B, Barcelona
days vs. 10 days ceftriaxone therapy in bacterial Candidemia Project Study Group et al (2007) Impact
meningitis. J Trop Pediatr 48:273–279 of early central venous catheter removal on outcome
166. Tsai MH, Huang YC, Chiu CH et al (2007) in patients with candidaemia. Clin Microbiol Infect
Nontyphoidal Salmonella bacteremia in previously 13:788–793
healthy children: analysis of 199 episodes. Pediatr 179. Smith PB, Benjamin DK Jr, Cotten CM et al (2008) Is
Infect Dis J 26:909–913 an increased dwell time of a peripherally inserted
167. Yen MH, Huang YC, Chiu CH et al (2002) Duration of catheter associated with an increased risk of
antimicrobial therapy for non-typhoid Salmonella bloodstream infection in infants? Infect Control Hosp
bacteremia in healthy children. J Microbiol Immunol Epidemiol 29:749–753
Infect 35:94–98 180. Santhanam I, Sangareddi S, Venkataraman S et al
168. Jernelius H, Zbornik J, Bauer CA (1988) One or three (2008) A prospective randomized controlled study of
weeks’ treatment of acute pyelonephritis? A double- two fluid regimens in the initial management of septic
blind comparison, using a fixed combination of shock in the emergency department. Pediatr Emerg
pivampicillin plus pivmecillinam. Acta Med Scand Care 24:647–655
223:469–477 181. Sankar J, Ismail J, Sankar MJ et al (2017) Fluid bolus
169. Pakistan Multicentre Amoxycillin Short Course over 15–20 versus 5–10 minutes each in the first
Therapy (MASCOT) pneumonia study group (2002) hour of resuscitation in children with septic shock: a
Clinical efficacy of 3 days versus 5 days of oral randomized controlled trial. Pediatr Crit Care Med
amoxicillin for treatment of childhood pneumonia: a 18:e435–e445
multicenter double-blind trial. Lancet 360:835–841

S57
Weiss et al.

182. Inwald DP, Canter R, Woolfall K, PERUKI (Paediatric 194. Emrath ET, Fortenberry JD, Travers C et al (2017)
Emergency Research in the UK and Ireland) and PICS Resuscitation with balanced fluids is associated with
SG (Paediatric Intensive Care Society Study Group) improved survival in pediatric severe sepsis. Crit Care
et al (2019) Restricted fluid bolus volume in early Med 45:1177–1183
septic shock: Results of the fluids in shock pilot trial. 195. Self WH, Semler MW, Wanderer JP, SALT-ED
Arch Dis Child 104:426–431 Investigators et al (2018) balanced crystalloids versus
183. Maitland K, Kiguli S, Opoka RO, FEAST Trial Group et saline in noncritically ill adults. N Engl J Med
al (2011) Mortality after fluid bolus in African children 378:819–828
with severe infection. N Engl J Med 364:2483–2495 196. Perner A, Haase N, Guttormsen AB et al, 6S Trial
184. Carcillo JA, Davis AL, Zaritsky A (1991) Role of early Group, Scandinavian Critical Care Trials Group
fluid resuscitation in pediatric septic shock. JAMA (2012) Hydroxyethyl starch 130/042 versus ringer’s
266:1242–1245 acetate in severe sepsis. N Engl J Med 367:124–134
185. Han YY, Carcillo JA, Dragotta MA et al (2003) Early 197. Myburgh JA, Finfer S, Bellomo R, CHEST
reversal of pediatricneonatal septic shock by Investigators; Australian and New Zealand Intensive
community physicians is associated with improved Care Society Clinical Trials Group et al (2012)
outcome. Pediatrics 112:793–799 Hydroxyethyl starch or saline for fluid resuscitation in
186. Carcillo JA, Kuch BA, Han YY et al (2009) Mortality intensive care. N Engl J Med 367:1901–1911
and functional morbidity after use of PALS/APLS by 198. Zarychanski R, Abou-Setta AM, Turgeon AF et al
community physicians. Pediatrics 124:500–508 (2013) Association of hydroxyethyl starch
187. van Paridon BM, Sheppard C, Garcia GG et al (2015) administration with mortality and acute kidney injury
Timing of antibiotics, volume, and vasoactive in critically ill patients requiring volume resuscitation:
infusions in children with sepsis admitted to intensive a systematic review and meta-analysis. JAMA
care. Crit Care 19:293 309:678–688
188. Houston KA, George EC, Maitland K (2018) 199. McIntyre L (2012) Hydroxyethyl starch for fluid
Implications for paediatric shock management in resuscitation.
resource-limited settings: a perspective from the https://criticalcarecanada.com/presentations/2012/h
FEAST trial. Crit Care 22:119 ydroxyethyl_starch_for_fluid_resus citat ion.pdf.
189. Voigt J, Waltzman M, Lottenberg L (2012) Acessado em 18 Ago 2019
Intraosseous vascular access for in-hospital 200. European Medicines Agency (2018) Hydroxyethyl-
emergency use: a systematic clinical review of the starch solutions for infusion to be suspended—
literature and analysis. Pediatr Emerg Care 28:185– CMDh endorses PRAC recommendation.
199 https://www.ema.europa.eu/en/news/hydroxyethyl-
190. de Oliveira CF, de Oliveira DS, Gottschald AF et al starch-solutions-infusion-be-suspended-cmdh-
(2008) ACCM/PALS haemodynamic support endorsesprac-recommendation. Acessado em 18
guidelines for paediatric septic shock: an outcomes Ago 2019
comparison with and without monitoring central 201. Upadhyay M, Singhi S, Murlidharan J et al (2005)
venous oxygen saturation. Intensive Care Med Randomized evaluation of fluid resuscitation with
34:1065–1075 crystalloid (saline) and colloid (polymer from
191. Arya B, Kerstein D, Leu CS et al (2016) degraded gelatin in saline) in pediatric septic shock.
Echocardiographic assessment of right atrial pressure Indian Pediatr 42:223–231
in a pediatric and young adult population. Pediatr 202. Lamontagne F, Day AG, Meade MO et al (2018)
Cardiol 37:558–567 Pooled analysis of higher versus lower blood
192. Semler MW, Self WH, Wanderer JP, SMART pressure targets for vasopressor therapy septic and
Investigators and the Pragmatic Critical Care vasodilatory shock. Intensive Care Med 44:12–21
Research Group et al (2018) Balanced crystalloids 203. Davis AL, Carcillo JA, Aneja RK et al (2017) American
versus saline in critically ill adults. N Engl J Med College of Critical Care Medicine clinical practice
378:829–839 parameters for hemodynamic support of pediatric and
193. Weiss SL, Keele L, Balamuth F et al (2017) Crystalloid neonatal septic shock. Crit Care Med 45:1061–1093
fluid choice and clinical outcomes in pediatric sepsis: 204. Tibby SM, Hatherill M, Marsh MJ et al (1997)
a matched retrospective cohort study. J Pediatr Clinicians’ abilities to estimate cardiac index in
182(304–310):e10 ventilated children and infants. Arch Dis Child
77:516–518

S58
Weiss et al.

205. Brierley J, Peters MJ (2008) Distinct hemodynamic venous oxygen saturation as goals of early sepsis
patterns of septic shock at presentation to pediatric therapy: a randomized clinical trial. JAMA 303:739–
intensive care. Pediatrics 122:752–759 746
206. Egan JR, Festa M, Cole AD et al (2005) Clinical 218. Tian HH, Han SS, Lv CJ, et al (2012) The effect of
assessment of cardiac performance in infants and early goal lactate clearance rate on the outcome of
children following cardiac surgery. Intensive Care septic shock patients with severe pneumonia.
Med 31:568–573 Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue 24:42–45
207. Ranjit S, Kissoon N (2013) Bedside 219. Yu B, Tian HY, Hu ZJ, et al (2013) Comparison of the
echocardiography is useful in assessing children with effect of fluid resuscitation as guided either by lactate
fluid and inotrope resistant septic shock. Indian J Crit clearance rate or by central venous oxygen saturation
Care Med 17:224–230 in patients with sepsis. Zhonghua Wei Zhong Bing Ji
208. Ranjit S, Aram G, Kissoon N et al (2014) Multimodal Jiu Yi Xue 25:578–583
monitoring for hemodynamic categorization and 220. Lyu X, Xu Q, Cai G et al (2015) Efficacies of fluid
management of pediatric septic shock: a pilot resuscitation as guided by lactate clearance rate and
observational study. Pediatr Crit Care Med 15:e17– central venous oxygen saturation in patients with
e26 septic shock. Zhonghua Yi Xue Za Zhi 95:496–500
209. Razavi A, Newth CJL, Khemani RG et al (2017) 221. Zhou X, Liu D, Su L et al (2017) Use of stepwise
Cardiac output and systemic vascular resistance: lactate kinetics-oriented hemodynamic therapy could
clinical assessment compared with a noninvasive improve the clinical outcomes of patients with sepsis-
objective measurement in children with shock. J Crit associated hyperlactatemia. Crit Care 21:33
Care 39:6–10 222. Ventura AM, Shieh HH, Bousso A et al (2015)
210. El-Nawawy AA, Abdelmohsen AM, Hassouna HM Double-blind prospective randomized controlled trial
(2018) Role of echocardiography in reducing shock of dopamine versus epinephrine as first-line
reversal time in pediatric septic shock: a randomized vasoactive drugs in pediatric septic shock. Crit Care
controlled trial. J Pediatr (Rio J) 94:31–39 Med 43:2292–2302
211. Gan H, Cannesson M, Chandler JR et al (2013) 223. Ramaswamy KN, Singhi S, Jayashree M et al (2016)
Predicting fluid responsiveness in children: a Double-blind randomized clinical trial comparing
systematic review. Anesth Analg 117:1380–1392 dopamine and epinephrine in pediatric fluid-
212. Rivers E, Nguyen B, Havstad S, Early Goal-Directed refractory hypotensive septic shock. Pediatr Crit Care
Therapy Collaborative Group et al (2001) Early goal- Med 17:e502–e512
directed therapy in the treatment of severe sepsis and 224. Piva J, Alquati T, Garcia PC et al (1992)
septic shock. N Engl J Med 345:1368–1377 Norepinephrine infusion increases urine output in
213. Peake SL, Delaney A, Bailey M, ARISE Investigators, children under sedative and analgesic infusion. Rev
ANZICS Clinical Trials Group et al (2014) Goal- Assoc Med Bras 2014(60):208–215
directed resuscitation for patients with early septic 225. Avni T, Lador A, Lev S et al (2015) Vasopressors for
shock. N Engl J Med 371:1496–1506 the treatment of septic shock: systematic review and
214. Yealy DM, Kellum JA, Huang DT, ProCESS meta-analysis. PLoS One 10:e0129305
Investigators et al (2014) A randomized trial of 226. Arikan AA, Zappitelli M, Goldstein SL et al (2012)
protocol-based care for early septic shock. N Engl J Fluid overload is associated with impaired
Med 370:1683–1693 oxygenation and morbidity in critically ill children.
215. Mouncey PR, Osborn TM, Power GS, ProMISe Trial Pediatr Crit Care Med 13:253–258
Investigators et al (2015) Trial of early, goal-directed 227. Lampin ME, Rousseaux J, Botte A et al (2012)
resuscitation for septic shock. N Engl J Med Noradrenaline use for septic shock in children: doses,
372:1301–1311 routes of administration and complications. Acta
216. Jansen TC, van Bommel J, Schoonderbeek FJ, Paediatr 101:e426–e430
LACTATE study group et al (2010) Early lactate- 228. Patregnani JT, Sochet AA, Klugman D (2017) Short-
guided therapy in intensive care unit patients: a term peripheral vasoactive infusions in pediatrics:
multicenter, open-label, randomized controlled trial. where is the harm? Pediatr Crit Care Med 18:e378–
Am J Respir Crit Care Med 182:752–761 e381
217. Jones AE, Shapiro NI, Trzeciak S, Emergency 229. Choong K, Bohn D, Fraser DD, Canadian Critical Care
Medicine Shock Research Network (EMShockNet) Trials Group et al (2009) Vasopressin in pediatric
Investigators et al (2010) Lactate clearance vs central vasodilatory shock: a multicenter randomized

S59
Weiss et al.

controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 180:632– modification of the berlin definition. Am J Respir Crit
639 Care Med 193:52–59
230. Baldasso E, Ramos Garcia PC, Piva JP et al (2007) 242. De Luca D, van Kaam AH, Tingay DG et al (2017) The
Hemodynamic and metabolic effects of vasopressin montreux definition of neonatal ARDS: biological and
infusion in children with shock. J Pediatr (Rio J) clinical background behind the description of a new
83:S137–S145 entity. Lancet Respir Med 5:657–666
231. Yildizdas D, Yapicioglu H, Celik U et al (2008) 243. See KC, Ong V, Tan YL et al (2018) Chest
Terlipressin as a rescue therapy for catecholamine- radiography versus lung ultrasound for identification
resistant septic shock in children. Intensive Care Med of acute respiratory distress syndrome: a
34:511–517 retrospective observational study. Crit Care 22:203
232. McIntyre WF, Um KJ, Alhazzani W et al (2018) 244. Watt I, Ledingham IM (1984) Mortality amongst
Association of vasopressin plus catecholamine multiple trauma patients admitted to an intensive
vasopressors vs catecholamines alone with atrial therapy unit. Anaesthesia 39:973–981
fibrillation in patients with distributive shock: a 245. den Brinker M, Joosten KF, Liem O et al (2005)
systematic review and meta-analysis. JAMA Adrenal insufficiency in meningococcal sepsis:
319:1889–1900 bioavailable cortisol levels and impact of interleukin-
233. Papoff P, Caresta E, Versacci P et al (2012) Beneficial 6 levels and intubation with etomidate on adrenal
effects of levosimendan in infants with sepsis- function and mortality. J Clin Endocrinol Metab
associated cardiac dysfunction: report of 2 cases. 90:5110–5117
Pediatr Emerg Care 28:1062–1065 246. Absalom A, Pledger D, Kong A (1999) Adrenocortical
234. Rich N, West N, McMaster P et al (2003) Milrinone function in critically ill patients 24 h after a single dose
in meningococcal sepsis. Pediatr Crit Care Med of etomidate. Anaesthesia 54:861–867
4:394–395 247. Schenarts CL, Burton JH, Riker RR (2001)
235. Pham T, Brochard LJ, Slutsky AS (2017) Mechanical Adrenocortical dysfunction following etomidate
ventilation: state of the art. Mayo Clin Proc 92:1382– induction in emergency department patients. Acad
1400 Emerg Med 8:1–7
236. Aubier M, Viires N, Syllie G et al (1982) Respiratory 248. Hildreth AN, Mejia VA, Maxwell RA et al (2008)
muscle contribution to lactic acidosis in low cardiac Adrenal suppression following a single dose of
output. Am Rev Respir Dis 126:648–652 etomidate for rapid sequence induction: a prospective
237. Cheifetz IM (2003) Invasive and noninvasive pediatric randomized study. J Trauma 65:573–579
mechanical ventilation. Respir Care 48:442–453 249. Jabre P, Combes X, Lapostolle F, KETASED
238. Ghuman AK, Newth CJ, Khemani RG (2012) The Collaborative Study Group et al (2009) Etomidate
association between the end tidal alveolar dead space versus ketamine for rapid sequence intubation in
fraction and mortality in pediatric acute hypoxemic acutely ill patients: a multicentre randomised
respiratory failure. Pediatr Crit Care Med 13:11–15 controlled trial. Lancet 374:293–300
239. Khemani RG, Smith L, Lopez-Fernandez YM, 250. Muñoz-Bonet JI, Flor-Macián EM, Brines J et al
Pediatric Acute Respiratory Distress syndrome (2010) Predictive factors for the outcome of
Incidence and Epidemiology (PARDIE) Investigators; noninvasive ventilation in pediatric acute respiratory
Pediatric Acute Lung Injury and Sepsis Investigators failure. Pediatr Crit Care Med 11:675–680
(PALISI) Network et al (2019) Paediatric acute 251. James CS, Hallewell CP, James DP et al (2011)
respiratory distress syndrome incidence and Predicting the success of non-invasive ventilation in
epidemiology (PARDIE): an international, preventing intubation and re-intubation in the
observational study. Lancet Respir Med 7:115–128 paediatric intensive care unit. Intensive Care Med
240. Volpicelli G, Elbarbary M, Blaivas M, International 37:1994–2001
Liaison Committee on Lung Ultrasound (ILC-LUS) for 252. Wolfler A, Calderini E, Iannella E, Network of Pediatric
International Consensus Conference on Lung Intensive Care Unit Study Group et al (2015)
Ultrasound (ICC-LUS) et al (2012) International Evolution of noninvasive mechanical ventilation use:
evidence-based recommendations for point-of-care A cohort study among Italian PICUs. Pediatr Crit Care
lung ultrasound. Intensive Care Med 38:577–591 Med 16:418–427
241. Riviello ED, Kiviri W, Twagirumugabe T et al (2016) 253. Abadesso C, Nunes P, Silvestre C et al (2012) Non-
Hospital incidence and outcomes of the acute invasive ventilation in acute respiratory failure in
respiratory distress syndrome using the Kigali children. Pediatr Rep 4:e16

S60
Weiss et al.

254. Dohna-Schwake C, Stehling F, Tschiedel E et al 264. Newth CJL, Sward KA, Khemani RG, Eunice Kennedy
(2011) Non-invasive ventilation on a pediatric Shriver National Institute for Child Health and Human
intensive care unit: feasibility, efficacy, and predictors Development Collaborative Pediatric Critical Care
of success. Pediatr Pulmonol 46:1114–1120 255. Research Network (CPCCRN) et al (2017) Variability
255. Piastra M, De Luca D, Marzano L et al (2011) The in usual care mechanical ventilation for pediatric
number of failing organs predicts non-invasive acute respiratory distress syndrome: time for a
ventilation failure in children with ALI/ARDS. decision support protocol? Pediatr Crit Care Med
Intensive Care Med 37:1510–1516 18:e521–e529
256. Yaman A, Kendirli T, Ödek Ç et al (2016) Efficacy of 265. Erickson S, Schibler A, Numa A, Paediatric Study
noninvasive mechanical ventilation in prevention of Group; Australian and New Zealand Intensive Care
intubation and reintubation in the pediatric intensive Society et al (2007) Acute lung injury in pediatric
care unit. J Crit Care 32:175–181 intensive care in Australia and New Zealand: a
257. Pancera CF, Hayashi M, Fregnani JH et al (2008) prospective, multicenter, observational study. Pediatr
Noninvasive ventilation in immunocompromised Crit Care Med 8:317–323
pediatric patients: eight years of experience in a 266. Flori HR, Glidden DV, Rutherford GW et al (2005)
pediatric oncology intensive care unit. J Pediatr Pediatric acute lung injury: prospective evaluation of
Hematol Oncol 30:533–538 risk factors associated with mortality. Am J Respir Crit
258. Peters MJ, Agbeko R, Davis P, SCARF Study Care Med 171:995–1001
Investigators and the Pediatric Intensive Care Society 267. Parvathaneni K, Belani S, Leung D et al (2017)
Study Group (PICS-SG) et al (2018) Randomized Evaluating the performance of the pediatric acute lung
study of early continuous positive airways pressure in injury consensus conference definition of acute
acute respiratory failure in children with impaired respiratory distress syndrome. Pediatr Crit Care Med
immunity (SCARF) ISRCTN82853500. Pediatr Crit 18:17–25
Care Med 19:939–948 268. Miller MP, Sagy M (2008) Pressure characteristics of
259. Piastra M, De Luca D, Pietrini D et al (2009) mechanical ventilation and incidence of
Noninvasive pressuresupport ventilation in pneumothorax before and after the implementation of
immunocompromised children with ARDS: a protective lung strategies in the management of
feasibility study. Intensive Care Med 35:1420–1427 pediatric patients with severe ARDS. Chest 134:969–
260. Essouri S, Carroll C, Pediatric Acute Lung Injury 973
Consensus Conference Group (2015) Noninvasive 269. Santschi M, Jouvet P, Leclerc F, PALIVE
support and ventilation for pediatric acute respiratory Investigators; Pediatric Acute Lung Injury and Sepsis
distress syndrome: proceedings from the Pediatric Investigators Network (PALISI); European Society of
Acute Lung Injury Consensus Conference. Pediatr Pediatric and Neonatal Intensive Care (ESPNIC) et al
Crit Care Med 16:S102–S110 (2010) Acute lung injury in children: Therapeutic
261. Kneyber MCJ, de Luca D, Calderini E, Section practice and feasibility of international clinical trials.
Respiratory Failure of the European Society for Pediatr Crit Care Med 11:681–689
Paediatric and Neonatal Intensive Care et al (2017) 270. Khemani RG, Markovitz BP, Curley MAQ (2009)
Recommendations for mechanical ventilation of Characteristics of children intubated and
critically ill children from the Paediatric Mechanical mechanically ventilated in 16 PICUs. Chest 136:765–
Ventilation Consensus Conference (PEMVECC). 771
Intensive Care Med 43:1764–1780 271. López-Fernández Y, Azagra AM, de la Oliva P,
262. Brower RG, Matthay MA, Morris A, Acute Respiratory Pediatric Acute Lung Injury Epidemiology and Natural
Distress Syndrome Network et al (2000) Ventilation History (PED-ALIEN) Network et al (2012) Pediatric
with lower tidal volumes as compared with traditional Acute Lung Injury Epidemiology and Natural History
tidal volumes for acute lung injury and the acute study: Incidence and outcome of the acute respiratory
respiratory distress syndrome. N Engl J Med distress syndrome in children. Crit Care Med
342:1301–1308 40:3238–3245
263. Curley MA, Hibberd PL, Fineman LD et al (2005) 272. Ingaramo OA, Ngo T, Khemani RG et al (2014) Impact
Effect of prone positioning on clinical outcomes in of positive endexpiratory pressure on cardiac index
children with acute lung injury: a randomized measured by ultrasound cardiac output monitor.
controlled trial. JAMA 294:229–237 Pediatr Crit Care Med 15:15–20

S61
Weiss et al.

273. Guo F, Hao L, Zhen Q et al (2016) Multicenter study 284. Santini A, Protti A, Langer T et al (2015) Prone
on the prognosis associated with respiratory support position ameliorates lung elastance and increases
for children with acute hypoxic respiratory failure. Exp functional residual capacity independently from lung
Ther Med 12:3227–3232 recruitment. Intensive Care Med Exp 3:55
274. Yehya N, Thomas NJ (2017) Disassociating lung 285. Sud S, Friedrich JO, Adhikari NK et al (2014) Effect
mechanics and oxygenation in pediatric acute of prone positioning during mechanical ventilation on
respiratory distress syndrome. Crit Care Med mortality among patients with acute respiratory
45:1232–1239 distress syndrome: a systematic review and meta-
275. Yehya N, Thomas NJ, Khemani RG (2018) Risk analysis. CMAJ 186:E381–E390
stratification using oxygenation in the first 24 hours 286. Sud S, Friedrich JO, Taccone P et al (2010) Prone
of pediatric acute respiratory distress syndrome. Crit ventilation reduces mortality in patients with acute
Care Med 46:619–624 respiratory failure and severe hypoxemia: systematic
276. Khemani RG, Parvathaneni K, Yehya N et al (2018) review and meta-analysis. Intensive Care Med
Positive end-expiratory pressure lower than the 36:585–599
ARDS network protocol is associated with higher 287. Kornecki A, Frndova H, Coates AL et al (2001) 4A
pediatric acute respiratory distress syndrome randomized trial of prolonged prone positioning in
mortality. Am J Respir Crit Care Med 198:77–89 children with acute respiratory failure. Chest
277. Halbertsma FJ, Vaneker M, Pickkers P et al (2010) A 119:211–218
single recruitment maneuver in ventilated critically ill 288. Macrae DJ, Field D, Mercier JC et al (2004) Inhaled
children can translocate pulmonary cytokines into the nitric oxide therapy in neonates and children:
circulation. J Crit Care 25:10–15 reaching a European consensus. Intensive Care Med
278. Wolf GK, Gómez-Laberge C, Kheir JN et al (2012) 30:372–380
Reversal of dependent lung collapse predicts 289. Day RW, Lynch JM, White KS et al (1996) Acute
response to lung recruitment in children with early response to inhaled nitric oxide in newborns with
acute lung injury. Pediatr Crit Care Med 13:509–515 respiratory failure and pulmonary hypertension.
279. Goligher EC, Hodgson CL, Adhikari NKJ et al (2017) Pediatrics 98:698–705
Lung recruitment maneuvers for adult patients with 290. Dobyns EL, Cornfield DN, Anas NG et al (1999)
acute respiratory distress syndrome. A systematic Multicenter randomized controlled trial of the effects
review and meta-analysis. Ann Am Thorac Soc of inhaled nitric oxide therapy on gas exchange in
14:S304–S311 children with acute hypoxemic respiratory failure. J
280. Boriosi JP, Sapru A, Hanson JH et al (2011) Efficacy Pediatr 134:406–412
and safety of lung recruitment in pediatric patients 291. Bronicki RA, Fortenberry J, Schreiber M et al (2015)
with acute lung injury. Pediatr Crit Care Med 12:431– Multicenter randomized controlled trial of inhaled
436 nitric oxide for pediatric acute respiratory distress
281. Duff JP, Rosychuk RJ, Joffe AR (2007) The safety and syndrome. J Pediatr 166(365–369):e1
efficacy of sustained inflations as a lung recruitment 292. Karam O, Gebistorf F, Wetterslev J et al (2017) The
maneuver in pediatric intensive care unit patients. effect of inhaled nitric oxide in acute respiratory
Intensive Care Med 33:1778–1786 distress syndrome in children and adults: a cochrane
282. Cavalcanti AB, Suzumura EA, Laranjeira LN, Writing systematic review with trial sequential analysis.
Group for the Alveolar Recruitment for Acute Anaesthesia 72:106–117
Respiratory Distress Syndrome Trial (ART) 293. Fioretto JR, de Moraes MA, Bonatto RC et al (2004)
Investigators et al (2017) Effect of lung recruitment Acute and sustained effects of early administration of
and titrated positive end-expiratory pressure (PEEP) inhaled nitric oxide to children with acute respiratory
vs low PEEP on mortality in patients with acute distress syndrome. Pediatr Crit Care Med 5:469–474
respiratory distress syndrome: a randomized clinical 294. Tadphale SD, Rettiganti M, Gossett JM et al (2016) Is
trial. JAMA 318:1335–1345 administration of nitric oxide during extracorporeal
283. Kang H, Yang H, Tong Z (2019) Recruitment membrane oxygenation associated with improved
manoeuvres for adults with acute respiratory distress patient survival? Pediatr Crit Care Med 17:1080–
syndrome receiving mechanical ventilation: a 1087
systematic review and meta-analysis. J Crit Care 295. Dowell JC, Thomas NJ, Yehya N (2017) Association
50:1–10 of response to inhaled nitric oxide and duration of
mechanical ventilation in pediatric acute respiratory

S62
Weiss et al.

distress syndrome. Pediatr Crit Care Med 18:1019– inflammatory response in patients presenting with
1026 acute respiratory distress syndrome. Crit Care Med
296. Bhalla AK, Yehya N, Mack WJ et al (2018) The 34:2749–2757
association between inhaled nitric oxide treatment 307. Papazian L, Forel JM, Gacouin A, ACURASYS Study
and ICU mortality and 28-day ventilator-free days in Investigators et al (2010) Neuromuscular blockers in
pediatric acute respiratory distress syndrome. Crit early acute respiratory distress syndrome. N Engl J
Care Med 46:1803–1810 Med 363:1107–1116
297. Gebistorf F, Karam O, Wetterslev J et al (2016) 308. Wilsterman MEF, de Jager P, Blokpoel R et al (2016)
Inhaled nitric oxide for acute respiratory distress Short-term effects of neuromuscular blockade on
syndrome (ARDS) in children and adults. Cochrane global and regional lung mechanics, oxygenation and
Database Syst Rev 66:CD002787 ventilation in pediatric acute hypoxemic respiratory
298. Ferguson ND, Cook DJ, Guyatt GH, OSCILLATE Trial failure. Ann Intensive Care 6:103
Investigators; Canadian Critical Care Trials Group et 309. Da Silva PS, Neto HM, de Aguiar VE et al (2010)
al (2013) High-frequency oscillation in early acute Impact of sustained neuromuscular blockade on
respiratory distress syndrome. N Engl J Med outcome of mechanically ventilated children. Pediatr
368:795–805 Int 52:438–443
299. Young D, Lamb SE, Shah S et al (2013) OSCAR Study 310. Wehling M (1997) Specific, nongenomic actions of
Group: highfrequency oscillation for acute respiratory steroid hormones. Annu Rev Physiol 59:365–393
distress syndrome. N Engl J ed 368:806–813 311. Seri I, Evans J (2001) Controversies in the diagnosis
300. Guo YX, Wang ZN, Li YT et al (2016) High-frequency and management of hypotension in the newborn
oscillatory ventilation is an effective treatment for infant. Curr Opin Pediatr 13:116–123
severe pediatric acute respiratory distress syndrome 312. Munck A, Mendel DB, Smith LI et al (1990)
with refractory hypoxemia. Ther Clin Risk Manag Glucocorticoid receptors and actions. Am Rev Respir
12:1563–1571 Dis 141:S2–10
301. Bateman ST, Borasino S, Asaro LA, RESTORE Study 313. Sasidharan P (1998) Role of corticosteroids in
Investigators et al (2016) Early high-frequency neonatal blood pressure homeostasis. Clin Perinatol
oscillatory ventilation in pediatric acute respiratory 25(723–740):xi
failure. A propensity score analysis. Am J Respir Crit 314. Yung M, Wilkins B, Norton L, Paediatric Study Group;
Care Med 193:495–503 Australian and New Zealand Intensive Care Society et
302. Arnold JH, Hanson JH, Toro-Figuero LO et al (1994) al (2008) Glucose control, organ failure, and mortality
Prospective, randomized comparison of high- in pediatric intensive care. Pediatr Crit Care Med
frequency oscillatory ventilation and conventional 9:147–152
mechanical ventilation in pediatric respiratory failure. 315. Kwon S, Hermayer KL, Hermayer K (2013)
Crit Care Med 22:1530–1539 Glucocorticoid-induced hyperglycemia. Am J Med
303. Samransamruajkit R, Prapphal N, Deelodegenavong J Sci 345:274–277
et al (2005) Plasma soluble intercellular adhesion 316. Milan G, Romanello V, Pescatore F et al (2015)
molecule-1 (sICAM-1) in pediatric ARDS during high Regulation of autophagy and the ubiquitin-
frequency oscillatory ventilation: a predictor of proteasome system by the FoxO transcriptional
mortality. Asian Pac J Allergy Immunol 23:181–188 network during muscle atrophy. Nat Commun 6:6670
304. Samransamruajkit R, Rassameehirun C, Pongsanon K 317. Steiner SJ, Noe JD, Denne SC (2011) Corticosteroids
et al (2016) A comparison of clinical efficacy between increase protein breakdown and loss in newly
high frequency oscillatory ventilation and diagnosed pediatric crohn disease. Pediatr Res
conventional ventilation with lung volume recruitment 70:484–488
in pediatric acute respiratory distress syndrome: a 318. Costello JM, Graham DA, Morrow DF et al (2009)
randomized controlled trial. Indian J Crit Care Med Risk factors for central line-associated bloodstream
20:72–77 infection in a pediatric cardiac intensive care unit.
305. Gainnier M, Roch A, Forel JM et al (2004) Effect of Pediatr Crit Care Med 10:453–459
neuromuscular blocking agents on gas exchange in 319. Waljee AK, Rogers MA, Lin P et al (2017) Short term
patients presenting with acute respiratory distress use of oral corticosteroids and related harms among
syndrome. Crit Care Med 32:113–119 adults in the United States: population based cohort
306. Forel JM, Roch A, Marin V et al (2006) study. BMJ 357:j1415
Neuromuscular blocking agents decrease

S63
Weiss et al.

320. El-Nawawy A, Khater D, Omar H et al (2017) 332. Markovitz BP, Goodman DM, Watson RS et al (2005)
Evaluation of early corticosteroid therapy in A retrospective cohort study of prognostic factors
management of pediatric septic shock in pediatric associated with outcome in pediatric severe sepsis:
intensive care patients: a randomized clinical study. what is the role of steroids? Pediatr Crit Care Med
Pediatr Infect Dis J 36:155–159 6:270–274
321. Rygård SL, Butler E, Granholm A et al (2018) Low- 333. Zimmerman JJ, Williams MD (2011) Adjunctive
dose corticosteroids for adult patients with septic corticosteroid therapy in pediatric severe sepsis:
shock: a systematic review with meta-analysis and observations from the RESOLVE study. Pediatr Crit
trial sequential analysis. Intensive Care Med Care Med 12:2–8
44:1003–1016 334. Atkinson SJ, Cvijanovich NZ, Thomas NJ et al (2014)
322. Annane D, Sébille V, Charpentier C et al (2002) Effect Corticosteroids and pediatric septic shock outcomes:
of treatment with low doses of hydrocortisone and a risk stratified analysis. PLoS One 9:e112702
fludrocortisone on mortality in patients with septic 335. Wong HR, Cvijanovich NZ, Anas N et al (2015)
shock. JAMA 288:862–871 Developing a clinically feasible personalized medicine
323. Sprung CL, Annane D, Keh D, CORTICUS Study approach to pediatric septic shock. Am J Respir Crit
Group et al (2008) Hydrocortisone therapy for Care Med 191:309–315
patients with septic shock. N Engl J Med 358:111– 336. Menon K, McNally JD, Choong K, Canadian Critical
124 Care Trials Group STRIPES Investigators et al (2015)
324. Annane D, Renault A, Brun-Buisson C, CRICS- A cohort study of pediatric shock: Frequency of
TRIGGERSEP Network et al (2018) Hydrocortisone corticosteriod use and association with clinical
plus fludrocortisone for adults with septic shock. N outcomes. Shock 44:402–409 337.
Engl J Med 378:809–818 337. Bornstein SR, Allolio B, Arlt W et al (2016) Diagnosis
325. Venkatesh B, Finfer S, Cohen J, ADRENAL Trial and treatment of primary adrenal insufficiency: an
Investigators and the Australian-New Zealand endocrine society clinical practice guideline. J Clin
Intensive Care Society Clinical Trials Group et al Endocrinol Metab 101:364–389
(2018) Adjunctive glucocorticoid therapy in patients 338. Broersen LH, Pereira AM, Jørgensen JO et al (2015)
with septic shock. N Engl J Med 378:797–808 Adrenal insufficiency in corticosteroids use:
326. Yehya N, Vogiatzi MG, Thomas NJ et al (2016) systematic review and meta-analysis. J Clin
Cortisol correlates with severity of illness and poorly Endocrinol Metab 100:2171–2180
reflects adrenal function in pediatric acute respiratory 339. Agus MS, Steil GM, Wypij D, SPECS Study
distress syndrome. J Pediatr 177(212–218):e1 Investigators et al (2012) Tight glycemic control
327. Rochwerg B, Oczkowski SJ, Siemieniuk RAC et al versus standard care after pediatric cardiac surgery.
(2018) Corticosteroids in sepsis: an updated N Engl J Med 367:1208–1219
systematic review and meta-analysis. Crit Care Med 340. Agus MSD, Wypij D, Nadkarni VM (2017) Tight
46:1411–1420 glycemic control in critically ill children. N Engl J Med
328. Lamontagne F, Rochwerg B, Lytvyn L et al (2018) 376:e48
Corticosteroid therapy for sepsis: a clinical practice 341. Macrae D, Grieve R, Allen E, CHiP Investigators et al
guideline. BMJ 362:k3284 329. (2014) A randomized trial of hyperglycemic control in
329. Slusher T, Gbadero D, Howard C et al (1996) pediatric intensive care. N Engl J Med 370:107–118
Randomized, placebocontrolled, double blinded trial 342. Vlasselaers D, Milants I, Desmet L et al (2009)
of dexamethasone in African children with sepsis. Intensive insulin therapy for patients in paediatric
Pediatr Infect Dis J 15:579–583 intensive care: a prospective, randomized controlled
330. Valoor HT, Singhi S, Jayashree M (2009) Low-dose study. Lancet 373:547–556
hydrocortisone in pediatric septic shock: an 343. Jeschke MG, Kulp GA, Kraft R et al (2010) Intensive
exploratory study in a third world setting. Pediatr Crit insulin therapy in severely burned pediatric patients:
Care Med 10:121–125 a prospective randomized trial. Am J Respir Crit Care
331. Menon K, McNally D, O’Hearn K, Canadian Critical Med 182:351–359
Care Trials Group et al (2017) A randomized 344. Chen L, Li T, Fang F et al (2018) Tight glycemic
controlled trial of corticosteroids in pediatric septic control in critically ill pediatric patients: a systematic
shock: A pilot feasibility study. Pediatr Crit Care Med review and meta-analysis. Crit Care 22:57
18:505–512 345. Zhao Y, Wu Y, Xiang B (2018) Tight glycemic control
in critically ill pediatric patients: a meta-analysis and

S64
Weiss et al.

systematic review of randomized controlled trials. weeks’ gestation: effects on pulmonary morbidity. J
Pediatr Res 84:22–27 Perinatol 20:427–431
346. McKinlay CJD, Alsweiler JM, Anstice NS, Children 358. Lee BH, Inui D, Suh GY, Fever and Antipyretic in
With Hypoglycemia and Their Later Development Critically ill patients Evaluation (FACE) Study Group
(CHYLD) Study Team et al (2017) Association of et al (2012) Association of body temperature and
neonatal glycemia with neurodevelopmental antipyretic treatments with mortality of critically ill
outcomes at 4.5 years. JAMA Pediatr 171:972–983 patients with and without sepsis: Multi-centered
347. Mesotten D, Gielen M, Sterken C et al (2012) prospective observational study. Crit Care 16:R33
Neurocognitive development of children 4 years after 359. Walter EJ, Hanna-Jumma S, Carraretto M et al (2016)
critical illness and treatment with tight glucose The pathophysiological basis and consequences of
control: a randomized controlled trial. JAMA fever. Crit Care 20:200
308:1641–1650 360. Sullivan JE, Farrar HC, Section on clinical
348. Sadhwani A, Asaro LA, Goldberg C et al (2016) pharmacology and therapeutics, committee on drugs
Impact of tight glycemic control on (2011) Fever and antipyretic use in children.
neurodevelopmental outcomes at 1 year of age for Pediatrics 127:580–587
children with congenital heart disease: a randomized 361. Drewry AM, Ablordeppey EA, Murray ET et al (2017)
controlled trial. J Pediatr 174(193–198):e2 Antipyretic therapy in critically ill septic patients: a
349. Faustino EVS, Hirshberg EL, Asaro LA, Heart and systematic review and meta-analysis. Crit Care Med
lung failure-pediatric insulin titration (HALF-PINT) 45:806–813
study investigators et al (2019) Shortterm adverse 362. Prakash V, Parameswaran N, Biswal N (2016) Early
outcomes associated with hypoglycemia in critically versus late enteral feeding in critically ill children: a
ill children. Crit Care Med 47:706–714 randomized controlled trial. Intensive Care Med
350. Forsythe RM, Wessel CB, Billiar TR et al (2008) 42:481–482
Parenteral calcium for intensive care unit patients. 363. Rice TW, Mogan S, Hays MA et al (2011) Randomized
Cochrane Database Syst Rev CD006163 trial of initial trophic versus full-energy enteral
351. Dotson B, Larabell P, Patel JU et al (2016) Calcium nutrition in mechanically ventilated patients with acute
administration is associated with adverse outcomes in respiratory failure. Crit Care Med 39:967–974
critically ill patients receiving parenteral nutrition: 364. Meyer R, Harrison S, Sargent S et al (2009) The
results from a natural experiment created by a impact of enteral feeding protocols on nutritional
calcium gluconate shortage. Pharmacotherapy support in critically ill children. J Hum Nutr Diet
36:1185–1190 22:428–436
352. Dias CR, Leite HP, Nogueira PC et al (2013) Ionized 365. Petrillo-Albarano T, Pettignano R, Asfaw M et al
hypocalcemia is an early event and is associated with (2006) Use of a feeding protocol to improve
organ dysfunction in children admitted to the nutritional support through early, aggressive, enteral
intensive care unit. J Crit Care 28:810–815 nutrition in the pediatric intensive care unit. Pediatr
353. Hebbar K, Rigby MR, Felner EI et al (2009) Crit Care Med 7:340–344
Neuroendocrine dysfunction in pediatric critical 366. Yoshimura S, Miyazu M, Yoshizawa S et al (2015)
illness. Pediatr Crit Care Med 10:35–40 Efficacy of an enteral feeding protocol for providing
354. Shih JL, Agus MS (2009) Thyroid function in the nutritional support after paediatric cardiac surgery.
critically ill newborn and child. Curr Opin Pediatr Anaesth Intensive Care 43:587–593
21:536–540 367. Hamilton S, McAleer DM, Ariagno K et al (2014) A
355. Marwali EM, Boom CE, Sakidjan I et al (2013) Oral stepwise enteral nutrition algorithm for critically ill
triiodothyronine normalizes triiodothyronine levels children helps achieve nutrient delivery goals*.
after surgery for pediatric congenital heart disease*. Pediatr Crit Care Med 15:583–589
Pediatr Crit Care Med 14:701–708 368. Panchal AK, Manzi J, Connolly S et al (2016) Safety
356. Marwali EM, Boom CE, Budiwardhana N et al (2017) of enteral feedings in critically ill children receiving
Oral triiodothyronine for infants and children vasoactive agents. JPEN J Parenter Enteral Nutr
undergoing cardiopulmonary bypass. Ann Thorac 40:236–241
Surg 104:688–695 369. King W, Petrillo T, Pettignano R (2004) Enteral
357. Smith LM, Leake RD, Berman N et al (2000) Postnatal nutrition and cardiovascular medications in the
thyroxine supplementation in infants less than 32 pediatric intensive care unit. JPEN J Parenter Enteral
Nutr 28:334–338

S65
Weiss et al.

370. López-Herce J, Santiago MJ, Sánchez C et al (2008) stress-induced immune suppression (CRISIS)
Risk factors for gastrointestinal complications in prevention trial. Pediatr Crit Care Med 13:165–173
critically ill children with transpyloric enteral nutrition. 381. Al-Biltagi MA, Abo-Elezz AA, Abd-Elhafez MA et al
Eur J Clin Nutr 62:395–400 (2017) Beneficial effects of omega-3 supplement to
371. Arabi YM, Aldawood AS, Haddad SH, PermiT Trial the enteral feeding in children with mild to moderate
Group et al (2015) Permissive underfeeding or sepsis. J Intensive Care Med 32:212–217
standard enteral feeding in critically ill adults. N Engl 382. Tume LN, Bickerdike A, Latten L et al (2017) Routine
J Med 372:2398–2408 gastric residual volume measurement and energy
372. Fivez T, Kerklaan D, Mesotten D et al (2016) Early target achievement in the PICU: a comparison study.
versus late parenteral nutrition in critically ill children. Eur J Pediatr 176:1637–1644
N Engl J Med 374:1111–1122 383. Meert KL, Daphtary KM, Metheny NA (2004) Gastric
373. van Puffelen E, Vanhorebeek I, Joosten KFM et al vs small-bowel feeding in critically ill children
(2018) Early versus late parenteral nutrition in receiving mechanical ventilation: a randomized
critically ill, term neonates: a preplanned secondary controlled trial. Chest 126:872–878
subgroup analysis of the PEPaNIC multicentre, 384. Kamat P, Favaloro-Sabatier J, Rogers K et al (2008)
randomised controlled trial. Lancet Child Adolesc Use of methylene blue spectrophotometry to detect
Health 2:505–515 subclinical aspiration in enterally fed intubated
374. van Puffelen E, Hulst JM, Vanhorebeek I et al (2018) pediatric patients. Pediatr Crit Care Med 9:299–303
Outcomes of delaying parenteral nutrition for 1 week 385. Sönmez Düzkaya D, Yildiz S (2016) Effect of two
vs initiation within 24 hours among undernourished different feeding methods on preventing ventilator
children in pediatric intensive care: a subanalysis of associated pneumonia in the paediatric intensive care
the PEPaNIC randomized clinical trial. JAMA Netw unit (PICU): a randomised controlled study. Aust Crit
Open 1:e182668 Care 29:139–145
375. Verstraete S, Verbruggen SC, Hordijk JA et al (2019) 386. Lewis K, Alqahtani Z, Mcintyre L et al (2016) The
Long-term developmental effects of withholding efficacy and safety of prokinetic agents in critically ill
parenteral nutrition for 1 week in the paediatric patients receiving enteral nutrition: a systematic
intensive care unit: a 2-year follow-up of the PEPaNIC review and meta-analysis of randomized trials. Crit
international, randomised, controlled trial. Lancet Care 20:259
Respir Med 7:141–153 387. Yap YG, Camm AJ (2003) Drug induced QT
376. Doig GS, Simpson F, Sweetman EA, Early PN prolongation and torsades de pointes. Heart
Investigators of the ANZICS Clinical Trials Group et al 89:1363–1372
(2013) Early parenteral nutrition in critically ill 388. Freeman BD, Dixon DJ, Coopersmith CM et al (2008)
patients with short-term relative contraindications to Pharmacoepidemiology of QT-interval prolonging
early enteral nutrition: a randomized controlled trial. drug administration in critically ill patients.
JAMA 309:2130–2138 Pharmacoepidemiol Drug Saf 17:971–981 389.
377. Casaer MP, Mesotten D, Hermans G et al (2011) Early 389. Ray WA, Murray KT, Meredith S et al (2004) Oral
versus late parenteral nutrition in critically ill adults. erythromycin and the risk of sudden death from
N Engl J Med 365:506–517 cardiac causes. N Engl J Med 351:1089–1096
378. Singer P, Anbar R, Cohen J et al (2011) The tight 390. Stadtman TC (1996) Selenocysteine. Annu Rev
calorie control study (TICACOS): a prospective, Biochem 65:83–100 391.
randomized, controlled pilot study of nutritional 391. Iglesias SB, Leite HP, Paes AT et al (2014) Low
support in critically ill patients. Intensive Care Med plasma selenium concentrations in critically ill
37:601–609 children: the interaction effect between inflammation
379. Briassoulis G, Filippou O, Hatzi E et al (2005) Early and selenium deficiency. Crit Care 18:R101
enteral administration of immunonutrition in critically 392. Loui A, Raab A, Braetter P et al (2008) Selenium
ill children: results of a blinded randomized controlled status in term and preterm infants during the first
clinical trial. Nutrition 21:799–807 months of life. Eur J Clin Nutr 62:349–355
380. Carcillo JA, Dean JM, Holubkov R, Eunice Kennedy 393. Sammalkorpi K, Valtonen V, Alfthan G et al (1988)
Shriver National Institute of Child Health and Human Serum selenium in acute infections. Infection
Development (NICHD) Collaborative Pediatric Critical 16:222–224
Care Research Network (CPCCRN) et al (2012) The 394. Asci A, Surmeli-Onay O, Erkekoglu P et al (2015)
randomized comparative pediatric critical illness Oxidant and antioxidant status in neonatal proven and

S66
Weiss et al.

clinical sepsis according to selenium status. Pediatr 406. Fuentes-Orozco C, Anaya-Prado R, González-Ojeda A
Int 57:1131–1137 et al (2004) L-alanyl-l-glutamine-supplemented
395. Mertens K, Lowes DA, Webster NR et al (2015) Low parenteral nutrition improves infectious morbidity in
zinc and selenium concentrations in sepsis are secondary peritonitis. Clin Nutr 23:13–21
associated with oxidative damage and inflammation. 407. Koksal GM, Erbabacan E, Tunali Y et al (2014) The
Br J Anaesth 114:990–999 effects of intravenous, enteral and combined
396. Darlow BA, Austin NC (2003) Selenium administration of glutamine on malnutrition in sepsis:
supplementation to prevent short-term morbidity in a randomized clinical trial. Asia Pac J Clin Nutr
preterm neonates. Cochrane Database Syst Rev 23:34–40
CD003312 408. Bollhalder L, Pfeil AM, Tomonaga Y et al (2013) A
397. Alhazzani W, Almasoud A, Jaeschke R et al (2013) systematic literature review and meta-analysis of
Small bowel feeding and risk of pneumonia in adult randomized clinical trials of parenteral glutamine
critically ill patients: a systematic review and meta- supplementation. Clin Nutr 32:213–223
analysis of randomized trials. Crit Care 17:R127 409. Tao KM, Li XQ, Yang LQ et al (2014) Glutamine
398. Barbosa E, Moreira EA, Goes JE et al (1999) Pilot supplementation for critically ill adults. Cochrane
study with a glutaminesupplemented enteral formula Database Syst Rev 9:CD010050
in critically ill infants. Rev Hosp Clin Fac Med Sao 410. Tubman TR, Thompson SW, McGuire W (2008)
Paulo 54:21–24 Glutamine supplementation to prevent morbidity and
399. Briassoulis G, Filippou O, Kanariou M et al (2005) mortality in preterm infants. Cochrane Database Syst
Comparative effects of early randomized immune or Rev 1:CD001457.
non-immune-enhancing enteral nutrition on cytokine 411. Carcillo JA, Dean JM, Holubkov R, Eunice Kennedy
production in children with septic shock. Intensive Shriver National Institute of Child Health and Human
Care Med 31:851–858 Development (NICHD) Collaborative Pediatric Critical
400. Heyland D, Muscedere J, Wischmeyer PE, Canadian Care Research Network (CPCCRN) et al (2017)
Critical Care Trials Group et al (2013) A randomized Interaction between 2 nutraceutical treatments and
trial of glutamine and antioxidants in critically ill host immune status in the pediatric critical illness
patients. N Engl J Med 368:1489–1497 stress-induced immune suppression comparative
401. Jordan I, Balaguer M, Esteban ME et al (2016) effectiveness trial. JPEN J Parenter Enteral Nutr
Glutamine effects on heat shock protein 70 and 41:1325–1335
interleukines 6 and 10: randomized trial of glutamine 412. Barbul A, Uliyargoli A (2007) Use of exogenous
supplementation versus standard parenteral nutrition arginine in multiple organ dysfunction syndrome and
in critically ill children. Clin Nutr 35:34–40 sepsis. Crit Care Med 35:S564–S567
402. Novak F, Heyland DK, Avenell A et al (2002) 413. Bertolini G, Iapichino G, Radrizzani D et al (2003)
Glutamine supplementation in serious illness: a Early enteral immunonutrition in patients with severe
systematic review of the evidence. Crit Care Med sepsis: results of an interim analysis of a randomized
30:2022–2029 multicentre clinical trial. Intensive Care Med 29:834–
403. van Zanten AR, Sztark F, Kaisers UX et al (2014) 840
High-protein enteral nutrition enriched with immune- 414. Suchner U, Kuhn KS, Fürst P (2000) The scientific
modulating nutrients vs standard high-protein enteral basis of immunonutrition. Proc Nutr Soc 59:553–563
nutrition and nosocomial infections in the ICU: a 415. Argaman Z, Young VR, Noviski N et al (2003)
randomized clinical trial. JAMA 312:514–524 Arginine and nitric oxide metabolism in critically ill
404. Wernerman J, Kirketeig T, Andersson B, septic pediatric patients. Crit Care Med 31:591–597
Scandinavian Critical Care Trials Group et al (2011) 416. Bower RH, Cerra FB, Bershadsky B et al (1995) Early
Scandinavian glutamine trial: a pragmatic multicenter enteral administration of a formula (impact)
randomised clinical trial of intensive care unit supplemented with arginine, nucleotides, and fish oil
patients. Acta Anaesthesiol Scand 55:812–818 in intensive care unit patients: results of a multicenter,
405. Beale RJ, Sherry T, Lei K et al (2008) Early enteral prospective, randomized, clinical trial. Crit Care Med
supplementation with key pharmaconutrients 23:436–449
improves sequential organ failure assessment score 417. Caparrós T, Lopez J, Grau T (2001) Early enteral
in critically ill patients with sepsis: outcome of a nutrition in critically ill patients with a high-protein
randomized, controlled, double-blind trial. Crit Care diet enriched with arginine, fiber, and antioxidants
Med 36:131–144 406. compared with a standard high-protein diet. The

S67
Weiss et al.

effect on nosocomial infections and outcome. JPEN J thiamine as a metabolic resuscitator in septic shock:
Parenter Enteral Nutr 25:299–308 a pilot study. Crit Care Med 44:360–367
418. Galbán C, Montejo JC, Mesejo A et al (2000) An 431. Lima LF, Leite HP, Taddei JA (2011) Low blood
immune-enhancing enteral diet reduces mortality rate thiamine concentrations in children upon admission
and episodes of bacteremia in septic intensive care to the intensive care unit: risk factors and prognostic
unit patients. Crit Care Med 28:643–648 significance. Am J Clin Nutr 93:57–61
419. Santora R, Kozar RA (2010) Molecular mechanisms 432. Costa NA, Gut AL, de Souza Dorna M et al (2014)
of pharmaconutrients. J Surg Res 161:288–294 Serum thiamine concentration and oxidative stress as
420. Kieft H, Roos AN, van Drunen JD et al (2005) Clinical predictors of mortality in patients with septic shock. J
outcome of immunonutrition in a heterogeneous Crit Care 29:249–252
intensive care population. Intensive Care Med 433. McNally JD, Menon K, Chakraborty P, Canadian
31:524–532 Critical Care Trials Group et al (2012) The association
421. Taylor BE, McClave SA, Martindale RG et al, Society of vitamin D status with pediatric critical illness.
of Critical Care Medicine, American Society of Pediatrics 130:429–436
Parenteral and Enteral Nutrition (2016) Guidelines for 434. Madden K, Feldman HA, Smith EM et al (2012)
the provision and assessment of nutrition support Vitamin D deficiency in critically ill children. Pediatrics
therapy in the adult critically ill patient: Society of 130:421–428
Critical Care Medicine (SCCM) and American Society 435. Sankar J, Lotha W, Ismail J et al (2016) Vitamin D
for Parenteral and Enteral Nutrition (A.S.P.E.N.). Crit deficiency and length of pediatric intensive care unit
Care Med 4:390–438 stay: a prospective observational study. Ann Intensive
422. Langlois P, Lamontagne F (2019) Vitamin C for the Care 6:3
critically ill: Is the evidence strong enough? Nutrition 436. Ponnarmeni S, Kumar Angurana S, Singhi S et al
60:185–190 (2016) Vitamin D deficiency in critically ill children
423. Marik PE (2018) Vitamin C for the treatment of sepsis: with sepsis. Paediatr Int Child Health 36:15–21
the scientific rationale. Pharmacol Ther 189:63–70 437. Onwuneme C, Carroll A, Doherty D et al (2015)
424. Teng J, Pourmand A, Mazer-Amirshahi M (2018) Inadequate vitamin D levels are associated with
Vitamin C: the next step in sepsis management? J Crit culture positive sepsis and poor outcomes in
Care 43:230–234 paediatric intensive care. Acta Paediatr 104:e433–
425. Carr AC, Rosengrave PC, Bayer S et al (2017) e438
Hypovitaminosis C and vitamin C deficiency in 438. Madden K, Feldman HA, Chun RF et al (2015)
critically ill patients despite recommended enteral and Critically ill children have low vitamin D-binding
parenteral intakes. Crit Care 21:300 protein, influencing bioavailability of vitamin D. Ann
426. Fowler AA 3rd, Syed AA, Knowlson S, Medical Am Thorac Soc 12:1654–1661
Respiratory Intensive Care Unit Nursing et al (2014) 439. McNally JD, Iliriani K, Pojsupap S et al (2015) Rapid
Phase I safety trial of intravenous ascorbic acid in normalization of vitamin D levels: a meta-analysis.
patients with severe sepsis. J Transl Med 12:32 Pediatrics 135:e152–e166
427. Zabet MH, Mohammadi M, Ramezani M et al (2016) 440. McNally D, Amrein K, O’Hearn K, Canadian Critical
Effect of high-dose ascorbic acid on vasopressor’s Care Trials Group et al (2017) Study protocol for a
requirement in septic shock. J Res Pharm Pract 5:94– phase II dose evaluation randomized controlled trial
100 of cholecalciferol in critically ill children with vitamin
428. Moskowitz A, Andersen LW, Huang DT et al (2018) D deficiency (VITdAL-PICU study). Pilot Feasibility
Ascorbic acid, corticosteroids, and thiamine in sepsis: Stud 3:70
a review of the biologic rationale and the present state 441. McNally JD (2016) Vitamin D deficiency in pediatric
of clinical evaluation. Crit Care 22:283 critical illness: time to move on from observational
429. Marik PE, Khangoora V, Rivera R et al (2017) studies? Rev Chil Pediatr 87:439–441
Hydrocortisone, vitamin C, and thiamine for the 442. Marcinowska-Suchowierska E, Kupisz-Urbańska M,
treatment of severe sepsis and septic shock: a Łukaszkiewicz J et al (2018) Vitamin D toxicity-a
retrospective before–after study. Chest 151:1229– clinical perspective. Front Endocrinol (Lausanne)
1238 9:550
430. Donnino MW, Andersen LW, Chase M, Center for 443. Narsaria P, Sankar J, Lodha R (2016) Fatal outcome
Resuscitation Science Research Group et al (2016) of accidental vitamin D overdose. Indian J Pediatr
Randomized, double-blind, placebocontrolled trial of 83:1040

S68
Weiss et al.

444. Misra M, Pacaud D, Petryk A, Drug and Therapeutics craniosynostosis: a randomized clinical trial. Paediatr
Committee of the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Anaesth 25:279–287
Society et al (2008) Vitamin D deficiency in children 454. Yang L, Stanworth S, Hopewell S et al (2012) Is fresh-
and its management: review of current knowledge frozen plasma clinically effective? An update of a
and recommendations. Pediatrics 122:398–417 systematic review of randomized controlled trials.
445. Karam O, Tucci M, Ducruet T, Canadian Critical Care Transfusion 52:1673–1686
Trials Group; PALISI Network et al (2011) Red blood 455. Church GD, Matthay MA, Liu K et al (2009) Blood
cell transfusion thresholds in pediatric patients with product transfusions and clinical outcomes in
sepsis. Pediatr Crit Care Med 12:512–518 pediatric patients with acute lung injury. Pediatr Crit
446. Lacroix J, Hébert PC, Hutchison JS, TRIPICU Care Med 10:297–302
Investigators; Canadian Critical Care Trials Group; 456. Karam O, Lacroix J, Robitaille N et al (2013)
Pediatric Acute Lung Injury and Sepsis Investigators Association between plasma transfusions and clinical
Network et al (2007) Transfusion strategies for outcome in critically ill children: a prospective
patients in pediatric intensive care units. N Engl J observational study. Vox Sang 104:342–349
Med 356:1609–1619 457. Abdel-Wahab OI, Healy B, Dzik WH (2006) Effect of
447. Hébert PC, Wells G, Blajchman MA et al (1999) A fresh-frozen plasma transfusion on prothrombin time
multicenter, randomized, controlled clinical trial of and bleeding in patients with mild coagulation
transfusion requirements in critical care. Transfusion abnormalities. Transfusion 46:1279–1285
requirements in Critical Care Investigators, Canadian 458. Rimmer E, Houston BL, Kumar A et al (2014) The
Critical Care Trials Group. N Engl J Med 340:409– efficacy and safety of plasma exchange in patients
417 with sepsis and septic shock: a systematic review and
448. Muszynski JA, Guzzetta NA, Hall MW, Pediatric meta-analysis. Crit Care 18:699
Critical Care Transfusion and Anemia Expertise 459. Schwartz J, Padmanabhan A, Aqui N et al (2016)
Initiative (TAXI); Pediatric Critical Care Blood Guidelines on the use of therapeutic apheresis in
Research Network (Blood Net), and the Pediatric clinical practice-evidence-based approach from the
Acute Lung Injury and Sepsis Investigators (PALISI) Writing Committee of the American Society for
Network et al (2018) Recommendations on RBC Apheresis: the seventh special issue. J Clin Apher
transfusions for critically ill children with 31:149–162
nonhemorrhagic shock from the pediatric critical care 460. Nguyen TC, Han YY, Kiss JE et al (2008) Intensive
transfusion and anemia expertise initiative. Pediatr plasma exchange increases a disintegrin and
Crit Care Med 19:S121–S126 metalloprotease with thrombospondin motifs-13
449. Sankar J, Sankar MJ, Suresh CP et al (2014) Early activity and reverses organ dysfunction in children
goal-directed therapy in pediatric septic shock: with thrombocytopenia-associated multiple organ
comparison of outcomes “with” and “without” failure. Crit Care Med 36:2878–2887
intermittent superior venacaval oxygen saturation 461. Carcillo JA, Berg RA, Wessel D, Eunice Kennedy
monitoring: a prospective cohort study. Pediatr Crit Shriver National Institute of Child Health and Human
Care Med 15:e157–e167 Development Collaborative Pediatric Critical Care
450. Holst LB, Haase N, Wetterslev J, TRISS Trial Group; Research Network et al (2019) A multicenter network
Scandinavian Critical Care Trials Group et al (2014) assessment of three inflammation phenotypes in
Lower versus higher hemoglobin threshold for pediatric sepsis-induced multiple organ failure.
transfusion in septic shock. N Engl J Med 371:1381– Pediatr Crit Care Med 20:1137–1146
1391 462. Nguyen TC, Liu A, Liu L et al (2007) Acquired
451. Du Pont-Thibodeau G, Tucci M, Robitaille N et al ADAMTS-13 deficiency in pediatric patients with
(2016) Platelet transfusions in pediatric intensive severe sepsis. Haematologica 92:121–124
care. Pediatr Crit Care Med 17:e420–e429 463. Bernardo A, Ball C, Nolasco L et al (2004) Effects of
452. Curley A, Stanworth SJ, Willoughby K, PlaNeT2 inflammatory cytokines on the release and cleavage
MATISSE Collaborators et al (2019) Randomized trial of the endothelial cellderived ultralarge von
of platelet-transfusion thresholds in neonates. N Engl Willebrand factor multimers under flow. Blood
J Med 380:242–251 104:100–106
453. Pieters BJ, Conley L, Weiford J et al (2015) 464. Ono T, Mimuro J, Madoiwa S et al (2006) Severe
Prophylactic versus reactive transfusion of thawed secondary deficiency of von Willebrand factor-
plasma in patients undergoing surgical repair of cleaving protease (ADAMTS13) in patients with

S69
Weiss et al.

sepsis-induced disseminated intravascular 475. Borthwick EM, Hill CJ, Rabindranath KS et al (2017)
coagulation: its correlation with development of renal High-volume haemofiltration for sepsis in adults.
failure. Blood 107:528–534 Cochrane Database Syst Rev 1:CD008075
465. Crawley JT, Lam JK, Rance JB et al (2005) Proteolytic 476. Miao H, Wang F, Xiong X et al (2018) Clinical benefits
inactivation of ADAMTS13 by thrombin and plasmin. of high-volume hemofiltration in critically ill pediatric
Blood 105:1085–1093 patients with severe sepsis: a Retrospective Cohort
466. Studt JD, Kremer Hovinga JA, Antoine G et al (2005) Study. Blood Purif 45:18–27
Fatal congenital thrombotic thrombocytopenic 477. Nasr VG, Raman L, Barbaro RP et al (2019) Highlights
purpura with apparent ADAMTS13 inhibitor: in vitro from the extracorporeal life support organization
inhibition of ADAMTS13 activity by hemoglobin. registry: 2006–2017. ASAIO J 65:537–544
Blood 105:542–544 478. Maclaren G, Butt W, Best D et al (2007)
467. Nolasco LH, Turner NA, Bernardo A et al (2005) Extracorporeal membrane oxygenation for refractory
Hemolytic uremic syndrome-associated Shiga toxins septic shock in children: one institution’s experience.
promote endothelial-cell secretion and impair Pediatr Crit Care Med 8:447–451
ADAMTS13 cleavage of unusually large von 479. Ruth A, McCracken CE, Fortenberry JD et al (2015)
Willebrand factor multimers. Blood 106:4199–4209 Extracorporeal therapies in pediatric severe sepsis:
468. Tsai HM, Lian EC (1998) Antibodies to von findings from the pediatric health-care information
Willebrand factor-cleaving protease in acute system. Crit Care 19:397
thrombotic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 480. Skinner SC, Iocono JA, Ballard HO et al (2012)
339:1585–1594 Improved survival in venovenous vs venoarterial
469. Fortenberry JD, Nguyen T, Grunwell JR, extracorporeal membrane oxygenation for pediatric
Thrombocytopenia-Associated Multiple Organ Failure noncardiac sepsis patients: a study of the
(TAMOF) Network Study Group et al (2019) Extracorporeal Life Support Organization registry. J
Therapeutic plasma exchange in children with Pediatr Surg 47:63–67
thrombocytopeniaassociated multiple organ failure: 481. Barbaro RP, Xu Y, Borasino S, RESTORE Study
The Thrombocytopenia-Associated Multiple Organ Investigators et al (2018) Does extracorporeal
Failure Network prospective experience. Crit Care membrane oxygenation improve survival in pediatric
Med 47:e173–e181 acute respiratory failure? Am J Respir Crit Care Med
470. Sevketoglu E, Yildizdas D, Horoz OO et al (2014) Use 197:1177–1186
of therapeutic plasma exchange in children with 482. Curley MA, Wypij D, Watson RS, RESTORE Study
thrombocytopenia-associated multiple organ failure Investigators and the Pediatric Acute Lung Injury and
in the Turkish thrombocytopenia-associated multiple Sepsis Investigators Network et al (2015)
organ failure network. Pediatr Crit Care Med Protocolized sedation vs usual care in pediatric
15:e354–e359 patients mechanically ventilated for acute respiratory
471. Rock GA, Shumak KH, Buskard NA et al (1991) failure: a randomized clinical trial. JAMA 313:379–
Comparison of plasma exchange with plasma 389
infusion in the treatment of thrombotic 483. Bailly DK, Reeder RW, Winder M, Eunice Kennedy
thrombocytopenic purpura. Canadian Apheresis Shriver National Institute of Child Health and Human
Study Group. N Engl J Med 325:393–397 Development (NICHD) Collaborative Pediatric Critical
472. Guo XH, Sun YF, Han SZ et al (2017) Continuous Care Research Network (CPCCRN) et al (2019)
blood purification in children with severe sepsis. J Development of the pediatric extracorporeal
Biol Regul Homeost Agents 31:389–394 membrane oxygenation prediction model for risk-
473. Sutherland SM, Zappitelli M, Alexander SR et al adjusting mortality. Pediatr Crit Care Med 20:426–
(2010) Fluid overload and mortality in children 434
receiving continuous renal replacement therapy: the 484. Jen HC, Shew SB (2010) Hospital readmissions and
prospective pediatric continuous renal replacement survival after nonneonatal pediatric ECMO. Pediatrics
therapy registry. Am J Kidney Dis 55:316–325 125:1217–1223
474. Gulla KM, Sachdev A, Gupta D et al (2015) 485. Barbaro RP, Odetola FO, Kidwell KM et al (2015)
Continuous renal replacement therapy in children Association of hospitallevel volume of extracorporeal
with severe sepsis and multiorgan dysfunction—a membrane oxygenation cases and mortality. Analysis
pilot study on timing of initiation. Indian J Crit Care of the extracorporeal life support organization
Med 19:613–617 registry. Am J Respir Crit Care Med 191:894–901

S70
Weiss et al.

486. MacLaren G, Butt W, Best D et al (2011) Central (INSTINCT): protocol for a randomized trial. Dan Med
extracorporeal membrane oxygenation for refractory J 63:A5250
pediatric septic shock. Pediatr Crit Care Med 12:133– 497. Reveiz L, Guerrero-Lozano R, Camacho A et al (2010)
136 Stress ulcer, gastritis, and gastrointestinal bleeding
487. Bréchot N, Luyt CE, Schmidt M et al (2013) prophylaxis in critically ill pediatric patients: a
Venoarterial extracorporeal membrane oxygenation systematic review. Pediatr Crit Care Med 11:124–132
support for refractory cardiovascular dysfunction 498. Jimenez J, Drees M, Loveridge-Lenza B et al (2015)
during severe bacterial septic shock. Crit Care Med Exposure to gastric acid-suppression therapy is
41:1616–1626 associated with health care- and community-
488. Oberender F, Ganeshalingham A, Fortenberry JD et associated Clostridium difficile infection in children. J
al (2018) Venoarterial extracorporeal membrane Pediatr Gastroenterol Nutr 61:208–211
oxygenation versus conventional therapy in severe 499. Cook D, Heyland D, Griffith L et al (1999) Risk factors
pediatric septic shock. Pediatr Crit Care Med 19:965– for clinically important upper gastrointestinal bleeding
972 in patients requiring mechanical ventilation. Canadian
489. Ohlsson A, Lacy JB (2013) Intravenous Critical Care Trials Group. Crit Care Med 27:2812–
immunoglobulin for suspected or proven infection in 2817
neonates. Cochrane Database Syst Rev CD001239 500. Duerksen DR (2003) Stress-related mucosal disease
490. El-Nawawy A, El-Kinany H, Hamdy El-Sayed M et al in critically ill patients. Best Pract Res Clin
(2005) Intravenous polyclonal immunoglobulin Gastroenterol 17:327–344
administration to sepsis syndrome patients: a 501. Marik PE, Vasu T, Hirani A et al (2010) Stress ulcer
prospective study in a pediatric intensive care unit. J prophylaxis in the new millennium: a systematic
Trop Pediatr 51:271–278 review and meta-analysis. Crit Care Med 38:2222–
491. Brocklehurst P, Farrell B, King A et al (2011) INIS 2228
Collaborative Group: treatment of neonatal sepsis 502. Massicotte P, Julian JA, Gent M, PROTEKT Study
with intravenous immune globulin. N Engl J Med Group et al (2003) An open-label randomized
365:1201–1211 controlled trial of low molecular weight heparin for the
492. Alejandria MM, Lansang MA, Dans LF et al (2013) prevention of central venous line-related thrombotic
Intravenous immunoglobulin for treating sepsis, complications in children: The PROTEKT trial.
severe sepsis and septic shock. Cochrane Database Thromb Res 109:101–108
Syst Rev CD001090 503. Brandao LR, Shah N, Shah PS (2014) Low molecular
493. Berlot G, Vassallo MC, Busetto N et al (2018) Effects weight heparin for prevention of central venous
of the timing of administration of IgM- and IgA- catheterization-related thrombosis in children.
enriched intravenous polyclonal immunoglobulins on Cochrane Database Syst Rev CD005982
the outcome of septic shock patients. Ann Intensive 504. van Ommen CH, Heijboer H, Büller HR et al (2001)
Care 8:122 Venous thromboembolism in childhood: a
494. Parks T, Wilson C, Curtis N et al (2018) Polyspecific prospective two-year registry in The Netherlands. J
intravenous immunoglobulin in clindamycin-treated Pediatr 139:676–681
patients with streptococcal toxic shock syndrome: a 505. Raffini L, Huang YS, Witmer C et al (2009) Dramatic
systematic review and meta-analysis. Clin Infect Dis increase in venous thromboembolism in children’s
67:1434–1436 hospitals in the United States from 2001 to 2007.
495. Kadri SS, Swihart BJ, Bonne SL et al (2017) Impact Pediatrics 124:1001–1008
of intravenous immunoglobulin on survival in 506. Takemoto CM, Sohi S, Desai K et al (2014) Hospital-
necrotizing fasciitis with vasopressordependent associated venous thromboembolism in children:
shock: a propensity score-matched analysis from 130 incidence and clinical characteristics. J Pediatr
US hospitals. Clin Infect Dis 64:877–885 164:332–338
496. Madsen MB, Lange T, Hjortrup PB et al (2016)
Immunoglobulin for necrotising soft tissue infections

S71
 Weiss et al.

Anexo 1 - Sumário das diretrizes

TRIAGEM, DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO SISTEMÁTICO DA SEPSE
1. Em crianças que se apresentam como enfermas de forma aguda, sugerimos a implementação de triagem sistemática para
reconhecimento oportuno de choque séptico e outras disfunções orgânicas associadas à sepse (recomendação fraca,
qualidade de evidências muito baixa). PICO 1.
Observações: As necessidades de triagem sistemática devem ser personalizadas de acordo com o tipo de pacientes,
recursos e procedimentos dentro de cada instituição. A análise de eficiência e sustentabilidade da triagem deve ser
incorporada como parte deste processo.
2. Não foi possível elaborar uma recomendação referente ao uso dos níveis séricos de lactato para estratificar crianças com
suspeita de choque séptico ou outras disfunções orgânicas associadas à sepse com risco baixo ou alto de ter choque
séptico ou sepse. No entanto, em nossa prática, se os níveis de lactato puderem ser rapidamente obtidos, medimos
frequentemente o lactato sanguíneo em crianças durante a análise de choque séptico e outras disfunções orgânicas
associadas a sepse. PICO 2
3. Recomendamos a implementação de um protocolo/diretriz para tratamento de crianças com choque séptico ou outras
disfunções orgânicas associadas à sepse (DMP). PICO 3
4. Recomendamos a obtenção de hemoculturas antes de iniciar a terapia antimicrobiana em situações em que esta não atrase
substancialmente a administração antimicrobiana (DMP). PICO 4
TERAPIA ANTIMICROBIANA
5. Em crianças com choque séptico, recomendamos o início da terapia antimicrobiana tão logo seja possível, até 1 hora após
o reconhecimento (recomendação forte, qualidade de evidências muito baixa). PICO 6
6. Em crianças com disfunção orgânica associada à sepse, mas sem choque, sugerimos o início da terapia antimicrobiana
tão logo seja possível, após análise adequada, até 3 horas após o reconhecimento (recomendação fraca, qualidade de
evidências muito baixa). PICO 6
7. Recomendamos terapia empírica de amplo espectro com um ou mais antimicrobianos para abranger todos os prováveis
patógenos (DMP). PICO 5
8. Uma vez que o(s) patógeno(s) e as sensibilidades forem conhecidos, recomendamos a redução da cobertura de terapia
empírica antimicrobiana (DMP). PICO 5
9. Se nenhum patógeno for identificado, recomendamos a redução ou a interrupção da terapia empírica antimicrobiana de
acordo com a apresentação clínica, local de infecção, fatores de risco do hospedeiro e adequação de melhoria clínica em
discussão com infectologista e/ou orientação de especialista microbiológico (DMP). PICO 5
10. Em crianças sem comprometimento imunológico e sem alto risco de patógenos multirresistentes, não sugerimos o uso
rotineiro de múltiplos antimicrobianos empíricos direcionados contra o mesmo patógeno com a finalidade de sinergia
(recomendação fraca, qualidade de evidências muito baixa). PICO 8/9
Observações: em determinadas situações, como a confirmação ou a forte suspeita de sepse por estreptococo do grupo B,
o uso de múltiplos antimicrobianos empíricos direcionados ao mesmo patógeno com a finalidade de sinergia poderá ser
indicado.
11. Em crianças com comprometimento imunológico e/ou com alto risco de patógenos multirresistentes, sugerimos o uso de
terapia empírica com múltiplos medicamentos quando há a presença/suspeita de choque séptico ou outras disfunções
orgânicas associadas à sepse (recomendação fraca, qualidade de evidências muito baixa). PICO 8/9
12. Recomendamos o uso de estratégias de dosagem de antimicrobianos que foram otimizadas com base nos princípios
farmacocinéticos/farmacodinâmicos publicados, e com consideração de propriedades específicas do fármaco (DMP). PICO
7

S72
 Weiss et al.

13. Em crianças com choque séptico ou disfunção orgânica associada à sepse que estiverem recebendo antimicrobianos,
recomendamos avaliação diária (por exemplo, avaliação clínica e laboratorial) para descalonamento de terapia
antimicrobiana (DMP). PICO 11
Observações: Esta avaliação deve incluir uma análise da indicação escolhida para terapia empírica antimicrobiana após as
primeiras 48 horas, direcionada por resultados microbiológicos e em resposta à melhoria clínica e/ou evidências de
resolução de infecção. Esta recomendação é aplicada aos pacientes que estão sendo tratados com terapia empírica,
direcionada e combinada.
14. Recomendamos determinar a duração da terapia antimicrobiana de acordo com o local de infecção, etiologia microbiana,
resposta ao tratamento e capacidade de atingir o controle do foco infeccioso (DMP). PICO 10
CONTROLE DO FOCO INFECCIOSO
15. Recomendamos que seja implementada intervenção para controle do foco infeccioso tão logo seja possível após o
diagnóstico de uma infecção passível de ser submetido a um procedimento de controle do foco (DMP). PICO 12
Observações: o exame diagnóstico adequado para identificar o local de infecção e a etiologia microbiana deverá ser
realizado e, para priorizar intervenções necessárias no alcance do controle do foco infeccioso, deve ser procurada
orientação das equipes de especialistas (por exemplo, de doenças infecciosas, cirurgia), conforme apropriado.
16. Recomendamos a remoção de dispositivos de acesso intravascular que forem confirmados como sendo a origem da sepse
ou do choque séptico após outro acesso vascular ter sido estabelecido e dependendo do patógeno e dos riscos/benefícios
de um procedimento cirúrgico (recomendação forte, qualidade de evidências baixa). PICO 13
FLUIDOTERAPIA
17. Em sistemas de saúde com disponibilidade de cuidados intensivos, sugerimos a administração de até 40-60 mL/kg de
fluidos em bolus (10-20 mL/kg em bolus) durante a primeira hora, titulado para marcadores clínicos de débito cardíaco e
descontinuado se houver desenvolvimento de sinais de sobrecarga de fluidos para ressuscitação inicial de crianças com
choque séptico ou outras disfunções orgânicas associadas à sepse (recomendação fraca, qualidade de evidências baixa).
PICO 17
18. Em sistemas de saúde sem disponibilidade de cuidados intensivos e na ausência de hipotensão, recomendamos a não
administração de fluidos em bolus e iniciar fluidos de manutenção (recomendação forte, qualidade de evidências alta).
PICO 17
19. Em sistemas de saúde sem disponibilidade de cuidados intensivos, em caso de presença de hipotensão, sugerimos a
administração de até 40 mL/kg de fluido em bolus (10-20 mL/kg em bolus) durante a primeira hora com titulação para
marcadores clínicos de débito cardíaco e descontinuado se houver desenvolvimento de sinais de sobrecarga de fluidos
(recomendação fraca, qualidade de evidências baixa). PICO 17
Observações: Os marcadores clínicos de débito cardíaco podem incluir frequência cardíaca, pressão arterial, tempo de
enchimento capilar, nível de consciência e débito urinário. Em todos os cenários, a necessidade de administração de
fluidos deve ser orientada por reavaliação frequente de marcadores clínicos de débito cardíaco, medição de nível sérico
do lactato e monitorização avançada, quando disponível. Os sinais de sobrecarga de fluidos que devem limitar posterior
fluidoterapia em bolus podem incluir sinais clínicos de edema pulmonar ou hepatomegalia nova ou agravada.
20. Sugerimos o uso de cristaloides, em vez de albumina, para a ressuscitação inicial de crianças com choque séptico ou
outras disfunções orgânicas associadas à sepse (recomendação fraca, qualidade de evidências moderada). PICO 15
Observações: Embora não haja diferenças nos resultados, esta recomendação leva em consideração o custo e outros
impedimentos para administração de albumina em comparação aos cristaloides.
21. Sugerimos o uso de cristaloides balanceados/tamponados, em vez de solução salina a 0,9%, para a ressuscitação inicial
de crianças com choque séptico e outras disfunções orgânicas associadas à sepse (recomendação fraca, qualidade de
evidências muito baixa). PICO 14
22. Não recomendamos o uso de amidos na ressuscitação aguda de crianças com choque séptico ou outras disfunções
orgânicas associadas à sepse (recomendação forte, qualidade de evidência moderada). PICO 16

S73
 Weiss et al.

23. Não sugerimos o uso de gelatina na ressuscitação de crianças com choque séptico ou outras disfunções orgânicas
associadas à sepse (recomendação fraca, qualidade de evidências baixa). PICO 16
MONITORIZAÇÃO HEMODINÂMICA
24. Não foi possível fornecer uma recomendação sobre o alvo da pressão arterial média (PAM) no percentil 5 ou 50 para
idade em crianças com choque séptico e outras disfunções orgânicas associadas à sepse. PICO 21
25. Sugerimos não utilizar sinais clínicos à beira do leito isoladamente para categorizar o choque séptico em crianças como
“quente” ou “frio” (recomendação fraca, qualidade de evidências muito baixa). PICO 20
26. Sugerimos o uso de variáveis hemodinâmicas avançadas, quando disponíveis, além de variáveis clínicas à beira do leito
para guiar a ressuscitação de crianças com choque séptico ou outras disfunções orgânicas associadas à sepse
(recomendação fraca, qualidade de evidências baixa). PICO 18
Observações: A monitorização hemodinâmica avançada pode incluir débito cardíaco/índice cardíaco, resistência vascular
sistêmica ou saturação venosa central de oxigênio (Scvo2).
27. Sugerimos o uso da tendência dos níveis séricos de lactato, além de avaliações clínicas, para guiar a ressuscitação de
crianças com choque séptico e outras disfunções orgânicas associadas à sepse (recomendação fraca, qualidade de
evidências muito baixa). PICO 19
Observações: Em crianças com lactato sanguíneo elevado, a repetição de exames que revela elevação persistente do
lactato sanguíneo pode significar ressuscitação hemodinâmica incompleta e deve indicar a necessidade de intervenções
adicionais para promover estabilidade hemodinâmica complementar.
DROGAS VASOATIVAS
28. Sugerimos o uso de epinefrina, em vez de dopamina, em crianças com choque séptico (recomendação fraca, qualidade
de evidências baixa). PICO 22
29. Sugerimos o uso de norepinefrina, em vez de dopamina, em crianças com choque séptico (recomendação fraca, qualidade
de evidências baixa). PICO 23
30. Não foi possível fornecer uma recomendação para a droga vasoativa específica de primeira escolha em crianças com
choque séptico. PICO 22/23
31. Não foi possível fornecer uma recomendação sobre iniciar administração de drogas vasoativas através de acesso periférico
em crianças com choque séptico. PICO 26
Observações: É razoável iniciar as infusões de drogas vasoativas após 40-60 mL/kg de ressuscitação com fluidos, se o
paciente continuar manifestando evidências de perfusão anormal ou tão logo desenvolver sobrecarga de fluidos ou
apresentar outras limitações para administração de fluidos. A epinefrina ou a norepinefrina podem ser administradas por
uma veia periférica (ou intraóssea, se houver), se o acesso venoso central não estiver prontamente disponível. A dopamina
pode ser substituída como a droga vasoativa de primeira escolha, administrada periférica ou centralmente, se a epinefrina
ou a norepinefrina não estiverem prontamente disponíveis.
32. Sugerimos acrescentar vasopressina ou continuar titulando catecolaminas em crianças com choque séptico que exigem
altas doses de catecolaminas (recomendação fraca, qualidade de evidências baixa). PICO 25
Observações: Não houve consenso sobre o limiar ideal para iniciar a vasopressina. Portanto, essa decisão deve ser tomada
de acordo com a preferência clínica individual.
33. Não foi possível fornecer uma recomendação sobre a adição de um inodilatador em crianças com choque séptico e
disfunção cardíaca em uso de outros agentes vasoativos. No entanto, em nossa prática, utilizamos ocasionalmente
inodilatadores em crianças com choque séptico e evidências de hipoperfusão persistente e disfunção cardíaca, apesar de
outros agentes vasoativos. PICO 24
VENTILAÇÃO
34. Não foi possível fornecer uma recomendação sobre a intubação de crianças com choque séptico refratário a fluidos e
resistente a catecolamina. No entanto, em nossa prática, normalmente intubamos crianças com choque séptico refratário
a fluidos e resistente a catecolamina sem insuficiência respiratória. PICO 27

S74
Weiss et al.

35. Sugerimos não utilizar etomidato ao intubar crianças com choque séptico ou outras disfunções orgânicas associadas à
sepse (recomendação fraca, qualidade de evidências baixa). PICO 28
36. Sugerimos uma tentativa de ventilação mecânica não-invasiva (no lugar de ventilação mecânica invasiva) em crianças
com SDRA pediátrica (SDRAP) induzida pela sepse sem uma indicação evidente para intubação e que estejam
respondendo à ressuscitação inicial (recomendação fraca, qualidade de evidências muito baixa). PICO 29
Observações: Quando a ventilação mecânica não-invasiva for instalada, os médicos devem reavaliar cuidadosa e
frequentemente o quadro clínico do paciente.
37. Sugerimos o uso de pressão expiratória final positiva (PEEP) elevada em crianças com SDRAP induzida pela sepse
(recomendação fraca, qualidade de evidências muito baixa). PICO 30
Observações: O nível exato da PEEP elevada não foi testado ou determinado em pacientes com SDRAP. Alguns ECRs e
estudos observacionais em SDRAP utilizaram e defenderam o uso da tabela FiO2 versus PEEP da ARDS-network, embora
os efeitos adversos hemodinâmicos da PEEP elevada possam ser mais predominantes em crianças com choque séptico.
38. Não foi possível sugerir o uso favorável ou desfavorável de manobras de recrutamento em crianças com SDRAP induzida
pela sepse e hipoxemia refratária. PICO 31
Observações: Se uma manobra de recrutamento for considerada, o uso de uma manobra de titulação de PEEP gradual,
com aumentos e reduções da PEEP, é preferível às técnicas de insuflação sustentada que não foram otimizadas por
testes diretos em pacientes com SDRAP. Todos os pacientes com SDRAP devem ser cuidadosamente monitorados em
relação à tolerância da manobra.
39. Sugerimos uma tentativa de posição prona em crianças com sepse e SDRAP grave (recomendação fraca, qualidade de
evidências baixa). PICO 32
Observações: Ensaios de pesquisas em adultos com SDRA e crianças com SDRAP enfatizaram o uso aa posição prona
por, no mínimo, 12 horas por dia, conforme tolerado.
40. Recomendamos contra o uso rotineiro de óxido nítrico inalatório (NO) em todas as crianças com SDRAP induzida por
sepse (recomendação forte, qualidade de evidências baixa). PICO 33
41. Sugerimos o uso de NO como terapia de resgate em crianças com SDRAP induzida por sepse e hipoxemia refratária
após outras estratégias de oxigenação terem sido otimizadas (recomendação fraca, qualidade de evidências moderada).
PICO 33
42. Não foi possível fornecer uma recomendação para utilizar a ventilação de alta frequência oscilatória (VAFO) em
substituição à ventilação convencional em crianças com SDRAP induzida por sepse. PICO 34
43. Sugerimos o uso de bloqueio neuromuscular em crianças com sepse e SDRAP grave (recomendação fraca, qualidade
de evidências muito baixa). PICO 35
Observações: A duração exata do bloqueio muscular para uso em pacientes com SDRAP grave não foi determinada até
o momento. A maioria de dados observacionais pediátricos e dados de ECR em adultos respaldam tratamento por 24-
48 horas após início da SDRA.
CORTICOSTERÓIDES
44. Sugerimos não utilizar hidrocortisona intravenosa para tratar crianças com choque séptico se a ressuscitação com fluidos
e a terapia vasopressora forem capazes de restaurar a estabilidade hemodinâmica (recomendação fraca, qualidade de
evidências baixa). PICO 47
45. Sugerimos que a hidrocortisona intravenosa pode ser utilizada ou não utilizada se a adequada ressuscitação com fluidos
e a terapia vasopressora não forem capazes de restaurar a estabilidade hemodinâmica (recomendação fraca, qualidade
de evidências baixa). PICO 47
ENDÓCRINO E METABÓLICO
46. Recomendamos contra o uso da terapia insulínica para manter um alvo de glicose no sangue igual ou inferior a 140
mg/dL (7,8 mmol/L) (recomendação forte, qualidade de evidência moderada). PICO 52/60

S75
Weiss et al.

47. Não foi possível fornecer uma recomendação referente à faixa de glicose no sangue como objetivo em crianças com
choque séptico ou outras disfunções orgânicas associadas à sepse. PICO 52/60
48. Não foi possível recomendar um nível sérico de cálcio em crianças com choque séptico ou disfunção orgânica associada
à sepse. PICO 62
49. Sugerimos contra o uso habitual de levotiroxina em crianças com choque séptico e outras disfunções orgânicas
associadas à sepse em um estado eutireoideo do paciente (recomendação fraca, qualidade de evidência baixa). PICO
63
50. Sugerimos a terapia antipirética ou abordagem permissiva para febre em crianças com choque séptico ou outras
disfunções orgânicas associadas à sepse (recomendação fraca, qualidade de evidência moderada). PICO 64
NUTRIÇÃO
51. Não foi possível fornecer recomendação referente a alimentação enteral trófica/hipercalórica, seguida pelo aumento lento
da alimentação enteral completa em contraste com a alimentação enteral completa precoce em crianças com choque
séptico ou disfunção orgânica associada à sepse, quando não há contraindicações para alimentação enteral. PICO 51
52. Sugerimos não suspender a alimentação enteral exclusivamente com base na administração de agentes vasoativos-
inotrópicos (recomendação fraca, qualidade de evidência baixa). PICO 48
Observações: A alimentação enteral não é contraindicada em crianças com choque séptico após ressuscitação
hemodinâmica adequada que não mais exija doses progressivas de agentes vasoativos ou na quais o desmame dos
agentes vasoativos tenha sido iniciado.
53. Sugerimos a nutrição enteral como o método de alimentação preferencial e que a nutrição parenteral possa ser suspensa
nos primeiros 7 dias de admissão na UTIP em crianças com choque séptico ou outras disfunções orgânicas associadas
à sepse (recomendação fraca, qualidade de evidências moderada). PICO 49/50
54. Sugerimos contra a suplementação com emulsões lipídicas específicas em crianças com choque séptico ou outras
disfunções orgânicas associadas à sepse (recomendação fraca, qualidade de evidência muito baixa). PICO 53
55. Sugerimos contra as medições de rotina de volumes residuais gástricos (VRGs) em crianças com choque séptico ou
outras disfunções orgânicas associadas à sepse (recomendação fraca, qualidade de evidência baixa). PICO 54
56. Sugerimos a administração de alimentação enteral por um tubo gástrico, em vez de tubo de alimentação pós-pilórica,
em crianças com choque séptico ou outras disfunções orgânicas associadas à sepse que não têm contraindicações para
alimentação enteral (recomendação fraca, qualidade de evidência baixa). PICO 55
57. Sugerimos contra o uso de rotina de agentes procinéticos no tratamento de intolerância alimentar em crianças com
choque séptico ou outras disfunções orgânicas associadas à sepse (recomendação fraca, qualidade de evidência baixa).
PICO 56
58. Sugerimos contra o uso do selênio em crianças com choque séptico ou outras disfunções orgânicas associadas à sepse
(recomendação fraca, qualidade de evidência baixa). PICO 57
59. Sugerimos contra o uso de suplementação de glutamina em crianças com choque séptico ou outras disfunções orgânicas
associadas à sepse (recomendação fraca, qualidade de evidências baixa). PICO 58
60. Sugerimos contra o uso de arginina no tratamento de crianças com choque séptico ou outras disfunções orgânicas
associadas à sepse (recomendação fraca, qualidade de evidência muito baixa). PICO 59
61. Sugerimos contra o uso de suplementação de zinco em crianças com choque séptico ou outras disfunções associadas
à sepse (recomendação fraca, qualidade de evidência muito baixa). PICO 61
62. Sugerimos contra o uso de ácido ascórbico (vitamina C) no tratamento de crianças com choque séptico ou outras
disfunções orgânicas associadas à sepse (recomendação fraca, qualidade de evidência muito baixa). PICO 65
63. Sugerimos contra o uso de tiamina para tratar crianças com disfunção orgânica associada à sepse (recomendação fraca,
qualidade de evidências baixa). PICO 66

S76
Weiss et al.

64. Sugerimos contra a reposição aguda da deficiência de vitamina D (DVD) para tratamento de choque séptico ou outras
disfunções orgânicas associadas à sepse (recomendação fraca, qualidade de evidência muito baixa). PICO 67
PRODUTOS SANGUÍNEOS
65. Sugerimos contra a transfusão de glóbulos vermelhos (TGV), se a concentração de hemoglobina no sangue for maior
ou igual a 7 g/dL em crianças hemodinamicamente estabilizadas com choque séptico ou outras disfunções orgânicas
associadas à sepse (recomendação fraca, qualidade de evidência baixa). PICO 38
Observações: De acordo com as diretrizes da Iniciativa de Especialização em Anemia e Transfusão (TAXI) de 2018, com
a finalidade de TGV, “hemodinamicamente estabilizado” é definido como PAM maior que 2 desvios padrão abaixo do
normal para idade e sem aumento nas medicações vasoativas por, no mínimo, 2 horas.
66. Não foi possível fornecer recomendação referente aos limiares de transfusão de hemoglobina para crianças gravemente
enfermas com choque séptico instável. PICO 38
67. Sugerimos contra a transfusão profilática de plaquetas com base exclusivamente nos níveis de plaquetas em crianças
sem sangramento com choque séptico ou outras disfunções orgânicas associadas à sepse e trombocitopenia
(recomendação fraca, qualidade de evidência muito baixa). PICO 40
68. Sugerimos contra a transfusão profilática de plasma em crianças sem sangramento com choque séptico ou outras
disfunções orgânicas associadas à sepse e anormalidades de coagulação (recomendação fraca, qualidade de evidências
muito baixa). PICO 39
Observações: A transfusão profilática de plasma refere-se a situações em que há anormalidade nos testes laboratoriais
de coagulação, mas sem sangramento ativo.
TROCA DO PLASMA, SUBSTITUIÇÃO RENAL E SUPORTE EXTRACORPÓREO
69. Sugerimos contra o uso de troca do plasma (PLEX) em crianças com choque séptico ou outras disfunções orgânicas
associadas à sepse sem falência múltipla dos órgãos associada à trombocitopenia (TAMOF) (recomendação fraca,
qualidade de evidência muito baixa). PICO 37
70. Não foi possível sugerir como favorável ou desfavorável ao uso de PLEX em crianças com choque séptico ou outras
disfunções orgânicas associadas à sepse com TAMOF. PICO 37
71. Sugerimos o uso da terapia de substituição renal (TSR) para evitar ou tratar a sobrecarga de fluidos em crianças com
choque séptico ou outras disfunções orgânicas associadas à sepse que não respondem à restrição de fluidos e terapia
diurética (recomendação fraca, qualidade de evidência muito baixa). PICO 43
72. Sugerimos contra a hemofiltração de alto volume (HVHF) em relação a hemofiltração padrão em crianças com choque
séptico ou outras disfunções orgânicas associadas à sepse que forem tratadas com terapia de substituição renal
(recomendação fraca, qualidade de evidência baixa). PICO 44
73. Sugerimos o uso de ECMO venoso em crianças com SDRAP e hipóxia refratária (recomendação fraca, qualidade de
evidência muito baixa). PICO 36
74. Sugerimos o uso da ECMO venoarterial como terapia de resgate em crianças com choque séptico somente se este for
refratário a todos os outros tratamentos (recomendação fraca, qualidade de evidência muito baixa). PICO 45
IMUNOGLOBULINAS
75. Sugerimos contra o uso habitual de imunoglobulina intravenosa (IglV) em crianças com choque séptico ou outras
disfunções orgânicas associadas à sepse (recomendação fraca, qualidade de evidência baixa). PICO 46
Observações: Ainda que o uso habitual de IgIV não seja recomendado, os pacientes selecionados podem se beneficIar
desse tratamento.
PROFILAXIA
76. Sugerimos contra o uso habitual da profilaxia de úlcera por estresse em crianças gravemente enfermas com choque
séptico ou outras disfunções orgânicas associadas à sepse, exceto por pacientes de alto risco (recomendação fraca,
qualidade de evidência muito baixa). PICO 41

S77
Weiss et al.

Observações: Embora a profilaxia habitual para úlcera por estresse não seja recomendada, alguns pacientes de alto risco
podem se beneficiar da profilaxia. Estudos corroboraram o benefício da profilaxia para úlcera por estresse quando a taxa
basal de sangramento, clinicamente importante, é de aproximadamente 13%.
77. Sugerimos contra a profilaxia habitual para trombose venosa profunda (TVP) (mecânica ou farmacológica) em crianças
gravemente enfermas com choque séptico ou outras disfunções orgânicas associadas à sepse, mas os possíveis
benefícios podem superar os riscos e custos em populações específicas (recomendação fraca, qualidade de evidência
baixa). PICO 42

S78