Disinfectants and Disinfectant By-Products: Environmental Health Criteria 216

This report contains the collective views of an international group of
experts and does not necessarily represent the decisions or the stated
policy of the United Nations Environment Programme, the International
Labour Organisation or the World Health Organization.
Environmental Health Criteria 216
DISINFECTANTS AND
DISINFECTANT BY-PRODUCTS
First draft prepared by G. Amy, University of Colorado, Boulder,
Colorado, USA; R. Bull, Battelle Pacific Northwest Laboratory,
Richland, Washington, USA; G.F. Craun, Gunther F. Craun and
Associates, Staunton, Virginia, USA; R.A. Pegram, US
Environmental Protection Agency, Research Triangle Park, North
Carolina, USA; and M. Siddiqui, University of Colorado, Boulder,
Colorado, USA
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Published under the joint sponsorship of the United Nations

Environment Programme, the International Labour
Organisation and the World Health Organization, and
produced within the framework of the Inter-Organization
Programme for the Sound Management of Chemicals.
World Health Organization

Geneva, 2000
The International Programme on Chemical Safety (IPCS), established in 1980,
is a joint venture of the United Nations Environment Programme (UNEP), the International
Labour Organisation (ILO) and the World Health Organization (WHO). The overall
objectives of the IPCS are to establish the scientific basis for assessment of the risk to
human health and the environment from exposure to chemicals, through international peer
review processes, as a prerequisite for the promotion of chemical safety, and to provide
technical assistance in strengthening national capacities for the sound management of
chemicals.
The Inter-Organization Programme for the Sound Management of Chemicals
(IOMC) was established in 1995 by UNEP, ILO, the Food and Agriculture Organization
of the United Nations, WHO, the United Nations Industrial Development Organization and
the Organisation for Economic Co-operation and Development (Participating
Organizations), following recommendations made by the 1992 UN Conference on
Environment and Development to strengthen cooperation and increase coordination in the
field of chemical safety. The purpose of the IOMC is to promote coordination of the policies
and activities pursued by the Participating Organizations, jointly or separately, to achieve
the sound management of chemicals in relation to human health and the environment.
WHO Library Cataloguing-in-Publication Data
Disinfectants and disinfectant by-products.
(Environmental health criteria ; 216)
1.Disinfectants - chemistry 2.Disinfectants - toxicity 3.Drinking water

4.Risk assessment 5.Epidemiologic studies I.Series
ISBN 92 4 157216 7 (NLM Classification: QV 220)

ISSN 0250-863X
The World Health Organization welcomes requests for permission to reproduce or

translate its publications, in part or in full. Applications and enquiries should be addressed
to the Office of Publications, World Health Organization, Geneva, Switzerland, which will
be glad to provide the latest information on any changes made to the text, plans for new
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accordance with the provisions of Protocol 2 of the Universal Copyright Convention. All
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not imply the expression of any opinion whatsoever on the part of the Secretariat of the
World Health Organization concerning the legal status of any country, territory, city or area
or of its authorities, or concerning the delimitation of its frontiers or boundaries.
The mention of specific companies or of certain manufacturers’ products does not
imply that they are endorsed or recommended by the World Health Organization in
preference to others of a similar nature that are not mentioned. Errors and omissions
excepted, the names of proprietary products are distinguished by initial capital letters.
ii
CONTENTS
ENVIRONMENTAL HEALTH CRITERIA FOR

DISINFECTANTS AND DISINFECTANT BY-PRODUCTS
PREAMBLE xv
ACRONYMS AND ABBREVIATIONS xxv
1. SUMMARY AND EVALUATION 1
1.1 Chemistry of disinfectants and disinfectant

by-products 1
1.2 Kinetics and metabolism in laboratory animals
and humans 4
1.2.1 Disinfectants 4
1.2.2 Trihalomethanes 4
1.2.3 Haloacetic acids 5
1.2.4 Haloaldehydes and haloketones 5
1.2.5 Haloacetonitriles 5
1.2.6 Halogenated hydroxyfuranone derivatives 5
1.2.7 Chlorite 6
1.2.8 Chlorate 6
1.2.9 Bromate 6
1.3 Toxicology of disinfectants and disinfectant
by-products 6
1.3.1 Disinfectants 6
1.3.2 Trihalomethanes 7
1.3.3 Haloacetic acids 7
1.3.4 Haloaldehydes and haloketones 8
1.3.5 Haloacetonitriles 8
1.3.6 Halogenated hydroxyfuranone derivatives 9
1.3.7 Chlorite 9
1.3.8 Chlorate 9
1.3.9 Bromate 9
1.4 Epidemiological studies 10
1.4.1 Cardiovascular disease 10
1.4.2 Cancer 10
1.4.3 Adverse pregnancy outcomes 12
iii
EHC 216: Disinfectants and Disinfectant By-products
1.5 Risk characterization 13

1.5.1 Characterization of hazard and
dose–response 13
1.5.1.1 Toxicological studies 13
1.5.1.2 Epidemiological studies 22
1.5.2 Characterization of exposure 23
1.5.2.1 Occurrence of disinfectants and
disinfectant by-products 23
1.5.2.2 Uncertainties of water quality
data 24
1.5.2.3 Uncertainties of epidemiological
data 25
2. CHEMISTRY OF DISINFECTANTS AND

DISINFECTANT BY-PRODUCTS 27
2.1 Background 27
2.2 Physical and chemical properties of common
disinfectants and inorganic disinfectant
by-products 28
2.2.1 Chlorine 28
2.2.2 Chlorine dioxide 31
2.2.3 Ozone 32
2.2.4 Chloramines 33
2.3 Analytical methods for disinfectant by-products
and disinfectants 33
2.3.1 Trihalomethanes, haloacetonitriles,
chloral hydrate, chloropicrin and
haloacetic acids 33
2.3.2 Inorganic disinfectant by-products 35
2.3.3 Total organic carbon and UV absorbance
at 254 nm 36
2.3.4 Chloramines 36
2.4 Mechanisms involved in the formation of
2.4.1 Chlorine reactions 37
2.4.2 Chlorine dioxide reactions 39
2.4.3 Chloramine reactions 41
2.4.4 Ozone reactions 42
iv
2.5 Formation of organohalogen disinfectant
by-products 43
2.5.1 Chlorine organohalogen by-products 43
2.5.2 Chloramine organohalogen by-products 49
2.5.3 Chlorine dioxide organohalogen
by-products 49
2.5.4 Ozone organohalogen by-products 50
2.6 Formation of inorganic disinfectant by-products 50
2.6.1 Chlorine inorganic by-products 50
2.6.2 Chloramine inorganic by-products 52
2.6.3 Chlorine dioxide inorganic by-products 52
2.6.4 Ozone inorganic by-products 53
2.7 Formation of non-halogenated organic disinfectant
by-products 53
2.7.1 Chlorine organic by-products 53
2.7.2 Chloramine organic by-products 55
2.7.3 Chlorine dioxide organic by-products 55
2.7.4 Ozone organic by-products 55
2.8 Influence of source water characteristics on the
amount and type of by-products produced 56
2.8.1 Effect of natural organic matter and UV
absorbance at 254 nm 56
2.8.2 Effect of pH 59
2.8.3 Effect of bromide 61
2.8.4 Effect of reaction rates 61
2.8.5 Effect of temperature 63
2.8.6 Effect of alkalinity 63
2.9 Influence of water treatment variables on the
amount and type of by-products produced 64
2.9.1 Effect of ammonia 64
2.9.2 Effect of disinfectant dose 65
2.9.3 Effect of advanced oxidation processes 65
2.9.4 Effect of chemical coagulation 66
2.9.5 Effect of pre-ozonation 67
2.9.6 Effect of biofiltration 68
2.10 Comparative assessment of disinfectants 69
2.11 Alternative strategies for disinfectant by-product
control 69
2.11.1 Source control 75
2.11.2 Organohalogen by-products 75
2.11.3 Inorganic by-products 75
v
2.11.4 Organic by-products 76

2.12 Models for predicting disinfectant by-product
formation 77
2.12.1 Factors affecting disinfectant by-product
formation and variables of interest in
disinfectant by-product modelling 77
2.12.2 Empirical models for disinfectant
by-product formation 78
2.12.3 Models for predicting disinfectant
by-product precursor removal 79
2.13 Summary 80
3. TOXICOLOGY OF DISINFECTANTS 83
3.1 Chlorine and hypochlorite 83

3.1.1 General toxicological properties and
information on dose–response in animals 83
3.1.2 Reproductive and developmental toxicity 89
3.1.3 Toxicity in humans 90
3.1.4 Carcinogenicity and mutagenicity 92
3.1.5 Comparative pharmacokinetics and
metabolism 96
3.1.6 Mode of action 96
3.2 Chloramine 96
metabolism 102
3.3 Chlorine dioxide 102
metabolism 109
vi
4. TOXICOLOGY OF DISINFECTANT BY-PRODUCTS 110
4.1 Trihalomethanes 110

4.1.1 Chloroform 111
4.1.1.1 General toxicological properties
and information on dose–response
in animals 111
4.1.1.2 Toxicity in humans 115
4.1.1.3 Carcinogenicity and mutagenicity 115
4.1.1.4 Comparative pharmacokinetics
and metabolism 116
4.1.1.5 Mode of action 118
4.1.2 Bromodichloromethane 119
in animals 119
4.1.2.2 Reproductive and developmental
toxicity 123
4.1.2.3 Neurotoxicity 124
4.1.2.6 Comparative phamacokinetics
and metabolism 128
4.1.3 Dibromochloromethane 138
in animals 138
toxicity 140
and metabolism 143
4.1.4 Bromoform 144
in animals 144
vii

toxicity 146
and metabolism 149
4.2 Haloacids 151
4.2.1 Dichloroacetic acid (dichloroacetate) 152
in animals 152
4.2.1.2 Reproductive effects 157
4.2.1.3 Developmental effects 158
and metabolism 174
4.2.2 Trichloroacetic acid (trichloroacetate) 183
in animals 183
4.2.2.3 Developmental effects 185
and metabolism 192
4.2.3 Brominated haloacetic acids 196
in animals 196
viii
and metabolism 200
4.2.4 Higher molecular weight halogenated acids 203
4.3 Haloaldehydes and haloketones 205
4.3.1 Chloral hydrate (trichloroacetaldehyde,
chloral) 206
in animals 207
4.3.1.4 Comparative metabolism and
pharmacokinetics 215
4.3.2 Halogenated aldehydes and ketones other
than chloral hydrate 218
in animals 218
and metabolism 227
4.4 Haloacetonitriles 228
information on dose–response in animals
and humans 228
metabolism 233
4.5 Halogenated hydroxyfuranone derivatives 236
4.5.3.1 Studies in bacteria and
mammalian cells in vitro 239
ix
4.5.3.2 Studies in experimental animals 243

metabolism 245
4.6 Chlorite 249
metabolism 260
4.7 Chlorate 261
4.8 Bromate 266
metabolism 273
4.9 Other disinfectant by-products 276
5. EPIDEMIOLOGICAL STUDIES 277
5.1 Epidemiological study designs and causality of

epidemiological associations 277
5.1.1 Experimental studies 278
5.1.2 Observational studies 278
5.1.3 Random and systematic error 281
5.1.4 Causality of an epidemiological
association 284
5.2 Epidemiological associations between disinfectant
use and adverse health outcomes 285
x
5.2.1 Epidemiological studies of cancer and
disinfected drinking-water 285
5.2.1.1 Cancer associations in
ecological studies 286
analytical studies 288
5.2.1.3 Meta-analysis of cancer studies 317
5.2.1.4 Summary of results of cancer
studies 319
5.2.2 Epidemiological studies of cardiovascular
disease and disinfected drinking-water 322
5.2.2.1 Summary of results of
cardiovascular studies 324
5.2.3 Epidemiological studies of adverse
reproductive/developmental outcomes and
disinfected drinking-water 325
reproductive/developmental
studies 328
5.3 Epidemiological associations between disinfectant
by-products and adverse health outcomes 328
5.3.1 Epidemiological studies of cancer and
ecological studies 328
analytical studies 333
5.3.1.3 Summary of results of cancer
studies 342
5.3.2 Epidemiological studies of cardiovascular
disease and disinfectant by-products 344
cardiovascular studies 344
5.3.3 Epidemiological studies of adverse
reproductive/developmental outcomes and
reproductive/developmental
studies 351
5.4 Summary 353
xi
6. RISK CHARACTERIZATION 356
6.1 Characterization of hazard and dose–response 356

6.1.1 Toxicological studies 356
6.1.1.1 Chlorine 356
6.1.1.2 Monochloramine 356
6.1.1.3 Chlorine dioxide 357
6.1.1.4 Trihalomethanes 357
6.1.1.5 Haloacetic acids 359
6.1.1.6 Chlorate hydrate 362
6.1.1.7 Haloacetonitriles 362
6.1.1.8 MX 363
6.1.1.9 Chlorite 364
6.1.1.10 Chlorate 364
6.1.1.11 Bromate 365
6.1.2 Epidemiological studies 366
6.2 Characterization of exposure 366
6.2.1 Occurrence of disinfectants and
6.2.2 Uncertainties of water quality data 367
6.2.3 Uncertainties of epidemiological data 369
7. RISK CONCLUSIONS AND COMPARISONS 370
7.1 Epidemiological studies 370

7.2 Toxicological studies 370
7.2.1 Diversity of by-products 370
7.2.2 Diversity of modes of action 371
7.2.3 Reproductive, developmental and
neurotoxic effects 373
7.3 Risks associated with mixtures of disinfectant by-
products 374
8. CONCLUSIONS AND RECOMMENDATIONS 375
8.1 Chemistry 375

8.2 Toxicology 376
8.3 Epidemiology 376
xii
9. RESEARCH NEEDS 377
9.1 Chemistry of disinfectants and disinfectant

by-products 377
9.2 Toxicology 378
9.3 Epidemiology 379
10. PREVIOUS EVALUATIONS BY INTERNATIONAL

BODIES 381
REFERENCES 383
RESUME ET EVALUATION 439
RESUMEN Y EVALUACION 470
xiii
NOTE TO READERS OF THE CRITERIA MONOGRAPHS
Every effort has been made to present information in the criteria

monographs as accurately as possible without unduly delaying their
publication. In the interest of all users of the Environmental Health
Criteria monographs, readers are requested to communicate any errors
that may have occurred to the Director of the International
Programme on Chemical Safety, World Health Organization, Geneva,
Switzerland, in order that they may be included in corrigenda.
* * *
A detailed data profile and a legal file can be obtained from the
International Register of Potentially Toxic Chemicals, Case postale
356, 1219 Châtelaine, Geneva, Switzerland (telephone no. + 41 22 –
9799111, fax no. + 41 22 – 7973460, E-mail [email protected]).
xiv
Environmental Health Criteria
PREAMBLE
Objectives
In 1973, the WHO Environmental Health Criteria Programme

was initiated with the following objectives:
(i) to assess information on the relationship between exposure to

environmental pollutants and human health, and to provide
guidelines for setting exposure limits;
(ii) to identify new or potential pollutants;
(iii) to identify gaps in knowledge concerning the health effects of

pollutants;
(iv) to promote the harmonization of toxicological and epidemio-

logical methods in order to have internationally comparable
results.
The first Environmental Health Criteria (EHC) monograph, on

mercury, was published in 1976, and since that time an ever-
increasing number of assessments of chemicals and of physical effects
have been produced. In addition, many EHC monographs have been
devoted to evaluating toxicological methodology, e.g., for genetic,
neurotoxic, teratogenic and nephrotoxic effects. Other publications
have been concerned with epidemiological guidelines, evaluation of
short-term tests for carcinogens, biomarkers, effects on the elderly and
so forth.
Since its inauguration, the EHC Programme has widened its

scope, and the importance of environmental effects, in addition to
health effects, has been increasingly emphasized in the total
evaluation of chemicals.
The original impetus for the Programme came from World

Health Assembly resolutions and the recommendations of the 1972
UN Conference on the Human Environment. Subsequently, the work
became an integral part of the International Programme on Chemical
xv
Safety (IPCS), a cooperative programme of UNEP, ILO and WHO. In

this manner, with the strong support of the new partners, the
importance of occupational health and environmental effects was fully
recognized. The EHC monographs have become widely established,
used and recognized throughout the world.
The recommendations of the 1992 UN Conference on Environ-

ment and Development and the subsequent establishment of the
Intergovernmental Forum on Chemical Safety with the priorities for
action in the six programme areas of Chapter 19, Agenda 21, all lend
further weight to the need for EHC assessments of the risks of
chemicals.
Scope
The criteria monographs are intended to provide critical reviews

on the effects on human health and the environment of chemicals and
of combinations of chemicals and physical and biological agents. As
such, they include and review studies that are of direct relevance for
the evaluation. However, they do not describe every study carried out.
Worldwide data are used and are quoted from original studies, not
from abstracts or reviews. Both published and unpublished reports are
considered, and it is incumbent on the authors to assess all the articles
cited in the references. Preference is always given to published data.
Unpublished data are used only when relevant published data are
absent or when they are pivotal to the risk assessment. A detailed
policy statement is available that describes the procedures used for
unpublished proprietary data so that this information can be used in
the evaluation without compromising its confidential nature (WHO
(1990) Revised Guidelines for the Preparation of Environmental
Health Criteria Monographs. PCS/90.69, Geneva, World Health
Organization).
In the evaluation of human health risks, sound human data,

whenever available, are preferred to animal data. Animal and in vitro
studies provide support and are used mainly to supply evidence
missing from human studies. It is mandatory that research on human
subjects is conducted in full accord with ethical principles, including
the provisions of the Helsinki Declaration.
xvi
The EHC monographs are intended to assist national and
international authorities in making risk assessments and subsequent
risk management decisions. They represent a thorough evaluation of
risks and are not, in any sense, recommendations for regulation or
standard setting. These latter are the exclusive purview of national
and regional governments.
Content
The layout of EHC monographs for chemicals is outlined below.
• Summary — a review of the salient facts and the risk evaluation

of the chemical
• Identity — physical and chemical properties, analytical methods
• Sources of exposure
• Environmental transport, distribution and transformation
• Environmental levels and human exposure
• Kinetics and metabolism in laboratory animals and humans
• Effects on laboratory mammals and in vitro test systems
• Effects on humans
• Effects on other organisms in the laboratory and field
• Evaluation of human health risks and effects on the environment
• Conclusions and recommendations for protection of human
health and the environment
• Further research
• Previous evaluations by international bodies, e.g., IARC,
JECFA, JMPR
Selection of chemicals
Since the inception of the EHC Programme, the IPCS has

organized meetings of scientists to establish lists of priority chemicals
for subsequent evaluation. Such meetings have been held in: Ispra,
Italy, 1980; Oxford, United Kingdom, 1984; Berlin, Germany, 1987;
and North Carolina, USA, 1995. The selection of chemicals has been
based on the following criteria: the existence of scientific evidence
that the substance presents a hazard to human health and/or the
environment; the possible use, persistence, accumulation or degrada-
tion of the substance shows that there may be significant human or
xvii
environmental exposure; the size and nature of populations at risk

(both human and other species) and risks for the environment; inter-
national concern, i.e., the substance is of major interest to several
countries; adequate data on the hazards are available.
If an EHC monograph is proposed for a chemical not on the

priority list, the IPCS Secretariat consults with the cooperating
organizations and all the Participating Institutions before embarking
on the preparation of the monograph.
Procedures
The order of procedures that result in the publication of an EHC

monograph is shown in the flow chart. A designated staff member of
IPCS, responsible for the scientific quality of the document, serves as
Responsible Officer (RO). The IPCS Editor is responsible for layout
and language. The first draft, prepared by consultants or, more
usually, staff from an IPCS Participating Institution, is based initially
on data provided from the International Register of Potentially Toxic
Chemicals and from reference databases such as Medline and Toxline.
The draft document, when received by the RO, may require an

initial review by a small panel of experts to determine its scientific
quality and objectivity. Once the RO finds the document acceptable as
a first draft, it is distributed, in its unedited form, to well over 150
EHC contact points throughout the world who are asked to comment
on its completeness and accuracy and, where necessary, provide
additional material. The contact points, usually designated by govern-
ments, may be Participating Institutions, IPCS Focal Points or
individual scientists known for their particular expertise. Generally,
some four months are allowed before the comments are considered by
the RO and author(s). A second draft incorporating comments
received and approved by the Director, IPCS, is then distributed to
Task Group members, who carry out the peer review, at least six
weeks before their meeting.
The Task Group members serve as individual scientists, not as

representatives of any organization, government or industry. Their
function is to evaluate the accuracy, significance and relevance of the
xviii
EHC PREPARATION FLOW CHART
Commitment
Commitment to
to draft
draft EHC
EHC
Document preparation initiated
Possible meeting
Revision as of a few experts
Draft sent to IPCS Responsible Officer (RO) to resolve
necessary
controversial issues
Responsible Officer, Editor check for coherence of text and

Responsible Officer, Editor check for coherence of text and
readability (not language editing)
readability (not language editing)
First
First Draft
Draft
International circulation to Contact Points (150+)
Comments to IPCS (RO)
Review of comments, reference cross-check;

preparation of Task Group (TG) draft
Working group,
Editor if required
Task Group meeting
Insertion of TG changes
Post-TG draft; detailed reference cross-check
Editing
Editing French/Spanish
translations of Summary
Graphics
Word-processing
Camera-ready copy Library for

CIP Data
Final editing
Approval by Director, IPCS
WHO Publication Office

routine procedure
optional procedure
Printer Proofs Publication
Publication
xix
information in the document and to assess the health and environ-

mental risks from exposure to the chemical. A summary and
recommendations for further research and improved safety aspects are
also required. The composition of the Task Group is dictated by the
range of expertise required for the subject of the meeting and by the
need for a balanced geographical distribution.
The three cooperating organizations of the IPCS recognize the

important role played by nongovernmental organizations. Repre-
sentatives from relevant national and international associations may
be invited to join the Task Group as observers. While observers may
provide a valuable contribution to the process, they can speak only at
the invitation of the Chairperson. Observers do not participate in the
final evaluation of the chemical; this is the sole responsibility of the
Task Group members. When the Task Group considers it to be
appropriate, it may meet in camera.
All individuals who as authors, consultants or advisers

participate in the preparation of the EHC monograph must, in
addition to serving in their personal capacity as scientists, inform the
RO if at any time a conflict of interest, whether actual or potential,
could be perceived in their work. They are required to sign a conflict
of interest statement. Such a procedure ensures the transparency and
probity of the process.
When the Task Group has completed its review and the RO is
satisfied as to the scientific correctness and completeness of the
document, the document then goes for language editing, reference
checking and preparation of camera-ready copy. After approval by the
Director, IPCS, the monograph is submitted to the WHO Office of
Publications for printing. At this time, a copy of the final draft is sent
to the Chairperson and Rapporteur of the Task Group to check for any
errors.
It is accepted that the following criteria should initiate the

updating of an EHC monograph: new data are available that would
substantially change the evaluation; there is public concern for health
or environmental effects of the agent because of greater exposure; an
appreciable time period has elapsed since the last evaluation.
All Participating Institutions are informed, through the EHC

progress report, of the authors and institutions proposed for the
xx
drafting of the documents. A comprehensive file of all comments
received on drafts of each EHC monograph is maintained and is
available on request. The Chairpersons of Task Groups are briefed
before each meeting on their role and responsibility in ensuring that
these rules are followed.
xxi
WHO TASK GROUP ON ENVIRONMENTAL HEALTH
CRITERIA FOR DISINFECTANTS AND DISINFECTANT
BY-PRODUCTS
Members
Dr G. Amy, Department of Civil, Environmental, and Architectural

Engineering, University of Colorado, Boulder, Colorado, USA
Mr J. Fawell, Water Research Centre, Marlow, Buckinghamshire,

United Kingdom (Co-Rapporteur)
Dr B. Havlik, Ministry of Health, National Institute of Public

Health, Prague, Czech Republic
Dr C. Nokes, Water Group, Institute of Environmental Science and

Research, Christchurch, New Zealand (Co-Rapporteur)
Dr E. Ohanian, Office of Water/Office of Science and Technology,

United States Environmental Protection Agency, Washington,
DC, USA (Chairman)
Dr E. Soderlund, Department of Environmental Medicine, National

Institute of Public Health, Torshov, Oslo
Secretariat
Dr J. Bartram, Water, Sanitation and Health Unit, Division of

Operational Support in Environment Health, World Health
Organization, Geneva, Switzerland
Dr R. Bull, Battelle Pacific Northwest Laboratory, Richland,

Washington, USA
Mr G.F. Craun, Gunther F. Craun and Associates, Staunton,

Virginia, USA
Dr H. Galal-Gorchev, Chevy Chase, Maryland, USA (Secretary)
xxii
Mr N. Nakashima, Assessment of Risk and Methodologies,
International Programme on Chemical Safety, World Health
Dr R.A. Pegram, United States Environmental Protection Agency,

Research Triangle Park, North Carolina, USA
Mr S.T. Yamamura, Water, Sanitation and Health Unit, Division of

Operational Support in Environment Health, World Health
Representatives/Observers
Dr N. Drouot, Dept Toxicologie Industrielle, Paris, France

(representing European Centre for Ecotoxicology and
Toxicology of Chemicals)
Mr O. Hydes, Drinking Water Inspectorate, London, United

Kingdom
Dr B.B. Sandel, Olin Corporation, Norwalk, Connecticut, USA

(representing American Industrial Health Council/International
Life Sciences Institute)
xxiii
IPCS TASK GROUP ON ENVIRONMENTAL HEALTH
CRITERIA FOR DISINFECTANTS AND DISINFECTANT
BY-PRODUCTS
A WHO Task Group on Environmental Health Criteria for

Disinfectants and Disinfectant By-products met in Geneva from 17 to
21 August 1998. Dr Peter Toft, Associate Director, IPCS, welcomed
the participants on behalf of the three IPCS cooperating organizations
(UNEP/ILO/WHO). The Task Group reviewed and revised the draft
document and made an evaluation of risks for human health from
exposure to certain disinfectants and disinfectant by-products.
The first draft of the chemistry section was prepared by G. Amy

and M. Siddiqui, University of Colorado, Boulder, Colorado, USA;
the toxicology section was prepared by R. Bull, Battelle Pacific
Northwest Laboratory, Richland, Washington, USA, and R.A.
Pegram, US Environmental Protection Agency, Research Triangle
Park, North Carolina, USA; and the epidemiology section was
prepared by G.F. Craun, Gunther F. Craun and Associates, Staunton,
Virginia, USA.
The efforts of all who helped in the preparation and finalization

of the monograph are gratefully acknowledged.
* * *
The preparation of the first draft of this Environmental Health

Criteria monograph was made possible by the financial support
afforded to IPCS by the International Life Sciences Institute.
A financial contribution from the United States

Environmental Protection Agency for the convening of the Task
Group is gratefully acknowledged.
xxiv
ACRONYMS AND ABBREVIATIONS
ALAT alanine aminotransferase

AP alkaline phosphatase
ARB atypical residual bodies
ASAT aspartate aminotransferase
AWWA American Water Works Association
BAN bromoacetonitrile
BCA bromochloroacetic acid/bromochloroacetate
BCAN bromochloroacetonitrile
BDCA bromodichloroacetic acid/bromodichloroacetate
BDCM bromodichloromethane
BUN blood urea nitrogen
bw body weight
CAN chloroacetonitrile
CHO Chinese hamster ovary
CI confidence interval
CoA coenzyme A
Cmax maximum concentration
CMCF 3-chloro-4-(chloromethyl)-5-hydroxy-2(5H)-
furanone
2-CP 2-chloropropionate
CPN chloropropanone
CT computerized tomography
CYP cytochrome P450
DBA dibromoacetic acid/dibromoacetate
DBAC dibromoacetone
DBAN dibromoacetonitrile
DBCM dibromochloromethane
DBP disinfectant by-product
DCA dichloroacetic acid/dichloroacetate
DCAN dichloroacetonitrile
DCPN dichloropropanone
DHAN dihaloacetonitrile
DOC dissolved organic carbon
ECD electron capture detector
ECG electrocardiogram
EEG electroencephalogram
EHEN N-ethyl-N-hydroxyethylnitrosamine
EPA Environmental Protection Agency (USA)
xxv
ESR electron spin resonance

FAO Food and Agriculture Organization of the
United Nations
GAC granular activated carbon
GC gas chromatography
GGT (-glutamyl transpeptidase
GOT glutamate–oxalate transaminase
GPT glutamate–pyruvate transaminase
GSH glutathione-SH
GST glutathione-S-transferase
HAA haloacetic acid
HAN haloacetonitrile
HDL high-density lipoprotein
HPLC high-performance liquid chromatography
hprt hypoxanthine phosphoribosyl transferase
IARC International Agency for Research on Cancer
IC ion chromatography
i.p. intraperitoneal
IPCS International Programme on Chemical Safety
JECFA Joint FAO/WHO Expert Committee on Food
Additives
LD50 median lethal dose
LDH lactate dehydrogenase
LDL low-density lipoprotein
LOAEL lowest-observed-adverse-effect level
MA 3,4-(dichloro)-5-hydroxy-2(5H)-furanone
MBA monobromoacetic acid/monobromoacetate
MCA monochloroacetic acid/monochloroacetate
MNU methylnitrosourea
MOR mortality odds ratio
MRI magnetic resonance imaging
MTBE methyl tert-butyl ether
MX 3-chloro-4-(dichloromethyl)-5-hydroxy-2(5H)-
furanone
NADP nicotinamide adenine dinucleotide phosphate
NOAEL no-observed-adverse-effect level
NOEL no-observed-effect level
NOM natural organic matter
NTP National Toxicology Program (USA)
8-OH-dG 8-hydroxy-2-deoxyguanosine
OR odds ratio
xxvi
PAS periodic acid/Schiff’s reagent
PBPK physiologically based pharmacokinetic model
PFBHA O-(2,3,4,5,6-pentafluorobenzyl)-hydroxylamine
pKa log acid dissociation constant
PPAR peroxisome proliferator activated receptor
PPRE peroxisome proliferator responsive element
RR relative risk
SCE sister chromatid exchange
SD standard deviation
SDH sorbitol dehydrogenase
SE standard error
SGOT serum glutamate–oxaloacetate transaminase
SGPT serum glutamate–pyruvate transaminase
SMR standardized mortality ratio
SSB single strand breaks
TBA tribromoacetic acid/tribromoacetate
TBARS thiobarbituric acid reactive substances
TCA trichloroacetic acid/trichloroacetate
TCAN trichloroacetonitrile
TCPN trichloropropanone
TDI tolerable daily intake
TGF transforming growth factor
THM trihalomethane
TOC total organic carbon
TOX total organic halogen
TPA 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate
UDS unscheduled DNA synthesis
UV ultraviolet
UVA254 UV absorbance at 254 nm
Vmax maximum rate of metabolism
WHO World Health Organization
xxvii
1. SUMMARY AND EVALUATION
Chlorine (Cl2) has been widely used throughout the world as a

chemical disinfectant, serving as the principal barrier to microbial
contaminants in drinking-water. The noteworthy biocidal attributes
of chlorine have been somewhat offset by the formation of disinfectant
by-products (DBPs) of public health concern during the chlorination
process. As a consequence, alternative chemical disinfectants, such as
ozone (O3), chlorine dioxide (ClO2) and chloramines (NH2Cl, mono-
chloramine), are increasingly being used; however, each has been
shown to form its own set of DBPs. Although the microbiological
quality of drinking-water cannot be compromised, there is a need to
better understand the chemistry, toxicology and epidemiology of
chemical disinfectants and their associated DBPs in order to develop
a better understanding of the health risks (microbial and chemical)
associated with drinking-water and to seek a balance between micro-
bial and chemical risks. It is possible to decrease the chemical risk
due to DBPs without compromising microbiological quality.
1.1 Chemistry of disinfectants and disinfectant by-

products
The most widely used chemical disinfectants are chlorine, ozone,

chlorine dioxide and chloramine. The physical and chemical
properties of disinfectants and DBPs can affect their behaviour in
drinking-water, as well as their toxicology and epidemiology. The
chemical disinfectants discussed here are all water-soluble oxidants,
which are produced either on-site (e.g., ozone) or off-site (e.g.,
chlorine). They are administered as a gas (e.g., ozone) or liquid (e.g.,
hypochlorite) at typical doses of several milligrams per litre, either
alone or in combination. The DBPs discussed here are measurable by
gas or liquid chromatography and can be classified as organic or
inorganic, halogenated (chlorinated or brominated) or non-
halogenated, and volatile or non-volatile. Upon their formation, DBPs
can be stable or unstable (e.g., decomposition by hydrolysis).
DBPs are formed upon the reaction of chemical disinfectants

with DBP precursors. Natural organic matter (NOM), commonly
measured by total organic carbon (TOC), serves as the organic
1
precursor, whereas bromide ion (Br –) serves as the inorganic

precursor. DBP formation is influenced by water quality (e.g., TOC,
bromide, pH, temperature, ammonia, carbonate alkalinity) and
treatment conditions (e.g., disinfectant dose, contact time, removal of
NOM before the point of disinfectant application, prior addition of
disinfectant).
Chlorine in the form of hypochlorous acid/hypochlorite ion

(HOCl/OCl–) reacts with bromide ion, oxidizing it to hypobromous
acid/hypobromite ion (HOBr/OBr –). Hypochlorous acid (a more
powerful oxidant) and hypobromous acid (a more effective halogenat-
ing agent) react collectively with NOM to form chlorine DBPs,
including trihalomethanes (THMs), haloacetic acids (HAAs), halo-
acetonitriles (HANs), haloketones, chloral hydrate and chloropicrin.
The dominance of chlorine DBP groups generally decreases in the
order of THMs, HAAs and HANs. The relative amounts of TOC,
bromide and chlorine will affect the species distribution of THMs
(four species: chloroform, bromoform, bromodichloromethane
[BDCM] and dibromochloromethane [DBCM]), HAAs (up to nine
chlorinated/brominated species) and HANs (several
chlorinated/brominated species). Generally, chlorinated THM, HAA
and HAN species dominate over brominated species, although the
opposite may be true in high-bromide waters. Although many specific
chlorine DBPs have been identified, a significant percentage of the
total organic halogens still remain unaccounted for. Another reaction
that occurs with chlorine is the formation of chlorate (ClO3– ) in
concentrated hypochlorite solutions.
Ozone can directly or indirectly react with bromide to form

brominated ozone DBPs, including bromate ion (BrO3–). In the
presence of NOM, non-halogenated organic DBPs, such as aldehydes,
ketoacids and carboxylic acids, are formed during ozonation, with
aldehydes (e.g., formaldehyde) being dominant. If both NOM and
bromide are present, ozonation forms hypobromous acid, which, in
turn, leads to the formation of brominated organohalogen compounds
(e.g., bromoform).
The major chlorine dioxide DBPs include chlorite (ClO2–) and

chlorate ions, with no direct formation of organohalogen DBPs.
Unlike the other disinfectants, the major chlorine dioxide DBPs are
derived from decomposition of the disinfectant as opposed to reaction
with precursors.
2
Summary and Evaluation
Use of chloramine as a secondary disinfectant generally leads to

the formation of cyanogen chloride (CNCl), a nitrogenous compound,
and significantly reduced levels of chlorine DBPs. A related issue is
the presence of nitrite (NO2–) in chloraminated distribution systems.
From the present knowledge of occurrence and health effects, the

DBPs of most interest are THMs, HAAs, bromate and chlorite.
The predominant chlorine DBP group has been shown to be

THMs, with chloroform and BDCM as the first and second most
dominant THM species. HAAs are the second predominant group,
with dichloroacetic acid (DCA) and trichloroacetic acid (TCA) being
the first and second most dominant species.
Conversion of bromide to bromate upon ozonation is affected by

NOM, pH and temperature, among other factors. Levels may range
from below detection (2 :g/litre) to several tens of micrograms per
litre. Chlorite levels are generally very predictable, ranging from
about 50% to 70% of the chlorine dioxide dose administered.
DBPs occur in complex mixtures that are a function of the

chemical disinfectant used, water quality conditions and treatment
conditions; other factors include the combination/sequential use of
multiple disinfectants/oxidants. Moreover, the composition of these
mixtures may change seasonally. Clearly, potential chemically related
health effects will be a function of exposure to DBP mixtures.
Other than chlorine DBPs (in particular THMs), there are very
few data on the occurrence of DBPs in finished water and distribution
systems. Based on laboratory databases, empirical models have been
developed to predict concentrations of THMs (total THMs and THM
species), HAAs (total HAAs and HAA species) and bromate. These
models can be used in performance assessment to predict the impact
of treatment changes and in exposure assessment to simulate missing
or past data (e.g., to predict concentrations of HAAs from THM data).
DBPs can be controlled through DBP precursor control and

removal or modified disinfection practice. Coagulation, granular acti-
vated carbon, membrane filtration and ozone biofiltration can remove
NOM. Other than through the use of membranes, there is little
3
opportunity to effectively remove bromide. Source water protection

and control represent non-treatment alternatives to precursor control.
Removal of DBPs after formation is not viable for organic DBPs,
whereas bromate and chlorite can be removed by activated carbon or
reducing agents. It is expected that the optimized use of combinations
of disinfectants, functioning as primary and secondary disinfectants,
can further control DBPs. There is a trend towards combination/
sequential use of disinfectants; ozone is used exclusively as a primary
disinfectant, chloramines exclusively as a secondary disinfectant, and
both chlorine and chlorine dioxide in either role.
1.2 Kinetics and metabolism in laboratory animals and

humans
1.2.1 Disinfectants
Residual disinfectants are reactive chemicals that will react with

organic compounds found in saliva and stomach content, resulting in
the formation of by-products. There are significant differences in the
pharmacokinetics of 36Cl depending on whether it is obtained from
chlorine, chloramine or chlorine dioxide.
1.2.2 Trihalomethanes
The THMs are absorbed, metabolized and eliminated rapidly by

mammals after oral or inhalation exposure. Following absorption, the
highest tissue concentrations are attained in the fat, liver and kidneys.
Half-lives generally range from 0.5 to 3 h, and the primary route of
elimination is via metabolism to carbon dioxide. Metabolic activation
to reactive intermediates is required for THM toxicity, and the three
brominated species are all metabolized more rapidly and to a greater
extent than chloroform. The predominant route of metabolism for all
the THMs is oxidation via cytochrome P450 (CYP) 2E1, leading to
the formation of dihalocarbonyls (i.e., phosgene and brominated con-
geners), which can be hydrolysed to carbon dioxide or bind to tissue
macromolecules. Secondary metabolic pathways are reductive dehalo-
genation via CYP2B1/2/2E1 (leading to free radical generation) and
glutathione (GSH) conjugation via glutathione-S-transferase (GST)
T1-1, which generates mutagenic intermediates. The brominated
THMs are much more likely than chloroform to proceed through the
4
secondary pathways, and GST-mediated conjugation of chloroform to

GSH can occur only at extremely high chloroform concentrations or
doses.
1.2.3 Haloacetic acids
The kinetics and metabolism of the dihaloacetic and trihaloacetic

acids differ significantly. To the extent they are metabolized, the
principal reactions of the trihaloacetic acids occur in the microsomal
fraction, whereas more than 90% of the dihaloacetic acid metabolism,
principally by glutathione transferases, is observed in the cytosol.
TCA has a biological half-life in humans of 50 h. The half-lives of the
other trihaloacetic acids decrease significantly with bromine
substitution, and measurable amounts of the dihaloacetic acids can be
detected as products with brominated trihaloacetic acids. The half-
lives of the dihaloacetic acids are very short at low doses but can be
drastically increased as dose rates are increased.
1.2.4 Haloaldehydes and haloketones
Limited kinetic data are available for chloral hydrate. The two
major metabolites of chloral hydrate are trichloroethanol and TCA.
Trichloroethanol undergoes rapid glucuronidation, enterohepatic
circulation, hydrolysis and oxidation to TCA. Dechlorination of tri-
chloroethanol or chloral hydrate would lead to the formation of DCA.
DCA may then be further transformed to monochloroacetate (MCA),
glyoxalate, glycolate and oxalate, probably through a reactive
intermediate. No information was found on the other haloaldehydes
and haloketones.
1.2.5 Haloacetonitriles
The metabolism and kinetics of HANs have not been studied.

Qualitative data indicate that the products of metabolism include
cyanide, formaldehyde, formyl cyanide and formyl halides.
1.2.6 Halogenated hydroxyfuranone derivatives
3-Chloro-4-(dichloromethyl)-5-hydroxy-2(5H)-furanone (MX)
is the member of the hydroxyfuranone class that has been most
5
extensively studied. From animal studies, it appears that the 14C label
of MX is rapidly absorbed from the gastrointestinal tract and reaches
systemic circulation. MX itself has not been measured in blood. The
MX label is largely excreted in urine and faeces, urine being the
major route of excretion. Very little of the initial radiolabel is retained
in the body after 5 days.
1.2.7 Chlorite
The 36Cl from chlorite is rapidly absorbed. Less than half the
dose is found in the urine as chloride, and a small proportion as
chlorite. A significant proportion probably enters the chloride pool of
the body, but a lack of analytical methods to characterize chlorite in
biological samples means that no detailed information is available.
1.2.8 Chlorate
Chlorate behaves similarly to chlorite. The same analytical

constraints apply.
1.2.9 Bromate
Bromate is rapidly absorbed and excreted, primarily in urine, as

bromide. Bromate is detected in urine at doses of 5 mg/kg of body
weight and above. Bromate concentrations in urine peak at about 1 h,
and bromate is not detectable in plasma after 2 h.
1.3 Toxicology of disinfectants and disinfectant by-

products
1.3.1 Disinfectants
Chlorine gas, chloramine and chlorine dioxide are strong

respiratory irritants. Sodium hypochlorite (NaOCl) is also used as
bleach and is frequently involved in human poisoning. These expo-
sures, however, are not relevant to exposures in drinking-water. There
have been relatively few evaluations of the toxic effects of these
disinfectants in drinking-water in experimental animals or humans.
Evidence from these animal and human studies suggests that chlorine,
hypochlorite solutions, chloramine and chlorine dioxide themselves
6
probably do not contribute to the development of cancer or any toxic

effects. Attention has focused on the wide variety of by-products that
result from reactions of chlorine and other disinfectants with NOM,
which is found in virtually all water sources.
1.3.2 Trihalomethanes
THMs induce cytotoxicity in the liver and kidneys of rodents

exposed to doses of about 0.5 mmol/kg of body weight. The vehicle of
administration significantly affects the toxicity of the THMs. The
THMs have little reproductive and developmental toxicity, but BDCM
has been shown to reduce sperm motility in rats consuming 39 mg/kg
of body weight per day in drinking-water. Like chloroform, BDCM,
when administered in corn oil, induces cancer in the liver and kidneys
after lifetime exposures to high doses. Unlike chloroform and DBCM,
BDCM and bromoform induce tumours of the large intestine in rats
exposed by corn oil gavage. BDCM induces tumours at all three target
sites and at lower doses than the other THMs. Since the publication
of the 1994 WHO Environmental Health Criteria monograph on
chloroform, additional studies have added to the weight of evidence
indicating that chloroform is not a direct DNA-reactive mutagenic
carcinogen. In contrast, the brominated THMs appear to be weak
mutagens, probably as a result of GSH conjugation.
1.3.3 Haloacetic acids
The HAAs have diverse toxicological effects in laboratory

animals. Those HAAs of most concern have carcinogenic, repro-
ductive and developmental effects. Neurotoxic effects are significant
at the high doses of DCA that are used therapeutically. Carcinogenic
effects appear to be limited to the liver and to high doses. The bulk of
the evidence indicates that the tumorigenic effects of DCA and TCA
depend on modifying processes of cell division and cell death rather
than their very weak mutagenic activities. Oxidative stress is also a
feature of the toxicity of the brominated analogues within this class.
Both DCA and TCA cause cardiac malformations in rats at high
doses.
7
1.3.4 Haloaldehydes and haloketones
Chloral hydrate induces hepatic necrosis in rats at doses equal to

or greater than 120 mg/kg of body weight per day. Its depressant
effect on the central nervous system in humans is probably related to
its metabolite trichloroethanol. Limited toxicity data are available for
the other halogenated aldehydes and ketones. Chloroacetaldehyde
exposure causes haematological effects in rats. Exposure of mice to
1,1-dichloropropanone (1,1-DCPN), but not 1,3-dichloropropanone
(1,3-DCPN), results in liver toxicity.
Chloral hydrate was negative in most but not all bacterial tests
for point mutations and in in vivo studies on chromosomal damage.
However, it has been shown that chloral hydrate may induce structural
chromosomal aberrations in vitro and in vivo. Chloral hydrate has
been reported to cause hepatic tumours in mice. It is not clear if it is
the parent compound or its metabolites that are involved in the
carcinogenic effect. The two chloral hydrate metabolites, TCA and
DCA, have induced hepatic tumours in mice.
Some halogenated aldehydes and ketones are potent inducers of

mutations in bacteria. Clastogenic effects have been reported for
chlorinated propanones. Liver tumours were noted in a lifetime
drinking-water study with chloroacetaldehyde. Other halogenated
aldehydes, e.g., 2-chloropropenal, have been identified as tumour
initiators in the skin of mice. The haloketones have not been tested for
carcinogenicity in drinking-water. However, 1,3-DCPN acted as a
tumour initiator in a skin carcinogenicity study in mice.
1.3.5 Haloacetonitriles
Testing of these compounds for toxicological effects has been

limited to date. Some of the groups are mutagenic, but these effects do
not relate well to the activity of the chemicals as tumour initiators in
the skin. There are only very limited studies on the carcinogenicity of
this class of substances. Early indications of developmental toxicity of
members of this class appear to be largely attributable to the vehicle
used in treatment.
8
1.3.6 Halogenated hydroxyfuranone derivatives
Based on experimental studies, the critical effects of MX appear

to be its mutagenicity and carcinogenicity. Several in vitro studies
have revealed that MX is mutagenic in bacterial and mammalian test
systems. MX caused chromosomal aberrations and induced DNA
damage in isolated liver and testicular cells and sister chromatid
exchanges in peripheral lymphocytes from rats exposed in vivo. An
overall evaluation of the mutagenicity data shows that MX is
mutagenic in vitro and in vivo. A carcinogenicity study in rats showed
increased tumour frequencies in several organs.
1.3.7 Chlorite
The toxic action of chlorite is primarily in the form of oxidative

damage to red blood cells at doses as low as 10 mg/kg of body weight.
There are indications of mild neurobehavioural effects in rat pups at
5.6 mg/kg of body weight per day. There are conflicting data on the
genotoxicity of chlorite. Chlorite does not increase tumours in
laboratory animals in chronic exposure studies.
1.3.8 Chlorate
The toxicity of chlorate is similar to that of chlorite, but chlorate

is less effective at inducing oxidative damage. It does not appear to be
teratogenic or genotoxic in vivo. There are no data from long-term
carcinogenicity studies.
1.3.9 Bromate
Bromate causes renal tubular damage in rats at high doses. It

induces tumours of the kidney, peritoneum and thyroid in rats at doses
of 6 mg/kg of body weight and above in chronic studies. Hamsters are
less sensitive, and mice are considerably less sensitive. Bromate is
also genotoxic in vivo in rats at high doses. Carcinogenicity appears
to be secondary to oxidative stress in the cell.
9
1.4 Epidemiological studies
1.4.1 Cardiovascular disease
Epidemiological studies have not identified an increased risk of

cardiovascular disease associated with chlorinated or chloraminated
drinking-water. Studies of other disinfectants have not been
conducted.
1.4.2 Cancer
The epidemiological evidence is insufficient to support a causal

relationship between bladder cancer and long-term exposure to
chlorinated drinking-water, THMs, chloroform or other THM species.
The epidemiological evidence is inconclusive and equivocal for an
association between colon cancer and long-term exposure to chlori-
nated drinking-water, THMs, chloroform or other THM species. The
information is insufficient to allow an evaluation of the observed risks
for rectal cancer and risks for other cancers observed in single
analytical studies.
Various types of epidemiological studies have attempted to assess

the cancer risks that may be associated with exposure to chlorinated
drinking-water. Chloraminated drinking-water was considered in two
studies. Several studies have attempted to estimate exposures to total
THMs or chloroform and the other THM species, but the studies did
not consider exposures to other DBPs or other water contaminants,
which may differ for surface water and groundwater sources. One
study considered the mutagenicity of drinking-water as measured by
the Salmonella typhimurium assay. Assessments of possible cancer
risks that may be associated with drinking-water disinfected with
ozone or chlorine dioxide have not been performed.
Ecological and death certificate-based case–control studies have

provided hypotheses for further evaluation by analytical studies that
consider an individual’s exposure to drinking-water and possible
confounding factors.
Analytical studies have reported weak to moderate increased

relative risks of bladder, colon, rectal, pancreatic, breast, brain or lung
cancer associated with long-term exposure to chlorinated drinking-
10
water. Single studies reported associations for pancreatic, breast or

brain cancer; however, the evaluation of a possible causal relationship
for epidemiological associations requires evidence from more than a
single study. In one study, a small increased relative risk of lung
cancer was associated with the use of surface water sources, but the
magnitude of risk was too small to rule out residual confounding.
A case–control study reported a moderately large association

between rectal cancer and long-term exposure to chlorinated drinking-
water or cumulative THM exposure, but cohort studies have found
either no increased risk or a risk too weak to rule out residual
confounding.
Decreased bladder cancer risk was associated with increased

duration of exposure to chloraminated drinking-water, but there is no
biological basis for assuming a protective effect of chloraminated
water.
Although several studies found increased risks of bladder cancer

associated with long-term exposure to chlorinated drinking-water and
cumulative exposure to THMs, inconsistent results were reported
among the studies for bladder cancer risks between smokers and non-
smokers and between men and women. Estimated exposure to THMs
was considered in three of these studies. In one study, no association
was found between estimated cumulative exposure to THMs. In
another study, a moderately strong increased relative risk was
associated with increased cumulative exposure to THMs in men but
not in women. The third study reported a weak increased relative risk
associated with an estimated cumulative exposure of 1957–6425 :g
of THMs per litre-year; weak to moderate associations were also
reported for exposure to THM concentrations greater than 24, greater
than 49 and greater than 74 :g/litre. No increased relative risk of
bladder cancer was associated with exposure to chlorinated municipal
surface water supplies, chloroform or other THM species in a cohort
of women, but the follow-up period of 8 years was very short,
resulting in few cases for study.
Because inadequate attention has been paid to assessing exposure

to water contaminants in epidemiological studies, it is not possible to
properly evaluate the increased relative risks that were reported.
11
Specific risks may be due to other DBPs, mixtures of by-products or

other water contaminants, or they may be due to other factors for
which chlorinated drinking-water or THMs may serve as a surrogate.
1.4.3 Adverse pregnancy outcomes
Studies have considered exposures to chlorinated drinking-water,

THMs or THM species and various adverse outcomes of pregnancy.
A scientific panel recently convened by the US Environmental
Protection Agency reviewed the epidemiological studies and con-
cluded that the results of currently published studies do not provide
convincing evidence that chlorinated water or THMs cause adverse
pregnancy outcomes.
Results of early studies are difficult to interpret because of

methodological limitations or suspected bias.
A recently completed but not yet published case–control study

has reported moderate increased relative risks for neural tube defects
in children whose mothers’ residence in early pregnancy was in an
area where THM levels were greater than 40 :g/litre. Replication of
the results in another area is required before this association can be
properly evaluated. A previously conducted study in the same geo-
graphic area reported a similar association, but the study suffered
from methodological limitations.
A recently reported cohort study found an increased risk of early

miscarriage associated with heavy consumption of water (five or more
glasses of cold tapwater per day) containing high levels ($75 :g/litre)
of THMs. When specific THMs were considered, only heavy con-
sumption of water containing BDCM ($18 :g/litre) was associated
with a risk of miscarriage. As this is the first study to suggest an
adverse reproductive effect associated with a brominated by-product,
a scientific panel recommended that another study be conducted in a
different geographic area to attempt to replicate these results and that
additional efforts be made to evaluate exposures of the cohort to other
water contaminants.
12
1.5 Risk characterization
It should be noted that the use of chemical disinfectants in water

treatment usually results in the formation of chemical by-products,
some of which are potentially hazardous. However, the risks to health
from these by-products at the levels at which they occur in drinking-
water are extremely small in comparison with the risks associated
with inadequate disinfection. Thus, it is important that disinfection
not be compromised in attempting to control such by-products.
1.5.1 Characterization of hazard and dose–response
1.5.1.1 Toxicological studies
1) Chlorine
A WHO Working Group for the 1993 Guidelines for drinking-

water quality considered chlorine. This Working Group determined
a tolerable daily intake (TDI) of 150 :g/kg of body weight for free
chlorine based on a no-observed-adverse-effect level (NOAEL) of
approximately 15 mg/kg of body weight per day in 2-year studies in
rats and mice and incorporating an uncertainty factor of 100 (10 each
for intra- and interspecies variation). There are no new data that
indicate that this TDI should be changed.
2) Monochloramine

water quality considered monochloramine. This Working Group
determined a TDI of 94 :g/kg of body weight based on a NOAEL of
approximately 9.4 mg/kg of body weight per day, the highest dose
tested, in a 2-year bioassay in rats and incorporating an uncertainty
factor of 100 (10 each for intra- and interspecies variation). There are
no new data that indicate that this TDI should be changed.
3) Chlorine dioxide
The chemistry of chlorine dioxide in drinking-water is complex,

but the major breakdown product is chlorite. In establishing a specific
TDI for chlorine dioxide, data on both chlorine dioxide and chlorite
13
can be considered, given the rapid hydrolysis to chlorite. Therefore,

an oral TDI for chlorine dioxide is 30 :g/kg of body weight, based on
the NOAEL of 2.9 mg/kg of body weight per day for neurodevelop-
mental effects of chlorite in rats.
4) Trihalomethanes
Cancer following chronic exposure is the primary hazard of

concern for this class of DBPs. Because of the weight of evidence
indicating that chloroform can induce cancer in animals only after
chronic exposure to cytotoxic doses, it is clear that exposures to low
concentrations of chloroform in drinking-water do not pose carcino-
genic risks. The NOAEL for cytolethality and regenerative
hyperplasia in mice was 10 mg/kg of body weight per day after
administration of chloroform in corn oil for 3 weeks. Based on the
mode of action evidence for chloroform carcinogenicity, a TDI of 10
:g/kg of body weight was derived using the NOAEL for cytotoxicity
in mice and applying an uncertainty factor of 1000 (10 each for inter-
and intraspecies variation and 10 for the short duration of the study).
This approach is supported by a number of additional studies. This
TDI is similar to the TDI derived in the 1998 WHO Guidelines for
drinking-water quality, which was based on a 1979 study in which
dogs were exposed for 7.5 years.
Among the brominated THMs, BDCM is of particular interest

because it produces tumours in rats and mice and at several sites
(liver, kidneys, large intestine) after corn oil gavage. The induction of
colon tumours in rats by BDCM (and by bromoform) is also
interesting because of the epidemiological associations with colo-
rectal cancer. BDCM and the other brominated THMs are also weak
mutagens. It is generally assumed that mutagenic carcinogens will
produce linear dose–response relationships at low doses, as
mutagenesis is generally considered to be an irreversible and
cumulative effect.
In a 2-year bioassay, BDCM given by corn oil gavage induced

tumours (in conjunction with cytotoxicity and increased proliferation)
in the kidneys of mice and rats at doses of 50 and 100 mg/kg of body
weight per day, respectively. The tumours in the large intestine of the
rat occurred after exposure to both 50 and 100 mg/kg of body weight
14
per day. Using the incidence of kidney tumours in male mice from
this study, quantitative risk estimates have been calculated, yielding
a slope factor of 4.8 × 10–3 [mg/kg of body weight per day]–1 and a
calculated dose of 2.1 :g/kg of body weight per day for a risk level of
10–5. A slope factor of 4.2 × 10–3 [mg/kg of body weight per day]–1 (2.4
:g/kg of body weight per day for a 10–5 risk) was derived based on the
incidence of large intestine carcinomas in the male rat. The Inter-
national Agency for Research on Cancer (IARC) has classified BDCM
in Group 2B (possibly carcinogenic to humans).
DBCM and bromoform were studied in long-term bioassays. In

a 2-year corn oil gavage study, DBCM induced hepatic tumours in
female mice, but not in rats, at a dose of 100 mg/kg of body weight
per day. In previous evaluations, it had been suggested that the corn
oil vehicle may play a role in the induction of tumours in female mice.
A small increase in tumours of the large intestine in rats was observed
in the bromoform study at a dose of 200 mg/kg of body weight per
day. The slope factors based on these tumours are 6.5 × 10–3 [mg/kg
of body weight per day]–1 for DBCM, or 1.5 :g/kg of body weight per
day for a 10–5 risk, and 1.3 × 10–3 [mg/kg of body weight per day]–1 or
7.7 :g/kg of body weight per day for a 10–5 risk for bromoform.
These two brominated THMs are weakly mutagenic in a number

of assays, and they were by far the most mutagenic DBPs of the class
in the GST-mediated assay system. Because they are the most
lipophilic THMs, additional concerns about whether corn oil may
have affected their bioavailability in the long-term studies should be
considered. A NOAEL for DBCM of 30 mg/kg of body weight per day
has been established based on the absence of histopathological effects
in the liver of rats after 13 weeks of exposure by corn oil gavage.
IARC has classified DBCM in Group 3 (not classifiable as to its
carcinogenicity to humans). A TDI for DBCM of 30 :g/kg of body
weight was derived based on the NOAEL for liver toxicity of
30 mg/kg of body weight per day and an uncertainty factor of 1000
(10 each for inter- and intraspecies variation and 10 for the short
duration of the study and possible carcinogenicity).
Similarly, a NOAEL for bromoform of 25 mg/kg of body weight

per day can be derived on the basis of the absence of liver lesions in
rats after 13 weeks of dosing by corn oil gavage. A TDI for
bromoform of 25 :g/kg of body weight was derived based on this
15
NOAEL for liver toxicity and an uncertainty factor of 1000 (10 each
for inter- and intraspecies variation and 10 for the short duration of
the study and possible carcinogenicity). IARC has classified
bromoform in Group 3 (not classifiable as to its carcinogenicity to
humans).
5) Haloacetic acids
The induction of mutations by DCA is very improbable at the low

doses that would be encountered in chlorinated drinking-water. The
available data indicate that DCA differentially affects the replication
rates of normal hepatocytes and hepatocytes that have been initiated.
The dose–response relationships are complex, with DCA initially
stimulating division of normal hepatocytes. However, at the lower
chronic doses used in animal studies (but still very high relative to
those that would be derived from drinking-water), the replication rate
of normal hepatocytes is eventually sharply inhibited. This indicates
that normal hepatocytes eventually down-regulate those pathways that
are sensitive to stimulation by DCA. However, the effects in altered
cells, particularly those that express high amounts of a protein that is
immunoreactive to a c-Jun antibody, do not seem to be able to down-
regulate this response. Thus, the rates of replication in the pre-
neoplastic lesions with this phenotype are very high at the doses that
cause DCA tumours to develop with a very low latency. Preliminary
data would suggest that this continued alteration in cell birth and
death rates is also necessary for the tumours to progress to
malignancy. This interpretation is supported by studies that employ
initiation/promotion designs as well.
On the basis of the above considerations, it is suggested that the

currently available cancer risk estimates for DCA be modified by
incorporation of newly developing information on its comparative
metabolism and modes of action to formulate a biologically based
dose–response model. These data are not available at this time, but
they should become available within the next 2–3 years.
The effects of DCA appear to be closely associated with doses

that induce hepatomegaly and glycogen accumulation in mice. The
lowest-observed-adverse-effect level (LOAEL) for these effects in
an 8-week study in mice was 0.5 g/litre, corresponding to approxi-
mately 100 mg/kg of body weight per day, and the NOAEL was
16
0.2 g/litre, or approximately 40 mg/kg of body weight per day. A TDI

of 40 :g/kg of body weight has been calculated by applying an
uncertainty factor of 1000 to this NOAEL (10 each for inter- and
intraspecies variation and 10 for the short duration of the study and
possible carcinogenicity). IARC has classified DCA in Group 3 (not
classifiable as to its carcinogenicity to humans).
TCA is one of the weakest activators of the peroxisome

proliferator activated receptor (PPAR) known. It appears to be only
marginally active as a peroxisome proliferator, even in rats. Further-
more, treatment of rats with high levels of TCA in drinking-water
does not induce liver tumours. These data strongly suggest that TCA
presents little carcinogenic hazard to humans at the low
concentrations found in drinking-water.
From a broader toxicological perspective, the developmental

effects of TCA are the end-point of concern. Animals appear to
tolerate concentrations of TCA in drinking-water of 0.5 g/litre
(approximately 50 mg/kg of body weight per day) with little or no
signs of adverse effect. At 2 g/litre, the only sign of adverse effect
appears to be hepatomegaly. Hepatomegaly is not observed in mice at
doses of 0.35 g of TCA per litre in drinking-water, estimated to be
equivalent to 40 mg/kg of body weight per day.
In another study, soft tissue anomalies were observed at

approximately 3 times the control rate at the lowest dose
administered, 330 mg/kg of body weight per day. At this dose, the
anomalies were mild and would clearly be in the range where
hepatomegaly (and carcinogenic effects) would occur. Considering the
fact that the PPAR interacts with cell signalling mechanisms that can
affect normal developmental processes, a common mechanism
underlying hepatomegaly and the carcinogenic effects and
developmental effects of this compound should be considered.
The TDI for TCA is based on a NOAEL estimated to be

40 mg/kg of body weight per day for hepatic toxicity in a long-term
study in mice. Application of an uncertainty factor of 1000 (10 each
for inter- and intraspecies variation and 10 for possible
carcinogenicity) to the estimated NOAEL gives a TDI of 40 :g/kg of
17
body weight. IARC has classified TCA in Group 3 (not classifiable as

to its carcinogenicity to humans).
Data on the carcinogenicity of brominated acetic acids are too

preliminary to be useful in risk characterization. Data available in
abstract form suggest, however, that the doses required to induce
hepatocarcinogenic responses in mice are not dissimilar to those of
the chlorinated acetic acids. In addition to the mechanisms involved
in the induction of cancer by DCA and TCA, it is possible that
increased oxidative stress secondary to their metabolism might
contribute to their effects.
There are a significant number of data on the effects of dibromo-

acetic acid (DBA) on male reproduction. No effects were observed in
rats at doses of 2 mg/kg of body weight per day for 79 days, whereas
an increased retention of step 19 spermatids was observed at 10 mg/kg
of body weight per day. Higher doses led to progressively more severe
effects, including marked atrophy of the seminiferous tubules with
250 mg/kg of body weight per day, which was not reversed 6 months
after treatment was suspended. A TDI of 20 :g/kg of body weight was
determined by allocating an uncertainty factor of 100 (10 each for
inter- and intraspecies variation) to the NOAEL of 2 mg/kg of body
weight per day.
6) Chloral hydrate
Chloral hydrate at 1 g/litre of drinking-water (166 mg/kg of body

weight per day) induced liver tumours in mice exposed for 104 weeks.
Lower doses have not been evaluated. Chloral hydrate has been shown
to induce chromosomal anomalies in several in vitro tests but has been
largely negative when evaluated in vivo. It is probable that the liver
tumours induced by chloral hydrate involve its metabolism to TCA
and/or DCA. As discussed above, these compounds are considered to
act as tumour promoters. IARC has classified chloral hydrate in
Group 3 (not classifiable as to its carcinogenicity to humans).
Chloral hydrate administered to rats for 90 days in drinking-

water induced hepatocellular necrosis at concentrations of 1200
mg/litre and above, with no effect being observed at 600 mg/litre
(approximately 60 mg/kg of body weight per day). Hepatomegaly was
18
observed in mice at doses of 144 mg/kg of body weight per day

administered by gavage for 14 days. No effect was observed at 14.4
mg/kg of body weight per day in the 14-day study, but mild
hepatomegaly was observed when chloral hydrate was administered
in drinking-water at 70 mg/litre (16 mg/kg of body weight per day) in
a 90-day follow-up study. The application of an uncertainty factor of
1000 (10 each for inter- and intraspecies variation and 10 for the use
of a LOAEL instead of a NOAEL) to this value gives a TDI of 16
:g/kg of body weight.
7) Haloacetonitriles
Without appropriate human data or an animal study that involves

a substantial portion of an experimental animal’s lifetime, there is no
generally accepted basis for estimating carcinogenic risk from the
HANs.
Data developed in subchronic studies provide some indication of

NOAELs for the general toxicity of dichloroacetonitrile (DCAN) and
dibromoacetonitrile (DBAN). NOAELs of 8 and 23 mg/kg of body
weight per day were identified in 90-day studies in rats for DCAN and
DBAN, respectively, based on decreased body weights at the next
higher doses of 33 and 45 mg/kg of body weight per day, respectively.

water quality considered DCAN and DBAN. This Working Group
determined a TDI of 15 :g/kg of body weight for DCAN based on a
NOAEL of 15 mg/kg of body weight per day in a reproductive toxicity
study in rats and incorporating an uncertainty factor of 1000 (10 each
for intra- and interspecies variation and 10 for the severity of effects).
Reproductive and developmental effects were observed with DBAN
only at doses that exceeded those established for general toxicity
(about 45 mg/kg of body weight per day). A TDI of 23 :g/kg of body
weight was calculated for DBAN based on the NOAEL of 23 mg/kg
of body weight per day in the 90-day study in rats and incorporating
an uncertainty factor of 1000 (10 each for intra- and interspecies
variation and 10 for the short duration of the study). There are no new
data indicating that these TDIs should be changed.
LOAELs for trichloroacetonitrile (TCAN) of 7.5 mg/kg of body

weight per day for embryotoxicity and 15 mg/kg of body weight per
19
day for developmental effects were identified. However, later studies

suggest that these responses were dependent upon the vehicle used.
No TDI can be established for TCAN.
There are no data useful for risk characterization purposes for

other members of the HANs.
8) MX
The mutagen MX has recently been studied in a long-term study

in rats in which some carcinogenic responses were observed. These
data indicate that MX induces thyroid and bile duct tumours. An
increased incidence of thyroid tumours was seen at the lowest dose of
MX administered (0.4 mg/kg of body weight per day). The induction
of thyroid tumours with high-dose chemicals has long been associated
with halogenated compounds. The induction of thyroid follicular
tumours could involve modifications in thyroid function or a
mutagenic mode of action. A dose-related increase in the incidence of
cholangiomas and cholangiocarcinomas was also observed, beginning
at the low dose in female rats, with a more modest response in male
rats. The increase in cholangiomas and cholangiocarcinomas in
female rats was utilized to derive a slope factor for cancer. The 95%
upper confidence limit for a 10–5 lifetime risk based on the linearized
multistage model was calculated to be 0.06 :g/kg of body weight per
day.
9) Chlorite
The primary and most consistent finding arising from exposure

to chlorite is oxidative stress resulting in changes in the red blood
cells. This end-point is seen in laboratory animals and, by analogy
with chlorate, in humans exposed to high doses in poisoning
incidents. There are sufficient data available with which to estimate
a TDI for humans exposed to chlorite, including chronic toxicity
studies and a two-generation reproductive toxicity study. Studies in
human volunteers for up to 12 weeks did not identify any effect on
blood parameters at the highest dose tested, 36 :g/kg of body weight
per day. Because these studies do not identify an effect level, they are
not informative for establishing a margin of safety.
20
In a two-generation study in rats, a NOAEL of 2.9 mg/kg of body

weight per day was identified based on lower auditory startle ampli-
tude, decreased absolute brain weight in the F1 and F2 generations,
and altered liver weights in two generations. Application of an
uncertainty factor of 100 (10 each for inter- and intraspecies
variation) to this NOAEL gives a TDI of 30 :g/kg of body weight.
This TDI is supported by the human volunteer studies.
10) Chlorate
Like chlorite, the primary concern with chlorate is oxidative

damage to red blood cells. Also like chlorite, 0.036 mg of chlorate per
kg of body weight per day for 12 weeks did not result in any adverse
effect in human volunteers. Although the database for chlorate is less
extensive than that for chlorite, a recent well conducted 90-day study
in rats identified a NOAEL of 30 mg/kg of body weight per day based
on thyroid gland colloid depletion at the next higher dose of
100 mg/kg of body weight per day. A TDI is not derived because a
long-term study is in progress, which should provide more
information on chronic exposure to chlorate.
11) Bromate
Bromate is an active oxidant in biological systems and has been

shown to cause an increase in renal tumours, peritoneal
mesotheliomas and thyroid follicular cell tumours in rats and, to a
lesser extent, hamsters, and only a small increase in kidney tumours
in mice. The lowest dose at which an increased incidence of renal
tumours was observed in rats was 6 mg/kg of body weight per day.
Bromate has also been shown to give positive results for

chromosomal aberrations in mammalian cells in vitro and in vivo but
not in bacterial assays for point mutation. An increasing body of
evidence, supported by the genotoxicity data, suggests that bromate
acts by generating oxygen radicals in the cell.
In the 1993 WHO Guidelines for drinking-water quality, the

linearized multistage model was applied to the incidence of renal
tumours in a 2-year carcinogenicity study in rats, although it was
noted that if the mechanism of tumour induction is oxidative damage
21
in the kidney, application of the low-dose cancer model may not be

appropriate. The calculated upper 95% confidence interval for a 10–5
risk was 0.1 :g/kg of body weight per day.
The no-effect level for the formation of renal cell tumours in rats
is 1.3 mg/kg of body weight per day. If this is used as a point of
departure from linearity and if an uncertainty factor of 1000 (10 each
for inter- and intraspecies variation and 10 for possible carcino-
genicity) is applied, a TDI of 1 :g/kg of body weight can be calcu-
lated. This compares with the value of 0.1 :g/kg of body weight per
day associated with an excess lifetime cancer risk of 10–5.
At present, there are insufficient data to permit a decision on

whether bromate-induced tumours are a result of cytotoxicity and
reparative hyperplasia or a genotoxic effect.
IARC has assigned potassium bromate to Group 2B (possibly

carcinogenic to humans).
1.5.1.2 Epidemiological studies
Epidemiological studies must be carefully evaluated to ensure

that observed associations are not due to bias and that the design is
appropriate for an assessment of a possible causal relationship.
Causality can be evaluated when there is sufficient evidence from
several well designed and well conducted studies in different geo-
graphic areas. Supporting toxicological and pharmacological data are
also important. It is especially difficult to interpret epidemiological
data from ecological studies of disinfected drinking-water, and these
results are used primarily to help develop hypotheses for further study.
Results of analytical epidemiological studies are insufficient to

support a causal relationship for any of the observed associations. It
is especially difficult to interpret the results of currently published
analytical studies because of incomplete information about exposures
to specific water contaminants that might confound or modify the
risk. Because inadequate attention has been paid to assessing
exposures to water contaminants in epidemiological studies, it is not
possible to properly evaluate the increased relative risks that were
reported. Risks may be due to other water contaminants or to other
22
factors for which chlorinated drinking-water or THMs may serve as

a surrogate.
1.5.2 Characterization of exposure
1.5.2.1 Occurrence of disinfectants and disinfectant by-products
Disinfectant doses of several milligrams per litre are typically

employed, corresponding to doses necessary to inactivate micro-
organisms (primary disinfection) or doses necessary to maintain a
residual in the distribution system (secondary disinfection).
A necessary ingredient for an exposure assessment is DBP

occurrence data. Unfortunately, there are few published international
studies that go beyond case-study or regional data.
Occurrence data suggest, on average, exposure to about 35–50

:g of total THMs per litre in chlorinated drinking-water, with
chloroform and BDCM being the first and second most dominant
species. Exposure to total HAAs can be approximated by a total HAA
concentration (sum of five species) corresponding to about one-half
of the total THM concentration (although this ratio can vary signifi-
cantly); DCA and TCA are the first and second most dominant
species. In waters with a high bromide to TOC ratio or a high
bromide to chlorine ratio, greater formation of brominated THMs and
HAAs can be expected. When a hypochlorite solution (versus chlorine
gas) is used, chlorate may also occur during chlorination.
DBP exposure in chloraminated water is a function of the mode

of chloramination, with the sequence of chlorine followed by
ammonia leading to the formation of (lower levels of) chlorine DBPs
(i.e., THMs and HAAs) during the free-chlorine period; however, the
suppression of chloroform and TCA formation is not paralleled by a
proportional reduction in DCA formation.
All factors being equal, bromide concentration and ozone dose

are the best predictors of bromate formation during ozonation, with
about a 50% conversion of bromide to bromate. A study of different
European water utilities showed bromate levels in water leaving
operating water treatment plants ranging from less than the detection
23
limit (2 :g/litre) up to 16 :g/L. The brominated organic DBPs

formed upon ozonation generally occur at low levels. The formation
of chlorite can be estimated by a simple percentage (50–70%) of the
applied chlorine dioxide dose.
1.5.2.2 Uncertainties of water quality data
A toxicological study attempts to extrapolate a laboratory (con-

trolled) animal response to a potential human response; one possible
outcome is the estimation of cancer risk factors. An epidemiological
study attempts to link human health effects (e.g., cancer) to a
causative agent or agents (e.g., a DBP) and requires an exposure
assessment.
The chemical risks associated with disinfected drinking-water are

potentially based on several routes of exposure: (i) ingestion of DBPs
in drinking-water; (ii) ingestion of chemical disinfectants in drinking-
water and the concomitant formation of DBPs in the stomach; and
(iii) inhalation of volatile DBPs during showering. Although the in
vivo formation of DBPs and the inhalation of volatile DBPs may be
of potential health concern, the following discussion is based on the
premise that the ingestion of DBPs present in drinking-water is the
most significant route of exposure.
Human exposure is a function of both DBP concentration and

exposure time. More specifically, human health effects are a function
of exposure to complex mixtures of DBPs (e.g., THMs versus HAAs,
chlorinated versus brominated species) that can change seasonally/
temporally (e.g., as a function of temperature, nature and
concentration of NOM) and spatially (i.e., throughout a distribution
system). Each individual chemical disinfectant can form a mixture of
DBPs; combinations of chemical disinfectants can form even more
complex mixtures. Upon their formation, most DBPs are stable, but
some may undergo transformation by, for example, hydrolysis. In the
absence of DBP data, surrogates such as chlorine dose (or chlorine
demand), TOC (or ultraviolet absorbance at 254 nm [UVA254]) or
bromide can be used to indirectly estimate exposure. While TOC
serves as a good surrogate for organic DBP precursors, UVA254
provides additional insight into NOM characteristics, which can vary
geographically. Two key water quality variables, pH and bromide,
24
have been identified as significantly affecting the type and

concentrations of DBPs that are produced.
An exposure assessment should first attempt to define the

individual types of DBPs and resultant mixtures likely to form, as well
as their time-dependent concentrations, as affected by their stability
and transport through a distribution system. For epidemiological
studies, some historical databases exist for disinfectant (e.g., chlorine)
doses, possibly DBP precursor (e.g., TOC) concentrations and
possibly total THM (and, in some cases, THM species) concentrations.
In contrast to THMs, which have been monitored over longer time
frames because of regulatory scrutiny, monitoring data for HAAs (and
HAA species), bromate and chlorite are much more recent and hence
sparse. However, DBP models can be used to simulate missing or past
data. Another important consideration is documentation of past
changes in water treatment practice.
1.5.2.3 Uncertainties of epidemiological data
Even in well designed and well conducted analytical studies,

relatively poor exposure assessments were conducted. In most studies,
duration of exposure to disinfected drinking-water and the water
source were considered. These exposures were estimated from
residential histories and water utility or government records. In only
a few studies was an attempt made to estimate a study participant’s
water consumption and exposure to either total THMs or individual
species of THMs. In only one study was an attempt made to estimate
exposures to other DBPs. In evaluating some potential risks, i.e.,
adverse outcomes of pregnancy, that may be associated with relatively
short term exposures to volatile by-products, it may be important to
consider the inhalation as well as the ingestion route of exposure from
drinking-water. In some studies, an effort was made to estimate both
by-product levels in drinking-water for etiologically relevant time
periods and cumulative exposures. Appropriate models and sensitivity
analysis such as Monte Carlo simulation can be used to help estimate
these exposures for relevant periods.
A major uncertainty surrounds the interpretation of the observed

associations, as exposures to a relatively few water contaminants have
been considered. With the current data, it is difficult to evaluate how
25
unmeasured DBPs or other water contaminants may have affected the

observed relative risk estimates.
More studies have considered bladder cancer than any other

cancer. The authors of the most recently reported results for bladder
cancer risks caution against a simple interpretation of the observed
associations. The epidemiological evidence for an increased relative
risk of bladder cancer is not consistent — different risks are reported
for smokers and non-smokers, for men and women, and for high and
low water consumption. Risks may differ among various geographic
areas because the DBP mix may be different or because other water
contaminants are also present. More comprehensive water quality data
must be collected or simulated to improve exposure assessments for
epidemiological studies.
26
RESUME ET EVALUATION
Le chlore (Cl2) est largement utilisé partout dans le monde

comme désinfectant chimique et c’est lui qui constitue la principale
barrière à la contamination microbienne de l’eau de boisson. Les
qualités biocides remarquables du chlore sont toutefois quelque peu
atténuées par la formation, lors du processus de chloration, de sous-
produits de ce désinfectant (SPC) qui posent un problème de santé
publique. C’est d’ailleurs la raison pour laquelle on utilise de plus en
plus d’autres désinfectants chimiques comme l’ozone (O3), le dioxyde
de chlore (ClO2) et les chloramines (NH2Cl). Toutefois chacun d’entre
eux donne aussi naissance à des SPC. Il est certain qu’aucun
compromis n’est tolérable en ce qui concerne la qualité de l’eau, mais
il faut cependant mieux connaître la chimie, la toxicologie et
l’épidémiologie des désinfectants chimiques et de leurs sous-produits
afin d’établir avec plus de sûreté les risques (d’ordre chimique ou
microbien) que comporte la consommation d’eau et de trouver un
compromis entre le risque chimique et le risque microbiologique. Il
est possible de réduire le risque chimique dû aux SPC sans nuire à la
qualité microbiologique de l’eau.
1. Chimie des désinfectants et de leurs sous-produits
Les désinfectants les plus utilisés sont le chlore, l’ozone, le

dioxyde de chlore et la chloramine. Les propriétés physiques et
chimiques des désinfectants et de leurs SPC conditionnent leur
comportement dans l’eau ainsi que leur toxicologie et leur
épidémiologie. Tous les désinfectants envisagés ici sont des oxydants
solubles dans l’eau que l’on produit soit sur place (comme l’ozone)
soit ailleurs (comme le chlore). Ils sont introduits dans l’eau sous
forme de gaz (ozone) ou de liquide (hypochlorite par ex.) à des doses
de l’ordre de quelques mg par litre, soit seuls, soit en association. Les
SPC étudiés dans ce qui suit sont dosables par chromatographie en
phase gazeuse ou liquide et peuvent être classés en dérivés organiques
ou minéraux halogénés (chlorés ou bromés) ou non halogénés, volatils
ou non volatils. Une fois formés, les SPC peuvent être stables ou
instables (par exemple, être décomposés par hydrolyse).
439
Les SPC se forment par réaction des désinfectants sur un certain

nombre de précurseurs. Les matières organiques naturelles (NOM)
que l’on dose habituellement sous la forme de carbone organique total
(TOC) constituent le précurseur organique, tandis que les ions
bromure (Br –) sont les précurseurs minéraux. La formation des SPC
dépend de la nature de l’eau (teneur en carbone organique total,
bromures, pH, température, ammoniaque, alcalinité due à la présence
de carbonates) et des conditions de traitement (par exemple, dose de
désinfectant, durée de contact, élimination des matières organiques
naturelles en amont du point d’introduction du désinfectant,
adjonction préalable de désinfectant).
Sous la forme d’acide hypochloreux ou d’ion hypochlorite

(HOCl/OCl–), le chlore réagit sur l’ion bromure en l’oxydant en acide
hypobromeux ou ion hypobromite (HOBr/OBr –). L’acide hypo-
chloreux (un oxydant plus énergique) et l’acide hypobromeux (un
agent d’halogénation plus efficace) réagissent collectivement sur les
NOM pour former des SPC halogénés tels que trihalogénométhanes
(THM), acides halogénoacétiques (HAA), halogénoacétonitriles
(HAN), halogénocétones, hydrate de chloral et chloropicrine. En
général, ces SPC se classent par ordre d’importance selon la séquence
THM > HAA > HAN. La teneur relative en TOC, bromures et chlore
influe sur la distribution des différents THM (on en compte quatre
espèces : le chloroforme, le bromoforme, le bromodichlorométhane -
BDCM - et le dibromochlorométhane - DBCM), des HAA (jusqu’à
neuf espèces chlorées ou bromées) et des HAN (plusieurs espèces
chlorées ou bromées). Généralement les THM, HAA et HAN chlorés
sont plus abondants que leurs homologues bromés, mais c’est
l’inverse dans les eaux à forte teneur en bromures. On a identifié de
nombreux SPC dérivant du chlore mais une proportion importante des
halogénures organiques totaux reste à caractériser. Dans les solutions
concentrées d’hypochlorite, le chlore donne également naissance à des
chlorates (ClO3–).
L’ozone peut réagir directement ou indirectement sur les

bromures pour donner des sous-produits bromés et notamment des
bromates (BrO3–). En présence de NOM, il se forme des sous-produits
organiques non halogénés au cours de l’ozonisation, par exemple des
aldéhydes, des cétoacides et des acides carboxyliques, les aldéhydes
(comme le formaldéhyde) étant prédominants. En présence de NOM
et de bromures, l’ozonisation conduit à la formation d’acide hypo-
440
Résumé et Évaluation
bromeux qui conduit à son tour à la formation d’halogénures

organiques comme le bromoforme.
Les principaux SPC qui se forment en présence de dioxyde de

chlore sont les ions chlorite (ClO3–) et chlorate, sans formation directe
de SPC organohalogénés. A l’inverse des SPC des autres
désinfectants, les principaux sous-produits du dioxyde de chlore
proviennent de la décomposition du désinfectant lui-même et non pas
d’une réaction sur des précurseurs.
Lorsqu’on utilise de la chloramine comme désinfectant secon-

daire, il se forme en général un dérivé azoté, le chlorure de cyanogène
(CNCl) et des SPC en quantité sensiblement moindre. Il se pose égale-
ment la question de la présence de nitrites (NO2–) dans les réseaux de
distribution traités par la chloramine.
Autant qu’on sache, ce sont les THM, les HAA, les bromates et
les chlorites qui sont les SPC les plus fréquents et les plus intéressants
du point de vue de leurs effets sur la santé.
Le groupe de SPC prédominant, lorsqu’on traite par le chlore, est

celui des THM, dont les représentants principaux sont, dans l’ordre,
le chloroforme et le BDCM. Viennent ensuite les HAA dont les
espèces les plus abondantes sont, dans l’ordre, l’acide dichloracétique
(DCA) et l’acide trichloracétique (TCA).
La transformation des bromures en bromates au cours de

l’ozonisation dépend, entre autres, de la teneur en NOM, du pH et de
la température. La concentration peut aller de teneurs indétectables
(2 :g/litre) à plusieurs dizaines de milligrammes par litre. Il est en
général tout à fait possible de prévoir la concentration en chlorites,
qui va d’environ 50 à 70 % de la dose de dioxyde de chlore utilisée.
Les SPC se présentent sous la forme de mélanges complexes qui

sont fonction du désinfectant utilisé, de la qualité de l’eau et des
traitements qu’elle subit. Les autres facteurs qui entrent en ligne de
compte sont l’utilisation simultanée ou successive de plusieurs
désinfectants ou oxydants. En outre, la composition de ces mélanges
peut changer selon la saison. Il est clair que les effets sur la santé qui
441
pourraient résulter de la présence de ces composés chimiques dans

l’eau dépendent du degré d’exposition aux mélanges de SPC.
Indépendamment de ces SPC (et des THM en particulier), on ne

possède que très peu de données sur la présence de SPC dans l’eau qui
sort des installations de traitement pour pénétrer dans le réseau
d’adduction. A partir des bases de données des laboratoires, on a mis
au point des modèles empiriques qui permettent de prévoir la
concentration en THM (THM totaux et différentes espèces de THM),
HAA (HAA totaux et différentes espèces de HAA) et en bromates. Ces
modèles peuvent être utilisés pour évaluer l’efficacité des traitements
et calculer à l’avance les conséquences d’une modification de ces
traitements. On peut aussi les utiliser lors d’une évaluation de
l’exposition, pour simuler des données manquantes ou anciennes (par
exemple, pour calculer la concentration en HAA d’après celle des
THM).
On peut agir sur les SPC en agissant en amont, c’est-à-dire sur

le précurseur - notamment en l’éliminant - ou en choisissant une autre
méthode de désinfection. Par exemple, on peut éliminer les matières
organiques naturelles (NOM) par coagulation, passage sur granulés
de charbon actif, filtration sur membrane et biofiltration en présence
d’ozone. A part l’utilisation de membranes, il n’y a guère d’autres
possibilités pour se débarrasser efficacement des bromures. Si on veut
éviter d’avoir à traiter l’eau, il faut protéger et contrôler les sources.
L’élimination des SPC une fois formés n’est pas une solution valable
dans le cas des SPC organiques; par contre on peut éliminer les
bromates et les chlorites par passage sur charbon actif ou par
réduction. Il y a encore la possibilité de réduire la teneur en SPC en
associant les désinfectants de façon optimale, qu’on utilise comme
désinfectants primaires,ou comme désinfectants secondaires. La
tendance actuelle est à l’utilisation simultanée ou successive de divers
désinfectants; l’ozone est utilisée exclusivement comme désinfectant
primaire, les chloramines comme désinfectants secondaires, tandis
que le chlore et le dioxyde de chlore peuvent l’être dans les deux cas.
442
2. Cinétique et métabolisme chez les animaux de

laboratoire et l’Homme
2.1 Désinfectants
Les désinfectants résiduels sont des substances chimiques

susceptibles de réagir sur les composés organiques présents dans la
salive et dans le contenu stomacal, entraînant la formation de produits
secondaires. Il existe d’importantes différences dans la pharmaco-
cinétique du 36Cl selon qu’il provient du chlore lui-même, de la
chloramine ou du dioxyde de chlore.
2.2 Trihalogénométhanes
Les THM sont absorbés, métabolisés et éliminés rapidement par

les mammifères après ingestion ou inhalation. Après absorption, c’est
au niveau des graisses, du foie et des reins que la concentration
tissulaire est la plus élevée. La demi-vie varie généralement de 0,5 à
3 h et la voie d’élimination principale est une métabolisation en
dioxyde de carbone. Pour que la toxicité se manifeste, il faut que les
THM subissent une activation métabolique en intermédiaires réactifs
et les trois espèces bromées sont métabolisées plus rapidement et en
proportion plus importante que le chloroforme. La principale voie
métabolique est dans tous les cas une oxydation par l’intermédiaire du
cytochrome P450 (CYP) 2E1, qui conduit à la formation de dérivés
carbonylés halogénés (par exemple le phosgène et ses homologues
bromés), après quoi ceux-ci peuvent être hydrolysés en dioxyde de
carbone ou se fixer à des macromolécules tissulaires. Il existe des
voies métaboliques secondaires, comme la déshalogénation réductrice
par l’intermédiaire de la CYP2B1/2/2E1 (qui conduit à la formation
de radicaux libres) ou la conjugaison avec le glutathion (GSH) par
l’intermédiaire de la glutathion-S-transférase (GST) T1-1, qui
entraîne la formation d’intermédiaires mutagènes. Les THM bromés
ont beaucoup plus de chances d’emprunter les voies métaboliques
secondaires que le chloroforme et la conjugaison de ce dernier
composé avec le GSH sous l’action de la GST peut s’effectuer à des
concentrations ou à des doses de chloroforme extrêmement élevées.
443
2.3 Acides halogénoacétiques
Le métabolisme et la cinétique des acides trihalogénoacétiques

et dihalogénoacétiques diffèrent sensiblement. Dans la mesure où ils
sont métabolisés, les principales réactions des acides
trihalogénoacétiques se produisent dans la fraction microsomique,
alors que le métabolisme des acides dihalogénoacétiques, qui
s’effectue essentiellement sous l’action des glutathion-transférases, se
déroule à plus de 90 % dans le cytosol. Le TCA a une demi-vie
biologique de 50 h chez l’Homme. La demi-vie des autres acides
trihalogénoacétiques diminue sensiblement avec la substitution par le
brome et on peut déceler des quantités mesurables d’acides
dihalogénoacétiques comme produits à côté d’acides
trihalogénoacétiques bromés. La demi-vie des acides dihalo-
génoacétiques est très courte à faible dose, mais elle augmente très
fortement avec la dose.
2.4 Halogénoaldéhydes et halogénocétones
On ne possède que des données limitées sur la cinétique de

l’hydrate de chloral. Ses deux principaux métabolites sont le trichlor-
éthanol et le TCA. Le trichloréthanol subit une glucuronidation rapide
puis il passe dans le circuit entérohépatique, il est hydrolysé et enfin
oxydé en TCA. La déchloration du trichloréthanol ou de l’hydrate de
chloral conduirait à la formation de DCA. Le DCA pourrait être
ensuite transformé en monochloracétate (MCA), en glyoxalate, en
glycolate et en oxalate, probablement par le canal d’un intermédiaire
réactif. On n’a trouvé aucune donnée concernant les autres aldéhydes
ou cétones halogénés.
2.5 Halogénoacétonitriles
Ni le métabolisme ni la cinétique des HAN n’ont été étudiés. Les

données quantitatives indiquent que parmi les produits du
métabolisme on trouve du cyanure, du formaldéhyde, ainsi que du
cyanure et des halogénures de formyle.
2.6 Dérivés halogénés de l’hydroxyfuranone
La 3-chloro-4-(dichlorométhyl)-5-hydroxy-2(5H)-furanone (MX)
est, parmi les hydroxyfuranones, celle qui a été le plus largement
444
étudiée. Il ressort des études sur l’animal que le radiomarqueur (14C)

est rapidement résorbé au niveau des voies digestives et qu’il passe
dans la circulation générale. On n’a pas procédé au dosage de la MX
elle-même dans le sang. Le radiomarqueur est en grande partie
excrété dans les urines et les matières fécales, mais c’est la voie
urinaire qui est la principale voie d’excrétion. Au bout de cinq jours,
il ne reste dans l’organisme qu’une proportion minime du
radiomarqueur initial.
2.7 Chlorites
Le 36Cl provenant de l’ion chlorite est rapidement absorbé. La

dose initiale de chlorite se retrouve à moins de 50 % sous forme de
chlorure dans les urines et en faible proportion sous sa forme initiale.
Il est probable qu’une proportion s’intègre à la réserve de chlorures
de l’organisme, mais comme on ne dispose pas de méthode d’analyse
permettant de caractériser les chlorites présents dans les échantillons
biologiques, on ne possède pas de données détaillées à ce sujet.
2.8 Chlorates
Les chlorates ont un comportement analogue à celui des

chlorites. Les problèmes analytiques sont les mêmes.
2.9 Bromates
Les bromates sont rapidement absorbés et excrétés, principale-

ment dans les urines, sous forme de bromures. On peut les mettre en
évidence dans les urines à des doses supérieures ou égales à 5 mg/kg
de poids corporel. La concentration urinaire des bromates culmine au
bout d’environ 1 h et au bout de 2 h ils ne sont plus décelables dans
le plasma.
3. Toxicologie des désinfectants et de leurs sous-

produits
3.1 Désinfectants
Le chlore, la chloramine et le dioxyde de chlore sont très irritants

pour les voies respiratoires. L’hypochlorite de sodium, qui entre dans
la composition de l’eau de Javel, est souvent la cause d’intoxications
445
chez l’Homme. Il s’agit toutefois de cas qui n’ont rien à voir avec une
exposition par consommation d’eau de boisson. On a relativement peu
étudié les effets toxiques que ces désinfectants peuvent avoir sur
l’Homme ou l’animal d’expérience lorsqu’ils sont présents dans l’eau
de boisson. Les quelques études dont on dispose indiquent que le
chlore, les solutions d’hypochlorite ainsi que la chloramine et le
dioxyde de chlore eux-mêmes ne sont probablement pas à l’origine de
cancers ou d’un quelconque effet toxique. On s’intéresse surtout aux
produits secondaires très divers qui résultent de l’action du chlore et
d’autres désinfectants sur les matières organiques naturelles présentes
dans presque toutes les eaux quelle que soit leur origine.
3.2 Trihalogénométhanes
A la dose d’environ 0,5 mmol/kg de poids corporel, les THM se

révèlent hépatotoxiques et néphrotoxiques chez les rongeurs. Le
véhicule utilisée pour l’administration influe sensiblement sur la
toxicité. Les THM ont peu d’effets toxiques sur la reproduction ou le
développement, mais le BDCM s’est révélé capable de réduire la
mobilité des spermatozoïdes chez des rats à qui on en avait fait
consommer une dose quotidienne de 39 mg/kg p.c. dans leur eau de
boisson. Comme le chloroforme, le BDCM, lorsqu’il est administré
dans de l’huile de maïs, provoque des cancers du foie et du rein après
une exposition à forte dose pendant toute la vie. Au rebours du
chloroforme et du DBCM, le BDCM et le bromoforme provoquent des
tumeurs du côlon chez des rats a qui on les administre par gavage
dans de l’huile de maïs. Le BDCM provoque des cancers ayant ces
trois localisations et à des doses inférieures à celles des autres THM.
Depuis la publication en 1994 des Critères d’hygiène de
l’environnement relatifs au chloroforme, des études supplémentaires
sont venues compléter la somme de données selon lesquelles le
chloroforme n’est pas un cancérogène exerçant une action mutagène
directe par réaction sur l’ADN. En revanche, les THM bromés se
révèlent être faiblement mutagènes, probablement par suite de leur
conjugaison au GSH.
3.3 Acides halogénoacétiques
Les HAA exercent différents effets toxiques sur les animaux de

laboratoire. Dans les cas les plus inquiétants, il s’agit d’effets cancéro-
gènes ou encore d’effets sur la reproduction et le développement.
446
L’acide dichloracétique a des effets neurotoxiques sensibles aux fortes

doses utilisées dans un but thérapeutique. Les effets cancérogènes sont
limités au foie et aux fortes doses. Il existe une somme de données qui
tendent à prouver que les effets tumorigènes de l’acide dichloracétique
et de l’acide trichloracétique tiennent au fait que ces composés
agissent sur la division et la mort cellulaire plutôt qu’à leur faible
activité mutagène. Le stress oxydatif est également une caractéristique
de la toxicité des dérivés bromés appartenant à ce groupe. A forte
dose, les acides dichloracétique et trichloracétique provoquent des
malformations cardiaques chez le rat.
3.4 Halogénoaldéhydes et halogénocétones
Chez le rat, l’hydrate de chloral provoque une nécrose hépatique

à des doses quotidiennes égales ou supérieures à 120 mg/kg de poids
corporel. Chez l’Homme, son effet dépresseur sur le système nerveux
central est probablement en rapport avec un métabolite, le trichlor-
éthanol. On ne possède que des données toxicologiques limitées sur
les autres cétones et aldéhydes halogénés. Une exposition au chlor-
acétaldéhyde entraîne des anomalies hématologiques chez le rat. Chez
la souris, on constate que l’exposition à la 1,1-dichloropropanone
(1,1-DCPN) a des effets hépatotoxiques, effets qui ne s’observent pas
avec l’isomère 1,3 (1,3-DCPN).
La plupart des tests sur bactéries à la recherche de mutations

ponctuelles se sont révélés négatifs dans le cas de l’hydrate de chloral
et il en a été de même pour la recherche de lésions chromosomiques
in vivo. On a toutefois montré que l’hydrate de chloral peut provoquer
des aberrations chromosomiques structurales in vivo et in vitro.
L’hydrate de chloral provoquerait également la formation de tumeurs
hépatiques chez la souris. On ne sait pas très bien si c’est l’hydrate de
chloral lui-même ou ses métabolites qui sont à l’origine des effets
cancérogènes. Les deux métabolites de l’hydrate de chloral, à savoir
l’acide trichloracétique et l’acide dichloracétique, se sont révélés
capables de provoquer des tumeurs hépatiques chez la souris.
Un certain nombre d’aldéhydes et de cétones se révèlent être

puissamment mutagènes pour les bactéries. On observés des effets
clastogènes dus aux chloropropanones. Dans une étude au cours de
laquelle les animaux ont été exposés leur vie durant à du
447
chloracétaldéhyde contenu dans leur eau de boisson, on a observé la

formation de tumeurs hépatiques. D’autres aldéhydes halogénés
comme le 2-chloropropénal, se sont révélés avoir un effet tumoro-
initiateur sur la peau de souris. On n’a pas étudié les propriétés
cancérogènes des halogénocétones présentes dans l’eau de boisson,
mais la 1,3-DCPN se comporte comme un initiateur tumoral cutané
chez la souris.
3.5 Halogénoacétonitriles
Jusqu’ici on n’a procédé qu’à des études toxicologiques limitées

sur ces composés. Certains d’entre eux sont mutagènes, mais ces
effets sont difficiles à mettre en rapport avec le fait que ces composés
se comportent comme des initiateurs tumoraux cutanés. On ne dispose
que d’études très limitées sur la cancérogénicité de ce groupe de
composés. Les premiers indices d’effets toxiques sur le développement
relevés dans le cas de certains de ces composés, sont semble-t-il en
grande partie attribuables au véhicule utilisé pour les administrer.
3.6 Dérivés halogénés de l’hydroxyfuranone
D’après les études expérimentales, les effets toxiques de la MX

sont essentiellement des effets cancérogènes et mutagènes. Plusieurs
études in vitro ont mis en évidence une activité mutagène de ce
composé sur cellules bactériennes et mammaliennes. Il provoque
également des aberrations chromosomiques et des lésions de l’ADN
sur des cellules hépatiques et testiculaires isolées et on observe in vivo
des échanges entre chromatides soeurs dans les lymphocytes
périphériques de rats. Une évaluation globale des données relatives à
la mutagénicité montre que la MX est mutagène in vitro et in vivo.
Une étude de cancérogénicité sur des rats a montré qu’il y avait
augmentation de la fréquence des tumeurs au niveau de plusieurs
organes.
3.7 Chlorites
L’action toxique des chlorites est due principalement aux lésions

qu’ils causent par oxydation aux érythrocytes (stress oxydatif) à des
doses ne dépassant pas 10 mg/kg de poids corporel. On a également
relevé des indices d’effets neurocomportementaux légers chez des
ratons à des doses quotidiennes de 5,6 mg/kg de poids corporel. En ce
448
qui concerne la génotoxicité, les données sont contradictoires. Chez

des animaux exposés de manière chronique à cet ion, on ne relève pas
d’augmentation dans la fréquence des tumeurs.
3.8 Chlorates
Sur le plan toxicologique, les chlorates sont analogues aux

chlorites, mais en tant qu’oxydants, leur pouvoir lésionnel est
moindre. Il ne semblent pas être tératogènes ni génotoxiques in vivo.
On ne possède pas de données provenant d’études de cancérogénicité
à long terme.
3.9 Bromates
A haute dose, les bromates provoquent des lésions au niveau des

tubules rénaux chez le rat. Administrés de manière chronique ils
provoquent des tumeurs rénales, péritonéales et thyroïdiennes chez le
rat aux doses supérieures ou égales à 6 mg/kg p.c. Le hamster est
moins sensible et les souris beaucoup moins. Les bromates sont
également génotoxiques in vivo à forte dose chez le rat. Le pouvoir
cancérogène se révèle être la conséquence du stress oxydatif subi par
la cellule.
4. Etudes épidémiologiques
4.1 Cardiopathies
Les études épidémiologiques ont mis en évidence une augmenta-

tion du risque de cardiopathies qui serait liée à la consommation
d’eau traitée par le chlore ou la chloramine. On n’a pas effectué
d’études de ce genre sur les autres désinfectants.
4.2 Cancer
Les données épidémiologiques ne sont pas suffisantes pour qu’on

puisse parler d’une relation causale entre le cancer de la vessie et la
consommation prolongée d’eau traitée par le chlore ou une exposition
à des THM comme le chloroforme. Il en va de même pour le cancer
du côlon, les données épidémiologiques étant dans ce cas équivoques
et non concluantes. On ne dispose pas de renseignements suffisants
449
pour évaluer le risque de cancer du rectum ni le risque d’autres

cancers observés lors d’une seule et unique étude analytique.
Des études épidémiologiques diverses se sont efforcées d’évaluer

le risque de cancer résultant de la consommation d’eau chlorée. Deux
de ces études ont porté sur de l’eau traitée à la chloramine. Plusieurs
autres sont consacrées à l’évaluation de l’exposition aux THM totaux
ou à certains d’entre eux comme le chloroforme, mais elles ne
prennent pas en considération les autres SPC ou contaminants de
l’eau, lesquels ne sont pas forcément les mêmes selon qu’il s’agit de
nappes souterraines ou d’eaux superficielles. Dans un cas, on a évalué
le pouvoir mutagène de l’eau de boisson par un test sur Salmonella
typhimurium. On n’a pas essayé de déterminer le risque de cancer que
pourrait comporter la consommation d’eau désinfectée par l’ozone ou
le dioxyde de chlore.
Des études cas-témoins écologiques ou basées sur l’examen des

certificats de décès ont permis d’échafauder un certain nombre
d’hypothèses qui devront être approfondies par des études analytiques
prenant en considération la consommation individuelle d’eau de
boisson, compte tenu d’éventuels facteurs de confusion.
Selon les études analytiques auxquelles il a été procédé, il y

aurait une augmentation faible à modérée du risque de cancer de la
vessie, du côlon, du rectum, du pancréas, du sein, du cerveau ou du
poumon en cas de consommation prolongée d’eau traitée par le
chlore. Un certain nombre d’études ont relevé, individuellement, une
association entre l’exposition à l’eau chlorée et le cancer du pancréas,
du sein et du cerveau. Toutefois, pour déterminer si ces associations
épidémiologiques correspondent effectivement à un lien causal, une
seule et unique étude ne suffit pas. Par exemple, une étude relevé une
légère augmentation du risque relatif de cancer du poumon lié à la
consommation d’eau de surface, mais ce risque est trop faible pour
qu’on puisse exclure la présence d’un facteur de confusion résiduel.
Selon une étude cas-témoins, il y a aurait une corrélation

modérément forte entre le cancer du rectum et la consommation
prolongée d’eau chlorée ou une exposition cumulée à des THM, mais
les études de cohortes portant sur ce problème n’ont relevé aucune
450
augmentation du risque ou tout du moins un risque trop faible pour

qu’on puisse exclure la présence de facteurs de confusion résiduels.
On a aussi trouvé que l’augmentation de la durée de consomma-

tion d’eau chlorée à la chloramine était associée à une diminution du
risque de cancer de la vessie, mais rien sur le plan biologique ne
permet de considérer que l’eau traitée à la chloramine puisse avoir un
tel effet protecteur.
A en juger par plusieurs études, il y aurait une association entre

l’augmentation du risque de cancer de la vessie et la consommation
prolongée d’eau chlorée ou une exposition de longue durée à des
THM, mais pour le même type de cancer les comparaisons entre
fumeurs et non fumeurs ou entre hommes et femmes donnent des
résultats incohérents. Dans trois de ces études, on a étudié le risque
découlant d’une exposition aux THM. L’une d’entre elles n’a mis
aucune corrélation en évidence, une autre a trouvé que le risque relatif
était modérément accru pour les hommes, mais pas pour les femmes.
Selon la troisième étude, une légère augmentation du risque relatif
serait associée à une exposition cumulée à des THM évaluée à 1957-
6425 :g de THM par année-litre. On a également fait état d’une
association modérée entre le risque de cancer et une exposition à des
concentrations de THM supérieures à 24, 49 ou 74 :g/litre, selon le
cas. Il n’a pas été constaté d’association entre l’augmentation du
risque de cancer de la vessie dans une cohorte de femmes et la
consommation d’eau de surface chlorée délivrée par les services
municipaux ou l’exposition à du chloroforme ou d’autres THM, mais
la durée de suivi a été très courte (8 ans), d’où la rareté des cas à
étudier.
Comme on s’est insuffisamment intéressé, d’un point de vue

épidémiologique, à la détermination de l’exposition aux contaminants
présents dans l’eau, il n’est pas possible d’évaluer correctement
l’accroissement du risque de cancer qui ressort de ces différentes
études. Il peut y avoir des risques particuliers dus à d’autres SPC, à
des mélanges de produits secondaires ou à d’autres contaminants,
mais il est également possible que cet accroissement du risque soit dû
à d’autres facteurs dont on attribuerait les effets à l’eau chlorée et aux
THM.
451
4.3 Grossesses à issue défavorable
Des études ont été consacrées au lien qu’il pourrait y avoir entre
des grossesses à issue défavorable et la consommation d’eau chlorée
ou l’exposition à des THM. Un groupe de scientifiques qui s’est
récemment réuni sous l’égide de l’Environmental Protection Agency
des Etats-Unis a passé en revue les études épidémiologiques
consacrées à cette question et conclu que les résultats publiés ne
prouvent pas de manière convaincante que l’eau chlorée ou les THM
sont responsables d’accidents au cours de la grossesse.
Les résultats des premières études sont difficiles à interpréter à

cause d’insuffisances d’ordre méthodologique et de biais probables.
Une étude cas-témoins récemment achevée mais non encore

publiée fait état d’une augmentation modérée du risque relatif de
malformation du tube neural chez les enfants dont la mère a résidé au
début de sa grossesse dans une zone où la concentration des THM
était supérieure à 40 :g/litre. Il faudra confirmer ces résultats dans
une autre zone pour pouvoir procéder à une évaluation en bonne et
due forme. Une étude menée antérieurement dans la même région
avait fait état d’une association similaire, mais elle présentait des
insuffisances sur le plan méthodologique.
Un récente étude de cohorte a révélé l’existence d’un risque accru

d’avortement prématuré chez les femmes enceintes ayant consommé
de grandes quantités (au moins 5 verres par jour) d’eau du robinet
froide contenant $75 :g de THM par litre. En considérant le cas de
chaque espèce chimique en particulier, on a constaté que seule une
forte consommation de BDCM ($18 :g/litre) était associée à un
risque d’avortement. Comme il s’agit de la première étude qui fasse
état d’un effet génésique indésirable imputable à un produit
secondaire bromé, un groupe scientifique a recommandé de procéder
à une autre étude dans une région différente afin de voir s’il est
possible de reproduire ces résultats et il a également indiqué qu’il
serait souhaitable d’essayer d’évaluer l’exposition des membres de la
cohorte à d’autres contaminants.
452
5. Caractérisation du risque
Il est à noter que le traitement de l’eau par des désinfectants

conduit habituellement à la formation de sous-produits dont certains
peuvent être dangereux. Toutefois, aux concentrations auxquelles ils
sont présents dans l’eau de boisson, le risque que ces composés
représentent pour la santé est extrêmement faible par rapport à celui
d’une désinfection insuffisante. Il ne faut pas que les tentatives en vue
de réduire ces produits secondaires conduisent à une désinfection
insuffisante.
5.1 Caractérisation du risque et relation dose-réponse
5.1.1 Toxicologie
1) Chlore
Le Groupe de travail de l’OMS qui s’est réuni en 1993 pour

préparer les Directives pour l’eau de boisson s’est penché sur le
problème du chlore. Il a fixé une dose journalière tolérable (TDI) pour
cet élément égale à 150 :g/kg de poids corporel de chlore libre, en se
basant sur la dose sans effet observable (NOAEL) qui est d’environ
15 mg/kg p.c. par jour selon des études de 2 ans sur le rat et la souris,
avec une marge d’incertitude correspondant à un facteur 100 (10 pour
à chaque fois pour tenir compte des variation intra- et inter-
spécifiques). On ne possède pas de nouvelles données selon lesquelles
il y aurait lieu de modifier cette dose journalière tolérable.
2) Monochloramine
Le Groupe de travail précité a également étudié le cas de la

monochloramine. Il a fixé à 94 :g/kg p.c. la dose journalière tolérable
de ce composé en s’appuyant sur la NOAEL d’environ 9,4 mg/kg p.c.
obtenue à l’issue d’une étude toxicologique de 2 ans sur le rat (dose
maximale utilisée), avec une marge d’incertitude correspondant à un
facteur 100 (10 à chaque fois pour tenir compte des variations intra-
et interspécifiques). On ne possède pas de nouvelles données selon
lesquelles il y aurait lieu de modifier cette dose journalière tolérable.
453
3) Dioxyde de chlore
Dans l’eau, la chimie du dioxyde de chlore se révèle complexe,

mais le principal produit de décomposition est l’ion chlorite. Pour
fixer une dose journalière tolérable, on peut prendre en considération
les données relatives au dioxyde de chlore et aux chlorites. Dans ces
conditions, la dose journalière tolérable de dioxyde de chlore est égale
à 30 :g/kg p.c.; elle a été obtenue sur la base d’une NOAEL de
2,9 mg/kg p.c. par jour, le critère pris en compte étant les anomalies
du développement neural chez le rat provoquées par l’ion chlorite.
4) Trihalogénométhanes
C’est le cancer qui constitue le principal risque d’une exposition

prolongée à ce groupe de SPC. Vu que les données relatives au
chloroforme n’indiquent la possibilité d’apparition de cancers du foie
chez l’animal qu’après exposition de longue durée à des doses
cytotoxiques, il est clair qu’une exposition à de faibles concentrations
de ce composé dans l’eau de boisson ne fait guère courir de risque de
cancer. On a obtenu une NOAEL de 10 mg/kg p.c. par jour avec
comme critères la cytolétalité et l’hyperplasie régénérative, après
administration du composé à des souris dans de l’huile de maïs sur
une période de 3 semaines. Compte tenu des données relatives au
mode d’action du chloroforme en tant que cancérogène, on a fixé à 10
:g/kg p.c. la dose journalière tolérable de ce composé en se basant sur
la NOAEL relative à la cytotoxicité obtenue sur la souris, avec une
marge d’incertitude correspondant à un facteur 1000 (un facteur 10
à chaque fois pour les variations intra- et interspécifiques plus 10 pour
tenir compte de la brève durée de l’étude). Cette façon de faire est
justifiée par un certain nombre d’autres études. Cette dose journalière
tolérable a une valeur du même ordre que celle que figure dans la
dernière édition des Directives pour l’eau de boisson, valeur qui est
tirée d’une étude de 1979 au cours de laquelle des chiens ont été
exposés pendant 7,5 années à du chloroforme.
Parmi les THM bromés, le BDCM est particulièrement

intéressant car il provoque des tumeurs de diverses localisations chez
le rat et la souris (foie, rein, côlon) après administration par gavage
dans de l’huile de maïs. La formation de tumeurs coliques chez le rat
sous l’action du BDCM (et du bromoforme) est également intéressante
454
en raison de l’existence d’associations épidémiologiques avec le

cancer colo-rectal. On estime également que BDCM et les autres
THM bromés sont faiblement mutagènes. Il est généralement admis
que les cancérogènes dotés de propriétés mutagènes donnent lieu à
une relation dose-réponse linéaire à faible dose, la mutagenèse étant
généralement considérée comme un effet irréversible et cumulatif.
Lors d’une étude toxicologique de 2 ans, du BDCM a été

administré par gavage dans de l’huile de maïs à des souris et des rats.
On a observé la formation de tumeurs (ainsi qu’une cytotoxicité et une
augmentation de la prolifération cellulaire) au niveau du rein aux
doses quotidienne de 50 mg/kg p.c. chez les souris et de 100 mg/kg
p.c. chez le rat. Des tumeurs du côlon ont été observées chez le rat
après exposition à des doses quotidiennes de 50 et 100 mg/kg p.c. En
s’appuyant sur la valeur de l’incidence des tumeurs rénales obtenue
lors de cette étude, on a pu procéder à une estimation quantitative du
risque. On a ainsi obtenu un CSF (cancer slope factor) de 4,8 × 10–3
[mg/kg p.c. par jour]–1 et pour un niveau de risque de 10–5, la dose est
de 2,1 :g/kg p.c. par jour. En se fondant sur la valeur de l’incidence
des cancers du côlon chez le rat, on a obtenu un CSF égal à 4,2 × 10–3
[mg/kg p.c. par jour]–1 (2,4 :g/kg p.c. par jour pour un risque de
10–5). Le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) a
classé le BDCM dans le groupe 2B (peut-être cancérogène pour
l’Homme).
Le DBCM et le bromoforme ont fait l’objet d’études toxicol-

ogiques à long terme. Lors d’une étude au cours de laquelle on a gavé
des rats et des souris pendant deux ans avec ces produits incorporés
à de l’huile de maïs, on a constaté que le DBCM provoquait des
tumeurs hépatiques chez les souris femelles - mais pas chez les rats -
à la dose quotidienne de 100 mg/kg p.c. Il avait été avancé, lors
d’évaluations antérieures, que l’huile de maïs aurait pu jouer un rôle
dans l’apparition de ces tumeurs chez les souris femelles. Dans le cas
du bromoforme, on a observé des tumeurs du côlon en légère
augmentation chez le rat à la dose quotidienne de 200 mg/kg p.c. La
valeur du CSF obtenue dans le cas de ces tumeurs est égale à 6,5 ×
10–3 [mg/kg p.c. par jour]–1 dans le cas du DBCM pour un risque de
10–5 et à 1,3 × 10–3 [mg/kg p.c. par jour]–1 ou 7,7 :g/kg p.c. par jour
dans le cas du bromoforme pour un risque de 10–5.
455
Ces deux THM bromés sont faiblement mutagènes dans un

certain nombre de tests et ce sont en tous cas de loin les SPC qui se
révèlent les plus mutagènes du groupe dans le système d’épreuve
utilisant les GST. Comme ce sont en outre les plus lipophiles, il faut
se demander si l’huile de maïs n’a pas réduit la biodisponibilité dans
le cas des études à long terme. En ce qui concerne le DBCM, on a
obtenu une NOAEL de 30 mg/kg p.c. par jour en se basant sur
l’absence d’effets histopathologiques sur le foie chez des rats qui
avaient reçu par gavage pendant 13 semaines ce composé incorporé
à de l’huile de maïs. Le CIRC a placé ce composé dans le groupe 3
(composés ne pouvant être classés par rapport à leur cancérogénicité
pour l’Homme). On a fixé une dose journalière tolérable de 30 :g/kg
p.c. en se basant sur la NOAEL de 30 mg/kg p.c. j–1 (critère :
hépatotoxicité) avec une marge d’incertitude correspondant à un
facteur 1000 (un facteur de 10 à chaque fois pour tenir compte des
variations intra- et interspécifiques, plus un autre facteur de 10 pour
prendre en compte la faible durée de l’étude et un pouvoir
cancérogène éventuel).
De même, il est possible d’obtenir pour le bromoforme une

NOAEL de 25 mg/kg p.c. j–1 en se basant sur l’absence de lésions
hépatiques chez le rat après 13 semaines d’administration par gavage
dans de l’huile de maïs. A partir de cette valeur, on a fixé à 25 :g/kg
p.c., la dose journalière tolérable, avec une marge d’incertitude corres-
pondant à un facteur 1000 (un facteur de 10 à chaque fois pour tenir
compte des variations intra- et interspécifiques, plus un autre facteur
10 pour prendre en compte de la courte durée de l’étude et de la
cancérogénicité éventuelle du produit). Le CIRC a placé le bromo-
forme dans le groupe 3 (composés ne pouvant être classés par rapport
à leur cancérogénicité pour l’Homme).
5) Acides halogénoacétiques
Il est très improbable que le DCA provoque des mutations aux

faibles doses correspondant à sa concentration habituelle dans l’eau
de boisson chlorée. D’après les données disponibles, il affecte
différemment la vitesse de réplication des hépatocytes selon qu’il y a
eu ou non action d’un initiateur. Les relations dose-réponse sont
complexes, la DCA commençant par stimuler la division des
hépatocytes normaux. Toutefois, aux doses plus faibles utilisées dans
456
les études à long terme sur l’animal (ces doses sont tout de même
beaucoup plus élevées que les concentrations présentes habituellement
dans l’eau de boisson), la vitesse de réplication des hépatocytes
normaux finit par diminuer fortement. On peut en déduire que les
hépatocytes normaux finissent par provoquer une régulation négative
des voies de stimulation par la DCA. Cependant, les cellules
modifiées, notamment celles qui expriment de grandes quantités de
protéines réagissant sur les anticorps c-Jun, ne semblent pas capables
de réguler négativement cette réponse. C’est pourquoi les cellules
porteuses de ce phénotype se divisent très rapidement dans les lésions
précancéreuses aux doses de DCA provoquant l’apparition de tumeurs
à très faible temps de latence. D’après les données les premières
données, il semblerait que cette modification permanente de la
naissance et de la mort cellulaires soit également nécessaire pour qu’il
y ait cancérisation des lésions. Les études dans lesquelles on fait
également intervenir un initiateur ou un promoteur tumoral appuient
cette interprétation.
En se fondant sur les considérations précédentes, on peut penser

que les estimations actuelles du risque de cancer imputable à l’acide
dichloracétique devront être modifiées pour tenir compte des
nouveaux résultats concernant le métabolisme et le mode d’action
comparés de ce composé, afin que l’on puisse élaborer un modèle
dose-réponse qui s’appuie sur les données biologiques. Ces résultats
ne sont pas encore disponibles, mais ils devraient l’être d’ici 2 à 3
ans.
Les effets de l’acide dichloracétique se révèlent être en rapport

très étroit avec les doses qui provoque une hépatomégalie et une
accumulation de glycogène chez la souris. La dose la plus faible
produisant un effet nocif observable (LOAEL) dans ce cas a été
évaluée à 0,5 g/litre lors d’une étude de 8 semaines sur la souris. Cette
dose correspond à environ 100 mg/kg p.c. par jour. La même étude a
fourni une NOAEL de 0,2 g/litre, soit environ 40 mg/kg j–1. On a fixé
la dose journalière tolérable à 40 :g par kg de poids corporel en
appliquant un coefficient d’incertitude de 1000 à cette NOAEL (un
facteur de 10 à chaque fois pour tenir compte des variations intra- et
interspécifiques plus un autre facteur de 10 pour prendre en compte
la courte durée d’étude et une cancérogénicité éventuelle). Le CIRC
a placé l’acide dichloracétique dans le groupe 3 (composés ne pouvant
être classés par rapport à leur cancérogénicité pour l’Homme).
457
L’acide trichloracétique est l’un des plus faibles activateurs des

récepteurs PPAR (peroxisome proliferator-activated receptors) que
l’on connaisse. En tant que proliférateur des peroxysomes, il n’a
qu’une activité marginale, même chez le rat. Par ailleurs, lorsqu’on
donne à des rats une eau de boisson à forte teneur en acide
trichloracétique, il ne se forme pas de tumeurs du foie. Tous ces
résultats incitent fortement à penser que l’acide trichloracétique ne
présente qu’un faible risque cancérogène pour l’Homme étant donné
sa faible concentration dans l’eau de boisson.
Si on considère le problème toxicologique dans sa généralité, ce

sont les effets de ce composé sur le développement qui constituent le
point d’aboutissement le plus préoccupant de son action toxique. Les
animaux de laboratoire présentent une bonne tolérance à ce composé
à la dose de 0,5 g/litre (soit une dose quotidienne d’environ 50 mg/kg
de poids corporel) et ne présentent guère d’effets indésirables à cette
concentration. A la dose de 2 g/litre, le seul effet indésirable consiste
en une hépatomégalie. Chez la souris, on n’observe pas d’hépato-
mégalie à la dose de 0,35 g/litre, c’est à dire pour une dose
quotidienne de 40 mg/kg p.c.
Dans une autre étude, on a observé environ trois fois plus

d’anomalies au niveau des tissus mous que chez les témoins à la dose
la plus faible administrée, soit 330 mg/kg j–1. A cette dose, il s’agissait
d’anomalies légères et la dose est bien du même ordre que celle qui
provoque une hépatomégalie (et certains effets cancérogènes). Etant
donné qu’il y a interaction entre les récepteurs PPAR et les méca-
nismes de signalisation cellulaire susceptibles d’intervenir dans les
processus normaux de développement, il faut envisager l’existence
d’un mécanisme commun à l’hépatomégalie, aux effets cancérogènes
et aux effets sur le développement.
La dose journalière tolérable d’acide trichloracétique est basée

sur une NOAEL de 40 mg par kg de poids corporel par jour, obtenue
à la suite d’une étude à long terme sur la souris, le critère retenu étant
l’hépatotoxicité. En se donnant une marge d’incertitude
correspondant à un facteur 1000 (un facteur de 10 à chaque fois pour
tenir compte des variations intra- et interspécifiques plus un autre
facteur de 10 pour prendre en compte la cancérogénicité éventuelle du
produit), on arrive à une dose journalière tolérable de 40 :g/kg p.c.
Le CIRC a placé l’acide trichloracétique dans le groupe 3 (composés
458
ne pouvant être classés par rapport à leur cancérogénicité pour

l’Homme).
Les données relatives à la cancérogénicité des acides brom-

acétiques ont un caractère trop préliminaire pour permettre la
caractérisation du risque. Les données que l’on peut tirer des résumés
analytiques incitent cependant à penser que ces composés sont
susceptibles d’avoir des effets hépatocancérogènes chez la souris à des
doses qui ne sont pas tellement différentes ce celles des acides
chloracétiques. Outre des mécanismes analogues à ceux qui sont à la
base des processus malins dont sont responsables les acides dichlor-
acétique et trichloracétique, il est possible que le stress oxydatif
découlant de leur métabolisation joue un rôle dans leurs effets.
On possède un nombre non négligeable de données concernant

les effets que l’acide dibromacétique exerce sur la fonction
reproductrice chez le mâle. On n’a pas observé d’effets chez des rats
à la dose quotidienne de 2 mg/kg de poids corporel sur une durée de
79 jours, mais à la dose de 10 mg/kg, il y avait augmentation de la
rétention des spermatides au stade 19. A mesure que les doses ont été
augmentées, on a noté une aggravation des effets, notamment une
atrophie importante des tubes séminifères à 250 mg/kg j–1. Il n’y a pas
eu retour à la normale dans les six mois suivant la cessation de
l’exposition. Pour déterminer la dose journalière tolérable, on est parti
d’une NOAEL journalière de 2 mg/kg p.c. en se donnant une marge
d’incertitude correspondant à un facteur 100 (un facteur de 10 à
chaque fois pour tenir compte des variations intra- et
interspécifiques).
6) Hydrate de chloral
A la concentration de 1 g par litre d’eau de boisson (166 mg/kg

j–1), il y a eu formation de tumeurs hépatiques chez des souris exposée
à ce produit pendant 104 semaines. On n’a pas étudié les effets des
doses inférieures à cette valeur. Il a été montré que l’hydrate de
chloral provoquait l’apparition d’anomalies chromosomiques dans un
certain nombre de systèmes d’épreuve in vitro, mais in vivo les
résultats se sont révélés largement négatifs. Il est probable que si
l’hydrate de chloral provoque des tumeurs du foie, c’est parce qu’il est
métabolisé en acide dichloracétique ou trichloracétique. Comme on l’a
vu plus haut, ces composés sont considérés comme des promoteurs
459
tumoraux. Le CIRC a placé l’hydrate de chloral dans le groupe 3

(composés qui ne peuvent être classés par rapport à leur
cancérogénicité pour l’Homme).
Administré à des rats pendant 90 jours dans leur eau de boisson,

l’hydrate de chloral a provoqué une nécrose des hépatocytes aux
concentrations supérieures ou égales à 1200 mg/litre. En revanche,
aucun effet n’a été observé à 600 mg/litre (soit environ 60 mg/kg j–1)
On a observé une hépatomégalie chez des souris à la dose quotidienne
de 144 mg/kg p.c., lorsque le produit était administré par gavage sur
une période de 14 jours. Lors de cette même étude, aucun effet n’a été
observé à la dose quotidienne de 14,4 mg/kg, mais une étude de
90 jours effectuée dans le prolongement de la précédente a montré
qu’à la dose de 70 mg/litre dans l’eau de boisson (c’est-à-dire
16 mg/kg j–1), il y avait une légère hépatomégalie. En se donnant une
marge d’incertitude correspondant à un facteur 1000 (un facteur de 10
à chaque fois pour tenir compte des variation inter- et intraspécifiques
plus un autre facteur 10 pour prendre en considération le fait qu’on
est parti de la LOAEL au lieu de la NOAEL), on aboutit à une dose
journalière tolérable de 16 :g/kg de poids corporel.
7) Halogénoacétonitriles
Faute de données humaines suffisantes ou d’une étude sur

l’animal qui porte sur une fraction substantielle de la vie des animaux
de laboratoire, on ne dispose d’aucun élément d’appréciation du
risque cancérogène qui fasse l’unanimité.
Les données tirées des études subchroniques permettent d’avoir

un certain nombre d’indications sur les NOAEL relatives à la toxicité
générale du dichloracétonitrile (DCAN) et du dibromacétonitrile
(DBAN). C’est ainsi que l’on a obtenu une NOAEL respectivement
égale à 8 et 23 mg/kg p.c. j–1 pour le DCAN et le DBAN à l’occasion
d’études de 90 jours sur des rats et des souris, le critère pris en
considération étant une diminution du poids corporel notée aux doses
respectives de 33 et 45 mg/kg p.c. j–1.
Le groupe de travail de l’OMS qui s’est réuni en 1993 pour la

préparation des Directives de qualité pour l’eau de boisson a étudié
le cas du DCAN et du DBAN. Il a fixé à 15 :g/kg j–1 la dose
460
journalière tolérable de DCAN en se basant sur une NOAEL de 15

mg/kg j–1 obtenue à la suite d’une étude sur la toxicité génésique du
DCAN chez le rat. Le groupe a considéré qu’il y avait une marge
chaque fois pour tenir compte des variation intra- et interspécifiques
plus un autre facteur 10 afin de prendre également en considération
la gravité des effets). En ce qui concerne le DBAN, on n’a observé
d’effets sur la reproduction et le développement qu’aux doses
dépassant celles entraînant une intoxication générale (soit environ 45
mg/kg p.c. j–1). En se basant sur la NOAEL de 23 mg/kg p.c. j–1 tirée
de l’étude de 90 jours sur le rat et en se donnant une marge
chaque fois pour tenir compte des variations intra- et interspécifiques
plus un autre facteur 10 en considération de la brièveté de l’étude), on
a abouti à une valeur de la dose journalière tolérable égale à 23 :g/kg
p.c. j–1). On ne dispose d’aucune donnée nouvelle qui justifierait de
modifier cette dose.
En ce qui concerne le trichloracétonitrile (TCA), on a obtenu une

LOAEL de 7,5 mg/kg j–1 en prenant l’embryotoxicité comme critère
et une LOAEL de 15 mg/kg j–1 en prenant en considération les effets
sur le développement. Des résultats ultérieurs incitent toutefois à
penser que les effets constatés étaient liés au véhicule utilisé.
On ne possède aucune donnée qui permettrait de caractériser le

risque imputable à d’autres halogénoacétonitriles.
8) MX
Le MX, qui possède des propriétés mutagènes, a récemment fait

l’objet d’une étude à long terme sur le rat au cours de laquelle on a
observé des effets cancérogènes. Selon cette étude, le MX provoque
des tumeurs de la thyroïde et des voies biliaires. A la dose la plus
faible administrée (0,4 mg/kg p.c. j–1), on a constaté que l’incidence
des tumeurs thyroïdiennes était en augmentation. On estime depuis
longtemps que la formation de tumeurs de la thyroïde après exposition
à de fortes doses de produits chimiques est une caractéristique des
composés halogénés. Il se pourrait que les tumeurs folliculaires de la
thyroïde soient la conséquence d’un dérèglement de la fonction thyro-
ïdienne ou d’une mutagenèse. On a également observé un
accroissement de l’incidence des cholangiomes et des
461
cholangiocarcinomes qui était lié à la dose; cet effet à commencé à se

manifester à faible dose chez les femelles; il était moins marqué chez
les mâles. C’est précisément cette augmentation de l’incidence des
cholangiomes et des cholangiocarcinomes chez les rattes que l’on a
utilisé pour déterminer la valeur du CSF (cancer slope factor). La
limite supérieure de confiance à 95 % pour un risque de 10–5 sur toute
la durée de l’existence a été trouvée égale à 0,06 :g/kg p.c. j–1 sur la
base d’un modèle linéaire multistade.
9) Chlorites
L’exposition aux chlorites conduit systématiquement à un stress

oxydatif qui en constitue le principal effet avec pour conséquence des
modifications au niveau des érythrocytes. Ce point d’aboutissement
de l’action toxique de l’ion chlorite s’observe chez les animaux de
laboratoire et, comme dans le cas des chlorates, chez les sujets
humains intoxiqués par une exposition à de très fortes doses. On
possède suffisamment de données pour déterminer la dose journalière
tolérable par l’Homme, données notamment fournies par des études
de toxicité chronique ainsi qu’une étude de toxicité génésique portant
sur deux générations. Les études menées sur des volontaires pendant
des périodes allant jusqu’à 12 semaines n’ont pas permis de mettre en
évidence le moindre effet hématologique, même à la dose la plus forte
utilisée, à savoir 36 :g/kg p.c. j–1. Ces études n’ayant pas permis de
déterminer la dose à partir duquel se manifestent des effets toxiques,
on ne peut rien en tirer quant à l’ordre de grandeur de la marge de
sécurité.
Une étude portant sur deux générations de rats a permis de fixer

la NOAEL à 2,9 mg/kg p.c. j–1, les critères retenus étant la diminution
de l’amplitude du tressaillement auditif, la réduction du poids du
cerveau dans les générations F1 et F2 et la modification du poids du
foie dans les deux générations. En estimant que la marge d’incertitude
correspond à un facteur 100 (un facteur de 10 à chaque fois pour tenir
compte des variations intra- et interspécifiques), on en a déduit que la
dose journalière tolérable était de 30 :g/kg p.c. Les études effectuées
sur des volontaires confirment cette valeur.
462
10) Chlorates
Comme dans le cas des chlorites, le principal problème d’ordre

toxicologique tient aux lésions oxydatives qui se produisent au niveau
des érythrocytes. De même que pour l’ion chlorite, on a constaté
qu’une dose quotidienne de chlorates de 0,036 mg/kg p.c. pendant
12 semaines ne provoquait aucun effet indésirable chez des volon-
taires. La base de données relative aux chlorates est moins riche que
pour les chlorites mais on dispose cependant des résultats d’une
récente étude de 90 jours sur le rat, qui a permis de déterminer la
NOAEL en prenant comme critère une déplétion des colloïdes dans
la glande thyroïde. La valeur obtenue est de 30 mg/kg p.c. j–1. On est
dans l’attente des résultats d’une autre étude à long terme, aussi n’a
t-on pas cherché à fixer la valeur de la dose journalière tolérable car
cette étude devrait fournir des données plus complètes sur l’exposition
chronique aux chlorates.
11) Bromates
Les bromates se comportent comme des oxydants actifs vis-à-vis

des systèmes biologiques et on a montré qu’ils provoquaient une
augmentation du nombre de tumeurs rénales, de mésothéliomes
péritonéaux et de tumeurs folliculaires de la thyroïde chez le rat et,
dans une moindre mesure, chez le hamster. Chez la souris en
revanche, on ne constate qu’une légère augmentation des tumeurs du
rein. La dose la plus faible à laquelle on ait observé une augmentation
de l’incidence des tumeurs rénales chez le rat est égale à 6 mg/kg p.c.
j–1.
Il a également été montré que les bromates provoquaient des

aberrations chromosomiques dans des cellules mammaliennes in vitro
et in vivo, mais on n’a pas constaté de mutations ponctuelles lors
d’épreuves sur bactéries. Un ensemble de plus en plus important de
données, confirmées par des tests de génotoxicité, incitent à penser
que l’ion bromate agit en donnant naissance à des radicaux oxygénés
à l’intérieur de la cellule.
Dans les Directives de qualité pour l’eau de boisson (avant-

dernière édition), on a utilisé un modèle linéaire multistade pour
étudier l’incidence des tumeurs rénales lors d’une étude de 2 ans sur
des rats, mais il avait été cependant noté que si le mécanisme de
463
cancérogenèse repose un stress oxydatif des cellules rénales, il n’était

peut-être pas approprié d’utiliser un modèle de cancérisation faisant
intervenir de faibles doses. La limite supérieure de l’intervalle de
confiance à 95 % pour un risque de 10–5, a été estimée à 0,1 :g/kg
p.c. j–1.
Chez le rat, la dose quotidienne sans effet est de 1,3 mg/kg p.c.,
si l’effet retenu est la formation de tumeurs rénales. Si l’on considère
qu’à partir de cette valeur la relation dose-réponse n’est plus linéaire
et en prenant une marge de sécurité correspondant à un facteur 1000
(un facteur de 10 à chaque fois pour tenir compte des variations intra-
interspécifiques plus un facteur 10 pour prendre en compte la cancéro-
génicité possible du composé), on peut fixer à 1 :g/kg p.c. la dose
journalière tolérable. Cette valeur est à rapprocher de la valeur de
0,1 :g/kg j–1 obtenue dans le cas d’un risque de cancer de 10–5 sur
toute la durée de l’existence.
Pour l’instant, on ne possède pas suffisamment de données pour

savoir si les tumeurs dues aux bromates s’expliquent par un
phénomène de cytotoxicité, par une hyperplasie réparatrice ou par un
effet génotoxique.
Le CIRC a placé le bromate de potassium dans le groupe 2B

(composés peut-être cancérogènes pour l’Homme).
5.1.2 Etudes épidémiologiques
Il faut procéder à une évaluation minutieuse des études épidémi-

ologiques afin de s’assurer qu’elles ne comportent aucun biais et
qu’elles sont effectivement conçues pour mettre en évidence une
relation causale éventuelle. On peut procéder à l’évaluation de cette
relation causale lorsqu’on dispose d’éléments d’appréciation
suffisants fournis par plusieurs études bien conçues menées dans
différentes régions. Il importe également de disposer de données
toxicologiques et pharmacologiques à l’appui de l’hypothèse que l’on
cherche à vérifier. Les données épidémiologiques fournies par les
études écologiques relatives à la désinfection de l’eau sont d’une inter-
prétation particulièrement difficile et on les utilise essentiellement
pour la formulation d’hypothèses à examiner plus avant.
464
Les résultats des études épidémiologiques analytiques ne permet-

tent pas, à eux seuls, d’établir une relation de cause à effet dans le cas
de telle ou telle association observée. Les résultats des études
analytiques qui sont actuellement publiées sont particulièrement
difficiles à interpréter car ils ne donnent pas assez de renseignements
sur l’exposition aux à certains contaminants présents dans l’eau, qui
pourraient constituer des facteurs de confusion ou tout au moins
modifier le risque. Etant donné que l’on ne s’est pas suffisamment
préoccupé d’évaluer l’exposition à ces contaminants, il n’est pas
possible d’estimer correctement l’excès de risque relatif observé. Il
n’est en effet pas exclu que ce risque soit dû à d’autres contaminants
présents dans l’eau ou à d’autres facteurs dont l’action serait attribuée
à tort à l’eau chlorée et aux THM qu’elle peut contenir.
5.2 Caractérisation de l’exposition
5.2.1 Fréquence des désinfectants et des sous-produits de chloration
On utilise le plus souvent des doses de désinfectants de plusieurs

milligrammes par litre, qui sont nécessaires pour inactiver les germes
présents dans l’eau (désinfection primaire) ou maintenir une concen-
tration résiduelle dans le réseau d’adduction (désinfection secondaire).
Pour évaluer l’exposition, il faut savoir quels sont les SPC

présents et à quelle concentration. Il n’existe malheureusement guère
d’études publiées au niveau international qui aillent au-delà de la
simple étude cas-témoins ou dont la portée ne soit pas limitée à une
région.
L’étude des données disponibles indique, qu’en moyenne, il y a

35 à 50 :g/litre de THM totaux dans l’eau de boisson traitée par le
chlore et que les espèces chimiques prédominantes sont, dans l’ordre,
le chloroforme et le bromodichlorométhane. En ce qui concerne
l’exposition aux HAA, on peut dire qu’elle est approximativement
égale à la somme de cinq espèces chimiques appartenant à ce groupe,
dont la concentration totale serait à peu près la moitié de celle des
THM (cette proportion peut toutefois varier assez sensiblement); les
composés prédominants sont, dans l’ordre, l’acide dichloracétique et
l’acide trichloracétique. Dans les eaux où le rapport des bromates aux
composés organiques totaux est élevé ou encore où les bromures
465
prédominent par rapport aux chlorures, il y a vraisemblablement

formation plus importante de THM et de HAA bromés. Si on utilise
une solution d’hypochlorite de préférence à du chlore à l’état gazeux,
le processus de chloration peut entraîner la formation de chlorates.
L’exposition aux SPC qui se forment lorsqu’on traite l’eau par

la chloramine est fonction de la méthode employée pour générer la
chloramine; par exemple, si on commence par injecter du chlore puis
de l’ammoniac, il se forme moins de SPC (THM et HAA) pendant la
période où le chlore est à l’état libre; toutefois, à la diminution de la
formation de chloroforme et d’acide trichloracétique ne correspond
pas une diminution proportionnelle de la formation d’acide dichlor-
acétique.
Toutes choses égales par ailleurs, la concentration des bromures

et la dose d’ozone sont les paramètres qui permettent le mieux de
prévoir la formation de bromates au cours de l’ozonisation, le taux de
conversion des bromures en bromates étant d’environ 50 %. Une
étude portant sur diverses compagnies européennes de distribution
d’eau a montré que la concentration des bromates dans l’eau quittant
les installations de traitement allait de valeurs inférieures à la limite
de détection (2 :g/litre) à 16 :g/litre. Les sous-produits bromés qui
se forment au cours du processus d’ozonisation sont généralement
présents à faible concentration. Si on utilise du dioxyde de chlore, il
est possible d’estimer la quantité de chlorites formés par une simple
proportion (50-70 %) de la dose utilisée.
5.2.2 Incertitudes des données relatives à la qualité de l’eau
Dans une étude toxicologique, on s’efforce de d’extrapoler à

l’Homme une réaction (contrôlée) observée sur un animal de
laboratoire. On peut par exemple en tirer une estimation du risque de
cancer. Dans une étude épidémiologique, on tente de relier des effets
sur la santé humaine (par exemple, la formation de cancers) à l’action
d’un ou de plusieurs agents (par exemple des SPC) et il faut pour cela
évaluer l’exposition à ces agents.
Il peut y avoir plusieurs modes d’exposition aux risques que

présente la consommation d’eau chlorée : i) l’ingestion de SPC avec
l’eau qui les contient; ii) l’ingestion de désinfectants chimiques
466
contenus dans l’eau de boisson et la formation intragastrique de SPC;

iii) l’inhalation de SPC volatils en prenant une douche. La formation
de SPC in vivo ou leur inhalation pendant une douche peut poser
problème sur le plan sanitaire, mais la discussion qui suit repose sur
l’hypothèse que l’ingestion des SPC présents dans l’eau de boisson
constitue le mode d’exposition le plus important.
L’exposition humaine aux SPC dépend à la fois de leur concen-

tration et de la durée de contact. Plus précisément, les effets que ces
composés peuvent exercer sur la santé humaine sont fonction de
l’exposition à des mélanges complexes de SPC (par exemple THM
plutôt que HAA, dérivés bromés plutôt que chlorés) dont la
composition peut varier au cours du temps, avec la saison (par ex.
selon la température, la nature et la concentration des matières
organiques naturelles) ou encore en différents points (à l’intérieur du
réseau d’adduction par exemple). Chaque désinfectant utilisé pour
traiter l’eau peut donner naissance à un mélange de SPC et un
traitement associant plusieurs désinfectants va conduire à la formation
de mélanges encore plus complexes. Lorsqu’ils se forment, la plupart
de ces SPC sont stables mais certains d’entre eux peuvent subir des
transformations, notamment par hydrolyse. Si l’on ne possède pas de
données sur les SPC, il est possible d’obtenir une évaluation indirecte
de l’exposition en utilisant à la place la dose de chlore (ou la demande
de chlore), la teneur en carbone organique total (ou l’absorbance dans
l’ultraviolet à 254 nm [UVA254]) ou encore la teneur en bromures. Si
on ne connaît pas la concentration en précurseurs organiques des
SPC, on peut lui substituer la teneur en carbone organique total, mais
l’absorbance à 254 nm donne une meilleure idée des caractéristiques
des matières organiques naturelles, qui peuvent être soumises à des
variations géographiques. Deux variables très importantes qui
affectent la qualité de l’eau, à savoir la teneur en bromures et le pH,
ont un effet sensible sur la nature et la concentration des SPC formés.
Lorsqu’on cherche à évaluer l’exposition, il faut tout d’abord

s’efforcer de déterminer quels sont les SPC susceptibles de se former
et de coexister simultanément. Il faut ensuite connaître l’évolution de
leur concentration au cours du temps, qui va dépendre de leur stabilité
et de leur transport à travers le réseau de distribution. En ce qui
concerne les études épidémiologiques, il existe des bases de données
historiques sur la concentration des désinfectants (par exemple le
467
chlore) et éventuellement des précurseurs de SPC (par exemple le

carbone organique total) ou encore des THM totaux (parfois sur
certains THM bien déterminés). Contrairement aux THM qui sont
depuis longtemps sous surveillance pour des raisons réglementaires,
les données de surveillance concernant les HAA en général ou
certains membres de ce groupe, les bromates et les chlorites sont
beaucoup plus récentes et par conséquent peu abondantes. On peut
toutefois faire appel à la modélisation pour simuler des données
manquantes ou anciennes. La documentation relative à l’évolution des
méthodes de traitement de l’eau est également un élément important
à prendre en considération.
5.2.3 Incertitudes des données épidémiologiques
Même dans les études bien conçues et bien menées, on s’aperçoit

que l’évaluation de l’exposition laisse à désirer. Dans la plupart des
cas, on a pris en considération la durée de l’exposition et la source
d’eau. L’exposition a été déterminée en étudiant la situation générale
des habitations ainsi que les dossiers des compagnies de distribution
ou des services publics. Il n’existe que très peu d’études dans
lesquelles on ait tenté d’estimer la consommation d’eau des
participants et leur exposition à divers THM ou mélanges de THM. Il
n’y en a qu’une où l’on se soit efforcé de déterminer l’exposition aux
autres SPC. Lorsqu’on cherche à évaluer certains risques, par exemple
un risque d’issue défavorable pour une grossesse qui pourrait être lié
à une exposition relativement brève à des sous-produits volatils, il
n’est pas inutile de prendre en considération la voie respiratoire aussi
bien que la voie digestive. Dans un certain nombre d’études, on a
tenté d’estimer la teneur en SPC pendant la période étiologiquement
significative ainsi que l’exposition cumulée. Il existe des modèles
appropriés ou des analyses de simulation comme la méthode de Monte
Carlo qui permettent d’estimer l’exposition au cours des périodes
voulues.
L’incertitude est très importante en ce qui concerne l’inter-

prétation des associations observées, car on n’a pris en considération
que l’exposition à un nombre relativement restreint de contaminants
présents dans l’eau. Il est difficile, à la lumière des données actuelles,
de déterminer dans quelle mesure les SPC ou autres contaminants qui
n’ont pas été dosés ont pu influer sur l’estimation du risque relatif.
468
Il y a eu davantage d’études consacrées au cancer de la vessie

qu’à tout autre cancer. Les auteurs des études les plus récemment
publiées au sujet du risque de cancer vésical mettent en garde contre
toute interprétation simpliste des associations observées. Les éléments
d’appréciation dont on dispose à l’appui d’un risque accru de cancer
de la vessie ne sont pas concordants - on trouve un risque différent
pour les fumeurs et les non fumeurs, pour les hommes et les femmes
et selon que la consommation d’eau est forte ou faible. Le risque peut
différer selon la région car les mélanges de SPC ne sont pas forcément
identiques ou parce que l’eau peut contenir d’autres contaminants. Il
faut rassembler des données beaucoup plus complètes sur la qualité de
l’eau - ou les obtenir le cas échéant par simulation - pour permettre
une meilleure évaluation de l’exposition en vue des études épidé-
miologiques.
469
RESUMEN Y EVALUACION
El cloro (Cl2) se ha utilizado ampliamente en todo el mundo

como desinfectante químico, siendo la principal barrera contra los
contaminantes microbianos del agua de bebida. Las notables
propiedades biocidas del cloro se han visto neutralizadas en parte por
la formación, durante el proceso de cloración, de subproductos de los
desinfectantes (SPD) que son motivo de preocupación para la salud
pública. En consecuencia, se están utilizando cada vez más desinfec-
tantes químicos alternativos, como el ozono (O3), el dióxido de cloro
(ClO2) y las cloraminas (NH2Cl, monocloramina); sin embargo, se ha
demostrado que cada uno de ellos forma su propia serie de SPD.
Aunque no se puede comprometer la calidad microbiológica del agua
de bebida, es necesario conocer mejor la química, la toxicología y la
epidemiología de los desinfectantes químicos y de sus SPD asociados,
a fin de tener un mayor conocimiento de los riesgos para la salud
(microbianos y químicos) asociados con el agua de bebida y buscar un
equilibrio entre ambos riesgos. Es posible reducir el riesgo químico
que representan los SPD sin comprometer la calidad microbiológica.
1. Química de los desinfectantes y de los subproductos

de los desinfectantes
Los desinfectantes químicos más utilizados son el cloro, el ozono,

el dióxido de cloro y la cloramina. Las propiedades físicas y químicas
de los desinfectantes y los SPD pueden influir en su comportamiento
en el agua de bebida, así como en su toxicología y su epidemiología.
Todos los desinfectantes químicos que se examinan en el presente
documento son oxidantes solubles en agua, que se producen in situ
(por ejemplo, el ozono) o ex situ (por ejemplo, el cloro). Se
administran en forma de gas (por ejemplo, el ozono) o de líquido (por
ejemplo, el hipoclorito) a dosis normales de varios miligramos por
litro, solos o bien mezclados. Los SPD que se examinan aquí se
pueden medir por cromatografía de gases o líquida y clasificarse como
orgánicos o inorgánicos, halogenados (clorados o bromados) o no
halogenados y volátiles o no volátiles. Al formarse, los SPD pueden
ser estables o inestables (por ejemplo, descomposición por hidrólisis).
470
Resumen y Evaluación
Los SPD se forman en la reacción de desinfectantes químicos con

precursores de los SPD. La materia orgánica natural, que
normalmente se mide por el carbono orgánico total, actúa como
precursor orgánico, mientras que el ión bromuro (Br -) es el precursor
inorgánico. En la formación de los SPD influyen la calidad del agua
(por ejemplo, el carbono orgánico total, el bromuro, el pH, la
temperatura, el amoníaco y la alcalinidad por carbonatos) y las
condiciones del tratamiento (por ejemplo, la dosis de desinfectante, el
tiempo de contacto, la eliminación de la materia orgánica natural
antes de la aplicación del desinfectante, la adición previa del
desinfectante).
El cloro en forma de ácido hipocloroso/ión hipoclorito

(ClOH/ClO–) reacciona con el ión bromuro, oxidándolo a ácido
hipobromoso/ión hipobromito (BrOH/BrO–). El ácido hipocloroso
(oxidante más potente) y el ácido hipobromoso (agente halogenante
más eficaz) reaccionan conjuntamente con la materia orgánica natural
para formar SPD del cloro, entre ellos trihalometanos (THM), ácidos
haloacéticos (AHA), haloacetonitrilos (HAN), halocetonas, hidrato de
cloral y cloropicrina. El predominio de los grupos de SPD del cloro
suele disminuir en el orden siguiente: THM, AHA y HAN. Las
cantidades relativas de carbono orgánico total, bromuro y cloruro
influyen en la distribución por especies de THM (cuatro especies:
cloroformo, bromoformo, bromodiclorometano y dibromocloro-
metano), de los AHA (hasta nueve especies cloradas/bromadas) y de
los HAN (varias especies cloradas/bromadas). En general predominan
las especies de THM, AHA y HAN cloradas sobre las bromadas,
aunque se puede dar el caso contrario en aguas con un alto contenido
de bromuro. Si bien se han identificado numerosos SPD específicos
del cloro, hay un porcentaje considerable de halógenos orgánicos
totales que siguen sin conocerse. Otra de las reacciones del cloro es la
que da lugar a la formación de clorato (ClO3–) en soluciones
concentradas de hipocloritos.
El ozono puede reaccionar directa o indirectamente con el

bromuro para formar SPD de ozono bromados, incluido el ión
bromato (BrO3–). En presencia de materia orgánica natural, durante
la ozonación se producen SPD orgánicos no halogenados, como
aldehídos, cetoácidos y ácidos carboxílicos, predominando los
aldehídos (por ejemplo, el formaldehído). En presencia de materia
orgánica natural y de bromuro, la ozonación forma ácido
471
hipobromoso, que a su vez da lugar a la formación de compuestos

organohalogenados bromados (por ejemplo, el bromoformo).
Los principales SPD del dióxido de cloro son los iones clorito
(ClO2–) y clorato, sin formación directa de SPD organohalogenados.
A diferencia de otros desinfectantes, los SPD más importantes del
dióxido de cloro proceden de la descomposición del desinfectante, y
no de la reacción con los precursores.
El uso de la cloramina como desinfectante secundario suele dar

lugar a la formación de cloruro de cianógeno (ClCN), un compuesto
de nitrógeno, y concentraciones significativamente reducidas de SPD
del cloro. Un problema conexo es la presencia de nitrito (NO2– ) en
sistemas de distribución cloraminados.
Teniendo en cuenta el conocimiento actual acerca de la presencia

y los efectos en la salud, los SPD de mayor interés son los THM, los
AHA, el bromato y el clorito.
Se ha comprobado que el grupo predominante de SPD del cloro

son los THM, siendo el cloroformo y el bromodiclorometano la
primera y la segunda especies. El segundo grupo más importante lo
forman los AHA, siendo el ácido dicloroacético y el ácido tricloro-
acético la primera y la segunda especies.
La conversión de bromuro en bromato durante la ozonación

depende de la materia orgánica natural, el pH y la temperatura, entre
otros factores. Los niveles pueden oscilar entre valores inferiores al
nivel de detección (2 :g/litro) y varias decenas de miligramos por
litro. Las concentraciones de cloruro suelen ser muy previsibles,
variando entre el 50% y el 70% aproximadamente de la dosis de
dióxido de cloro administrada.
Los SPD están presentes en mezclas complejas que dependen del

desinfectante químico utilizado, de la calidad del agua y de las
condiciones del tratamiento; otros factores son la combinación/uso
secuencial de desinfectantes/oxidantes múltiples. Además, la
composición de estas mezclas puede cambiar con las estaciones. Es
evidente que los efectos químicos potenciales relacionados con la
salud serán función de la exposición a las mezclas de SPD.
472
Aparte de los SPD del cloro (en particular los THM), hay muy
pocos datos sobre la presencia de SPD en el agua tratada y los
sistemas de distribución. A partir de las bases de datos de laboratorio,
se han elaborado modelos empíricos para pronosticar las
concentraciones de THM (THM totales y sus especies), de AHA (AHA
totales y sus especies) y de bromato. Estos modelos se pueden utilizar
en la evaluación del rendimiento para predecir el efecto de los
cambios de tratamiento y en la evaluación de la exposición para
simular datos que falten o pasados (por ejemplo, para pronosticar las
concentraciones de AHA a partir de los datos relativos a los THM).
Los SPD se pueden controlar mediante la inspección y

eliminación de sus precursores o con prácticas de desinfección
modificadas. La materia orgánica natural se puede eliminar mediante
coagulación, carbono granular activado, filtración por membrana y
biofiltración de ozono. Si se exceptúa la utilización de membranas,
hay pocas posibilidades de eliminar el bromuro con eficacia. Si se
desea evitar el tratamiento del agua habrá que proteger y controlar las
fuentes. No es posible eliminar los SPD tras su formación en el caso
de los SPD orgánicos, mientras que el bromato y el clorito se pueden
eliminar con carbono activado o agentes reductores. Cabe prever que
el uso óptimo de combinaciones de desinfectantes, utilizados como
desinfectantes primarios y secundarios, permitirá controlar ulterior-
mente los SPD. Hay una tendencia a la utilización simultánea o
sucesiva de diversos desinfectantes; el ozono se utiliza exclusivamente
como desinfectante primario, las cloraminas sólo como secundario, y
tanto el cloro como el dióxido de cloro en ambos casos.
2. Cinética y metabolismo en animales de laboratorio y

en el ser humano
2.1 Desinfectantes
Los desinfectantes residuales son productos químicos reactivos

que reaccionan con compuestos orgánicos presentes en la saliva y en
el contenido del estómago para formar subproductos. Hay diferencias
significativas en la farmacocinética del 36Cl según se obtenga a partir
del cloro, de la cloramina o del dióxido de cloro.
473
2.2 Trihalometanos
Tras la exposición oral o por inhalación, los mamíferos absorben,

metabolizan y eliminan con rapidez los THM. Después de la
absorción, las concentraciones tisulares más elevadas se producen en
la grasa, el hígado y los riñones. La semivida suele oscilar entre 0,5
y tres horas y la vía primaria de eliminación es la metabolización en
anhídrido carbónico. La toxicidad de los THM sólo se manifiesta
previa activación metabólica a intermediarios reactivos, y las tres
especies bromadas se metabolizan con mayor rapidez y en mayor
medida que el cloroformo. La ruta metabólica más importante para
todos los THM es la oxidación a través del citocromo P450
(CYP)2E1, que da lugar a la formación de dihalocarbonilos (es decir,
fosgeno y compuestos análogos bromados), que se pueden hidrolizar
para formar anhídrido carbónico o unirse a macromoléculas de los
tejidos. Las vías metabólicas secundarias son la deshalogenación por
reducción a través del citocromo CYP2B1/2/2E1 (que da lugar a la
formación de radicales libres) y la conjugación del glutatión mediante
la glutatión-S- transferasa T1-1, que forma intermediarios mutágenos.
Los THM bromados tienen muchas más probabilidades que el
cloroformo de seguir las vías secundarias, y la conjugación del
cloroformo con el glutatión mediante la glutatión-S-transferasa se
puede producir solamente a concentraciones o dosis
extraordinariamente elevadas de cloroformo.
2.3 Ácidos haloacéticos
La cinética y el metabolismo de los ácidos dihaloacéticos y

trihaloacéticos difieren considerablemente. En la medida en que se
metabolizan, las principales reacciones de los ácidos trihaloacéticos
se producen en la fracción microsomal, mientras que más del 90% del
metabolismo de los ácidos dihaloacéticos, fundamentalmente por
intervención de las glutatión-transferasas, tiene lugar en el citosol. El
ácido tricloroacético tiene una semivida biológica de 50 horas en el
ser humano. La semivida de los otros ácidos trihaloacéticos disminuye
considerablemente con la sustitución del bromo, y con ácidos
trihaloacéticos bromados se pueden detectar cantidades mensurables
de ácidos dihaloacéticos como productos. La semivida de los ácidos
dihaloacéticos a dosis bajas es muy breve, pero se puede elevar
radicalmente con el aumento de las dosis.
474
2.4 Haloaldehídos y halocetonas
Se dispone de datos limitados sobre la cinética del hidrato de

cloral. Sus dos metabolitos principales son el tricloroetanol y el ácido
tricloroacético. El tricloroetanol sufre una glucuronidación rápida, con
circulación enterohepática, hidrólisis y oxidación para dar ácido
tricloroacético. La decloración del tricloroetanol o del hidrato de
cloral daría lugar a la formación de ácido dicloroacético. Luego, éste
se puede transformar de nuevo en monocloroacetato, glioxalato,
glicolato y oxalato, probablemente a través de un intermediario
reactivo. No se encontró información sobre los demás haloaldehídos
y halocetonas.
2.5 Haloacetonitrilos
No se han estudiado el metabolismo y la cinética de los

haloacetonitrilos. Los datos cualitativos indican que entre los
productos del metabolismo figuran el cianuro, el formaldehído, el
cianuro de formilo y los haluros de formilo.
2.6 Derivados halogenados de las hidroxifuranonas
El miembro del grupo de las hidroxifuranonas que se ha

estudiado más a fondo es la 3-cloro-4-(diclorometil)-5-hidroxi-2 (5H)-
furanona (MX). De los estudios en animales parece deducirse que la
MX marcada con 14C se absorbe con rapidez en el tracto
gastrointestinal y pasa a la circulación sistémica. No se ha
determinado la concentración de la propia MX en la sangre. La MX
marcada se excreta fundamentalmente en la orina y en las heces,
siendo la orina la vía principal de excreción. Es muy pequeña la
concentración del producto inicial radiomarcado que se retiene en el
organismo después de cinco días.
2.7 Clorito
El 36Cl del clorito se absorbe con rapidez. Menos de la mitad de

la dosis pasa a la orina como cloruro y una pequeña proporción lo
hace en forma de clorito. Probablemente un porcentaje importante
entra a formar parte de la reserva de cloruros del organismo, pero no
hay información detallada debido a la falta de métodos analíticos para
valorar el clorito en muestras biológicas.
475
2.8 Clorato
El clorato se comporta de manera semejante al clorito. Existen

los mismos problemas analíticos.
2.9 Bromato
El bromato se absorbe y excreta con rapidez, fundamentalmente

en la orina, en forma de bromuro. Se detecta bromato en la orina a
dosis de 5 mg/kg de peso corporal o superiores. Las concentraciones
de bromato en la orina alcanzan un máximo cuando ha transcurrido
alrededor de una hora, y después de dos horas no es posible detectarlo
en el plasma.
3. Toxicología de los desinfectantes y de los

subproductos de los desinfectantes
3.1 Desinfectantes
El gas cloro, la cloramina y el dióxido de cloro son irritantes

respiratorios potentes. El hipoclorito de sodio (ClONa) se utiliza
también como blanqueante y con frecuencia produce intoxicación en
el ser humano. Sin embargo, estas exposiciones no guardan relación
con la exposición en el agua de bebida. Se han realizado relativamente
pocas evaluaciones de los efectos tóxicos de estos desinfectantes,
cuando están presentes en el agua, para los animales de experimenta-
ción o el ser humano. Los estudios realizados al respecto parecen
indicar que el cloro, las soluciones de hipoclorito, la cloramina y el
dióxido de cloro probablemente no contribuyan como tales a la
aparición de cáncer o de cualquier efecto tóxico. La atención se ha
concentrado en la amplia variedad de subproductos que se originan en
las reacciones del cloro y de otros desinfectantes con la materia
orgánica natural, que se encuentra prácticamente en todas las fuentes
de agua.
3.2 Trihalometanos
Los THM inducen citotoxicidad hepática y renal en roedores

expuestos a dosis de unos 0,5 mmoles/kg de peso corporal. El vehículo
de administración influye notablemente en la toxicidad de los THM.
476
Éstos tienen escasa toxicidad en la reproducción o el desarrollo, pero

se ha demostrado que el bromodiclorometano reduce la motilidad de
los espermatozoides en ratas que consumen 39 mg/kg de peso corporal
al día en el agua. Al igual que el cloroformo, cuando el bromo-
diclorometano se administra en aceite de maíz induce la formación de
cáncer de hígado y de riñón tras la exposición a lo largo de toda la
vida a dosis altas. A diferencia del cloroformo y del
dibromoclorometano, el bromodiclorometano y el bromoformo
inducen la formación de tumores en el intestino grueso de ratas
expuestas al aceite de maíz mediante sonda. El bromodiclorometano
induce la formación de tumores en los tres lugares a los que llega y a
dosis más bajas que los demás THM. Desde la publicación en 1994 de
los criterios de salud ambiental de la OMS sobre el cloroformo, se han
añadido a la suma de datos acumulados nuevos estudios que indican
que el cloroformo no es un carcinógeno mutágeno capaz de reaccionar
de forma directa con el ADN. En cambio, los THM bromados parecen
tener una débil acción mutágena, probablemente debido a la
conjugación con el glutatión.
3.3 Ácidos haloacéticos
Los AHA tienen efectos toxicológicos diversos en los animales

de laboratorio. Los que suscitan mayor preocupación son los que
tienen efectos carcinógenos o en la reproducción y el desarrollo. Los
efectos neurotóxicos son importantes a las elevadas dosis de ácido
dicloroacético que se utilizan con fines terapéuticos. Los efectos
carcinógenos parecen limitarse al hígado y a las dosis altas. La mayor
parte de los datos indican que los efectos tumorígenos del ácido
dicloroacético y del ácido tricloroacético dependen de la modificación
de los procesos de división y muerte celular más que de su actividad
mutágena, que es muy débil. El choque oxidativo es también una
característica de la toxicidad de los análogos bromados comprendidos
en esta categoría. Tanto el ácido dicloroacético como el tricloroacético
provocan a dosis altas malformaciones cardíacas en ratas.
3.4 Haloaldehídos y halocetonas
El hidrato de cloral induce necrosis hepática en ratas a dosis

iguales o superiores a 120 mg/kg de peso corporal al día. Su efecto
477
depresor del sistema nervioso central en el ser humano probablemente

esté relacionado con su metabolito tricloroetanol. Hay pocos datos de
toxicidad para los otros aldehídos y cetonas halogenados. La
exposición al cloroacetaldehído provoca en las ratas efectos
hematológicos. La exposición de los ratones a la 1,1-dicloro-
propanona, pero no a la 1,3-dicloropropanona, produce toxicidad
hepática.
El hidrato de cloral dio resultados negativos en la mayor parte de

las pruebas bacterianas de mutaciones puntuales, pero no en todas, y
en estudios in vivo sobre daños cromosómicos. Sin embargo, se ha
demostrado que puede inducir aberraciones cromosómicas estructur-
ales in vitro e in vivo. Se ha notificado que el hidrato de cloral
provoca tumores hepáticos en ratones. No está claro si es el compuesto
original o sus metabolitos los que inducen el efecto carcinógeno. Los
dos metabolitos del hidrato de cloral, el ácido tricloroacético y el ácido
dicloroacético, han provocado la inducción de tumores hepáticos en
ratones.
Algunos aldehídos y cetonas halogenados son potentes inductores

de mutaciones en bacterias. Se han notificado efectos clastógenos para
las propanonas cloradas. En un estudio con exposición de animales
durante toda su vida al cloroacetaldehído, agregado al agua de bebida,
se observó la formación de tumores hepáticos. Se han identificado
otros aldehídos halogenados, por ejemplo el 2-cloropropenal, como
inductores de la formación de tumores cutáneos en ratones. No se han
sometido a prueba las halocetonas para investigar la carcinogenicidad
en el agua de bebida. Sin embargo, en un estudio de carcinogenicidad
cutánea en ratones la 1,3-dicloropropanona actuó como inductora de
tumores.
3.5 Haloacetonitrilos
Se han realizado hasta ahora pocas pruebas con estos compuestos

para investigar los efectos toxicológicos. Algunos de los grupos son
mutágenos, pero no hay una relación clara de esos efectos con la
actividad de los productos químicos como inductores de tumores
cutáneos. Son muy pocos los estudios que se han realizado sobre la
carcinogenicidad de este tipo de sustancias. Parece que los indicios
precoces de toxicidad de los miembros de este grupo en el desarrollo
478
se deben fundamentalmente al vehículo utilizado para su administra-

ción.
3.6 Derivados halogenados de la hidroxifuranona
Los estudios experimentales parecen indicar que los efectos de

mayor importancia de la MX son su mutagenicidad y su
carcinogenicidad. En varios estudios in vitro se ha comprobado que
la MX es mutágena en sistemas de prueba con bacterias y mamíferos.
La MX provocó aberraciones cromosómicas e indujo lesiones en el
ADN de células hepáticas y testiculares aisladas, así como el
intercambio de cromátidas hermanas en linfocitos periféricos de ratas
expuestas in vivo. Una evaluación general de los datos de
mutagenicidad pone de manifiesto que la MX es mutágena in vitro e
in vivo. En un estudio de carcinogenicidad en ratas se observó un
aumento de la frecuencia de tumores en varios órganos.
3.7 Clorito
La acción tóxica del clorito se produce fundamentalmente en

forma de daño oxidativo en los glóbulos rojos a dosis de apenas
10 mg/kg de peso corporal. Hay indicios de efectos leves en el
neurocomportamiento de crías de rata con 5,6 mg/kg de peso corporal
al día. Los datos sobre la genotoxicidad del clorito son contradictorios.
En estudios de exposición crónicos, el clorito no produjo un aumento
de tumores en animales de laboratorio.
3.8 Clorato
La toxicidad del clorato es semejante a la del clorito, pero como

oxidante este compuesto causa menos lesiones. No parece ser
teratógeno o genotóxico in vivo. No hay datos de estudios de
carcinogenicidad prolongados.
3.9 Bromato
A dosis elevadas el bromato provoca lesiones en los túbulos

renales de las ratas expuestas. En estudios crónicos induce tumores en
el riñón, el peritoneo y el tiroides de las ratas sometidas a dosis de
6 mg/kg de peso corporal y superiores. Los hámsteres son menos
479
sensibles y los ratones considerablemente menos. El bromato a dosis

elevadas es también genotóxico in vivo en ratas . La carcinogenicidad
parece ser un efecto secundario del choque oxidativo en la célula.
4. Estudios epidemiológicos
4.1 Enfermedades cardiovasculares
En los estudios epidemiológicos no se ha identificado un riesgo

mayor de enfermedad cardiovascular asociado con el agua de bebida
que contiene cloro o cloramina. No se han realizado estudios de otros
desinfectantes.
4.2 Cáncer
Las pruebas epidemiológicas no son suficientes para confirmar

la existencia de una relación causal entre el cáncer de vejiga y la
exposición prolongada al agua de bebida clorada, a los THM, al
cloroformo u a otras especies de THM. Los datos epidemiológicos son
poco concluyentes y equívocos con respecto a una asociación entre el
cáncer de colon y la exposición prolongada al agua clorada, a los
THM, al cloroformo u a otras especies de THM. La información no es
suficiente para permitir una evaluación de los riesgos observados de
cáncer de recto y los riesgos de otros tipos de cáncer detectados en
estudios analíticos aislados.
En varios tipos de estudios epidemiológicos se ha intentado

evaluar los riesgos de cáncer que pueden estar asociados con la
exposición al agua clorada. En dos estudios se examinó el agua con
cloramina. En varios estudios se ha intentado estimar la exposición a
la totalidad de los THM o al cloroformo y a las otras especies de
THM, pero en los estudios no se examinaron las exposiciones a otros
SPD o a otros contaminantes del agua, que pueden ser diferentes para
las fuentes de agua superficial y freática. En un estudio se examinó la
mutagenicidad del agua medida mediante la valoración de Salmonella
typhimurium. No se han realizado evaluaciones de los posibles riesgos
de cáncer que pueden estar asociados con el agua desinfectada con
ozono o dióxido de cloro.
480
Diversos estudios de casos y testigos basados en datos ecológicos

o en certificados de defunción han permitido formular hipótesis que
deberán evaluarse más detenidamente en estudios analíticos que
tomen en consideración el consumo individual de agua de bebida y los
posibles factores de confusión.
En los estudios analíticos se ha notificado un aumento de escaso

a moderado del riesgo relativo de cáncer de vejiga, colon, recto,
páncreas, mama, cerebro o pulmón asociado con la exposición
prolongada al agua clorada. En estudios individuales se notificaron
asociaciones entre la exposición al agua clorada y el cáncer de
páncreas, de mama o de cerebro; sin embargo, para determinar si esas
asociaciones epidemiológicas corresponden efectivamente a una
relación causal se necesitará más de un estudio. En un estudio se
asoció un ligero aumento del riesgo relativo de cáncer de pulmón con
el consumo de aguas superficiales, pero la magnitud del riesgo era
demasiado pequeña para descartar la presencia de un factor de
confusión residual.
En un estudio de casos y testigos se notificó una asociación

moderadamente elevada entre el cáncer de recto y la exposición
prolongada al agua clorada o la exposición acumulativa a los THM,
pero en estudios de cohortes se ha comprobado que no aumenta el
riesgo o es demasiado pequeño para que se pueda descartar la
presencia de un factor de confusión residual.
La disminución del riesgo de cáncer de vejiga se asoció con la

mayor duración de la exposición al agua de bebida con cloramina,
pero no hay base biológica para suponer un efecto protector de este
tipo de agua.
Aunque en varios estudios se observó un aumento del riesgo de

cáncer de vejiga asociado con la exposición prolongada al agua
clorada y la exposición acumulativa a los THM, se notificaron
resultados contradictorios de los estudios sobre el riesgo de cáncer de
vejiga entre fumadores y no fumadores y entre hombres y mujeres. En
tres de estos estudios se examinó la exposición estimada a los THM.
En uno de ellos no se encontró ninguna relación con la exposición
acumulativa estimada a los THM; en otro estudio se asoció un
aumento moderadamente alto del riesgo relativo con una mayor
481
exposición acumulativa a los THM en los hombres, pero no en las

mujeres. En el tercer estudio se notificó un ligero aumento del riesgo
relativo asociado con una exposición acumulativa estimada de 1957-
6425 :g de THM por litro al año; se notificaron asimismo asocia-
ciones de ligeras a moderadas para la exposición a concentraciones de
THM superiores a 24 :g/litro, superiores a 49 :g/litro y superiores a
74 :g/litro. En una cohorte de mujeres no se asoció un aumento del
riesgo relativo de cáncer de vejiga con la exposición al consumo de
aguas superficiales municipales cloradas, al cloroformo o a otras
especies de THM, pero el período de verificación de ocho años fue
muy corto, por lo que se pudieron estudiar pocos casos.
Habida cuenta de que en los estudios epidemiológicos no se ha

prestado la debida atención a la evaluación de la exposición a los
contaminantes del agua, no es posible valorar de manera adecuada el
aumento de los riesgos relativos que se notificaron. Los riesgos
específicos pueden deberse a otros SPD, a mezclas de subproductos u
a otros contaminantes del agua, o bien a otros factores cuyos efectos
se atribuirían al agua clorada o a los THM.
4.3 Resultados adversos en la gestación
En algunos estudios se ha examinado la posible correlación entre

el consumo de agua clorada o la exposición a los THM o especies de
THM y diversos resultados adversos del embarazo. Un grupo
científico especial convocado recientemente por la Agencia para la
Protección del Medio Ambiente de los Estados Unidos examinó los
estudios epidemiológicos y llegó a la conclusión de que los resultados
de los estudios publicados actualmente no prueban de manera
convincente de que el agua clorada o los THM provoquen resultados
adversos en el embarazo.
Los resultados de los primeros estudios son difíciles de

interpretar debido a las limitaciones metodológicas o a un probable
sesgo.
En un estudio de casos y testigos concluido recientemente pero

que todavía no se ha publicado se notifica un aumento moderado del
riesgo relativo de defectos del tubo neural en niños cuyas madres
residieron al comienzo del embarazo en una zona donde los niveles
de THM eran superiores a 40 :g/litro. Para evaluar de manera
482
adecuada esta asociación habría que confirmar los resultados en otra

zona. En un estudio realizado anteriormente en la misma zona
geográfica se notificó una asociación semejante, pero el estudio
presentaba limitaciones metodológicas.
En un reciente estudio de cohortes se encontró un riesgo mayor

de aborto asociado con un consumo elevado de agua (cinco o más
vasos de agua de grifo fría al día) con niveles altos ($75 :g/litro) de
THM. Cuando se examinaron THM concretos, sólo se asoció con el
riesgo de aborto un consumo elevado de agua con bromodicloro-
metano ($18 :g/litro). Teniendo en cuenta que éste es el primer
estudio que parece indicar un efecto reproductivo adverso asociado
con un subproducto bromado, un grupo científico especial recomendó
que se realizase otro estudio en una zona geográfica diferente para
tratar de reproducir esos resultados y que se hicieran nuevos esfuerzos
para evaluar las exposiciones de la cohorte a otros contaminantes del
agua.
5. Caracterización del riesgo
Hay que señalar que el uso de desinfectantes químicos en el

tratamiento del agua suele dar lugar a la formación de subproductos
químicos, algunos de los cuales son potencialmente peligrosos. Sin
embargo, los riesgos para la salud de estos subproductos en las
concentraciones en las cuales se encuentran en el agua de bebida son
muy pequeños en comparación con los riesgos asociados con una
desinfección inadecuada. Así pues, es importante que al intentar
controlar dichos subproductos no se comprometa la desinfección.
5.1 Caracterización del peligro y de la relación dosis-respuesta
5.1.1 Estudios toxicológicos
1) Cloro
Un Grupo de Trabajo de la OMS reunido en 1993 para preparar

las Guías para la calidad del agua de bebida examinó el problema
del cloro. Fijó una ingesta diaria tolerable (IDT) de 150 :g/kg de peso
corporal para el cloro libre basada en una concentración sin efectos
adversos observados (NOAEL) de unos 15 mg/kg de peso corporal al
483
día en estudios de dos años en ratas y ratones y aplicando un factor de

incertidumbre de 100 (10 por la variación intraespecífica y 10 por la
interespecífica). No hay nuevos datos que indiquen la necesidad de
cambiar esta IDT.
2) Monocloramina
El mencionado Grupo de Trabajo de la OMS sobre las Guías

para la calidad del agua de bebida examinó el caso de la
monocloramina. Fijó una ingesta diaria tolerable (IDT) de 94 :g/kg
de peso corporal basada en una concentración sin efectos adversos
observados (NOAEL) de alrededor de 9,4 mg/kg de peso corporal al
día, la dosis más alta sometida a prueba, en una biovaloración de dos
años en ratas y aplicando un factor de incertidumbre de 100 (10 por
la variación intraespecífica y 10 por la interespecífica). No hay nuevos
datos que indiquen la necesidad de cambiar esta IDT.
3) Dióxido de cloro
La química del dióxido de cloro en el agua es compleja, pero el

principal producto de su degradación es el clorito. Al establecer una
IDT específica para el dióxido de cloro, se pueden considerar los datos
relativos al dióxido de cloro y al clorito, dada la rápida hidrólisis a
clorito. Por consiguiente, la IDT por vía oral para el dióxido de cloro
es de 30 :g/kg de peso corporal, basada en una NOAEL de 2,9 mg/kg
de peso corporal al día para los efectos del clorito en el desarrollo
neural de las ratas.
4) Trihalometanos
El riesgo de cáncer tras la exposición crónica es el principal

motivo de preocupación en relación con esta clase de subproductos.
Debido a que los datos relativos al cloroformo indican que puede
inducir cáncer en animales sólo tras la exposición crónica a dosis
citotóxicas, es evidente que la exposición a concentraciones bajas de
este compuesto en el agua de bebida no representa un riesgo
carcinógeno. La NOAEL para la citoletalidad y la hiperplasia
degenerativa en ratones fue de 10 mg/kg de peso corporal al día tras
la administración de cloroformo en aceite de maíz durante tres
semanas. Tomando como base los datos relativos al mecanismo de
484
acción para la carcinogenicidad del cloroformo, se obtuvo una IDT de

10 :g/kg de peso corporal utilizando la NOAEL para la citotoxicidad
en ratones y aplicando un factor de incertidumbre de 1000 (10 por la
variación interespecífica, 10 por la intraespecífica y 10 por la
brevedad del estudio). Respaldan este enfoque varios estudios
adicionales. Esta IDT es semejante a la que se determinó en la edición
de 1998 de las Guías para la calidad del agua de bebida de la OMS,
basada en un estudio de 1979 en el cual se expusieron perros durante
7,5 años al cloroformo.
Entre los THM bromados, reviste particular interés el

bromodiclorometano porque induce la formación de tumores en ratas
y ratones y en varios lugares (hígado, riñones, intestino grueso) tras
el suministro con sonda de aceite de maíz. La inducción de tumores
de colon en ratas por el bromodiclorometano (y por el bromoformo)
es también interesante debido a las asociaciones epidemiológicas con
el cáncer de colon y recto. El bromodiclorometano y los otros THM
bromados son también débilmente mutágenos. En general, se supone
que los carcinógenos mutágenos a dosis bajas producirán relaciones
dosis-respuesta lineales, puesto que se suele considerar que la
mutagénesis es un efecto irreversible y acumulativo.
En una biovaloración de dos años, el bromodiclorometano

administrado con aceite de maíz mediante sonda indujo la formación
de tumores (junto con citotoxicidad y un aumento de la proliferación)
en los riñones de ratones y ratas a dosis de 50 y 100 mg/kg de peso
corporal al día, respectivamente. Se observaron tumores en el
intestino grueso de ratas tras la exposición tanto a 50 como a 100
mg/kg de peso corporal al día. Utilizando la incidencia de tumores de
riñón en ratones macho observada en este estudio, se han calculado
estimaciones del riesgo cuantitativo, obteniéndose un factor CSF
(cancer slope factor) de 4,8 × 10–3 [mg/kg de peso corporal al día]-1
y una dosis calculada de 2,1 :g/kg de peso corporal al día para un
nivel de riesgo de 10–5. Se estableció un CSF de 4,2 × 10–3 [mg/kg de
peso corporal al día]–1 (2,4 :g/kg de peso corporal al día para un
riesgo de 10-5) sobre la base de la incidencia de carcinoma en el
intestino grueso de ratas macho. El Centro Internacional de
Investigaciones sobre el Cáncer (CIIC) ha clasificado el
bromodiclorometano en el grupo 2B (posiblemente carcinógeno para
el ser humano).
485
El dibromoclorometano y el bromoformo se estudiaron en

biovaloraciones prolongadas. En un estudio de dos años con aceite de
maíz administrado mediante sonda, el dibromoclorometano indujo la
formación de tumores hepáticos en ratones hembra, pero no en ratas,
a una dosis de 100 mg/kg de peso corporal al día. En evaluaciones
anteriores se había indicado que el aceite de maíz como vehículo
podía desempeñar una función en la inducción de tumores en ratones
hembra. En el estudio del bromoformo a dosis de 200 mg/kg de peso
corporal al día se observó un pequeño aumento del número de tumores
del intestino grueso de ratas. Los CSF basados en estos tumores son
6,5 × 10–3 [mg/kg de peso corporal al día]–1 para el dibromocloro-
metano, o de 1,5 :g/kg de peso corporal al día para un riesgo de 10–5,
y de 1,3 × 10–3 [mg/kg de peso corporal al día]–1, ó 7,7 :g/kg de peso
corporal al día para un riesgo de 10-5 en el caso del bromoformo.
Estos dos trihalometanos bromados se comportaron como

mutágenos débiles en algunas valoraciones y fueron con diferencia los
subproductos más mutágenos del grupo en el sistema de evaluación
basado en la glutatión-S-transferasa. Puesto que éstos son los THM
más lipófilos, se deberían examinar aspectos adicionales para
determinar si en los estudios prolongados el aceite de maíz puede
haber influido en su biodisponibilidad. Se ha establecido una NOAEL
para el dibromoclorometano de 30 mg/kg de peso corporal al día
basada en la ausencia de efectos histopatológicos en el hígado de ratas
después de 13 semanas de exposición con aceite de maíz administrado
por sonda. El CIIC ha clasificado el dibromoclorometano en el grupo
3 (no clasificable en cuanto a su carcinogenicidad para el ser
humano). Se determinó una IDT para este producto de 30 :g/kg de
peso corporal basada en una NOAEL para la toxicidad hepática de 30
mg/kg de peso corporal al día y un factor de incertidumbre de 1000
(10 por la variación interespecífica, 10 por la intraespecífica y 10 por
la brevedad del estudio y la posible carcinogenicidad).
De igual forma, se puede determinar para el bromoformo una

NOAEL de 25 mg/kg de peso corporal al día sobre la base de la
ausencia de lesiones hepáticas en ratas después de 13 semanas de
administración mediante sonda con aceite de maíz. Se estableció para
el bromoformo una IDT de 25 :g/kg de peso corporal sobre la base de
esta NOAEL para la toxicidad hepática y un factor de incertidumbre
de 1000 (10 por la variación interespecífica, 10 por la intraespecífica
486
y 10 por la brevedad del estudio y la posible carcinogenicidad). El

CIIC ha clasificado el bromoformo en el grupo 3 (no clasificable en
cuanto a su carcinogenicidad para el ser humano).
5) Ácidos haloacéticos
Es muy poco probable que el ácido dicloroacético induzca

mutaciones a dosis tan bajas como las que se encontrarían en el agua
clorada. Los datos disponibles indican que el ácido dicloroacético
influye de distinta manera en la velocidad de replicación de los
hepatocitos normales y de los hepatocitos en los que ha habido
iniciación. Las relaciones dosis-respuesta son complejas, estimulando
inicialmente el ácido dicloroacético la división de los hepatocitos
normales. Sin embargo, a las dosis crónicas más bajas utilizadas en
los estudios con animales (pero todavía muy altas en relación con las
que se encontrarían en el agua), la velocidad de replicación de los
hepatocitos normales se inhibe de forma radical con el tiempo. Esto
indica que a larga los hepatocitos normales regulan a la baja esas vías
que son sensibles al efecto estimulante del ácido dicloroacético. Sin
embargo, los efectos en células alteradas, particularmente en las que
sintetizan grandes cantidades de una proteína que es inmunorreactiva
frente a un anticuerpo c-Jun, no parecen capaces de regular a la baja
esta respuesta. Así pues, la velocidad de replicación en las lesiones
preneoplásicas con este fenotipo es muy elevada a las dosis de ácido
dicloroacético que provocan la aparición de tumores, siendo el período
de latencia muy bajo. Los datos preliminares parecen indicar que esta
alteración continuada en la velocidad de formación y muerte celular
es también necesaria en la evolución de los tumores hacia la
malignidad. Respaldan esta interpretación estudios en los que se
utilizan también modelos de iniciación de la alteración/estímulo.
Teniendo en cuenta lo expuesto, se propone la modificación de

las estimaciones de riesgo de cáncer establecidas actualmente para el
ácido dicloroacético con la incorporación de la nueva información que
se está obteniendo sobre su metabolismo comparativo y los
mecanismos de acción para formular un modelo de dosis-respuesta
con una base biológica. En este momento no se dispone de esos datos,
pero se podrán obtener en el plazo de los próximos 2-3 años.
487
Los efectos del ácido dicloroacético parecen hallarse en estrecha

correlación con las dosis que inducen hepatomegalia y acumulación
de glucógeno en ratones. La concentración más baja con efectos
adversos observados (LOAEL) para estos efectos en un estudio de
ocho semanas en ratones fue de 0,5 g/litro, equivalentes a unos 100
mg/kg de peso corporal al día, y la NOAEL fue de 0,2 g/litro, es decir,
unos 40 mg/kg de peso corporal al día. Se ha calculado una IDT de
40 :g/kg de peso corporal, aplicando a esta NOAEL un factor de
incertidumbre de 1000 (10 por la variación interespecífica, 10 por la
intraespecífica y 10 por la brevedad del estudio y la posible
carcinogenicidad). El CIIC ha clasificado el ácido dicloroacético en
el grupo 3 (no clasificable en cuanto a su carcinogenicidad para el ser
humano).
El ácido tricloroacético es uno de los activadores más débiles

conocidos de los receptores PPAR (peroxisome proliferator-activated
receptors). Parece tener una actividad solamente marginal como
proliferador de los perixosomas, incluso en ratas. Además, el tratami-
ento de ratas con concentraciones altas de ácido tricloroacético en el
agua de bebida no induce la formación de tumores hepáticos. Estos
datos indican claramente que el ácido tricloroacético presenta poco
peligro carcinógeno para el ser humano en las bajas concentraciones
que se encuentran en el agua.
Desde una perspectiva toxicológica más amplia, los efectos

finales más preocupantes del ácido tricloroacético son las consecu-
encias en el desarrollo. Los animales parecen tolerar concentraciones
de ácido tricloroacético en el agua de bebida de 0 ,5 g/litro (unos
50 mg/kg de peso corporal al día) con poco o ningún signo de efectos
adversos. Con 2 g/litro, el único signo de efectos adversos parece ser
la hepatomegalia. Ésta no se observa en ratones a una dosis de 0,35
g de ácido tricloroacético por litro de agua, que se estima que es
equivalente a 40 mg/kg de peso corporal al día.
En otro estudio se observaron anomalías en los tejidos blandos

con un índice aproximadamente tres veces superior a los testigos a la
dosis más baja administrada, 330 mg/kg de peso corporal al día. A
esta dosis las anomalías fueron leves, y la dosis es claramente de la
misma magnitud que la que provocaría hepatomegalia (y efectos
carcinógenos). Teniendo en cuenta el hecho de que el PPAR
488
interacciona con los mecanismos de señalización celular que pueden

afectar a los procesos de desarrollo normales, se debe considerar la
posibilidad de que exista un mecanismo común a la hepatomegalia,
a los efectos carcinógenos y a los efectos en el desarrollo provocados
por este compuesto.
La IDT para el ácido tricloroacético se basa en una NOAEL

estimada de 40 mg/kg de peso corporal al día para la toxicidad
hepática en un estudio prolongado en ratones. La aplicación de un
factor de incertidumbre de 1000 (10 por la variación interespecífica,
10 por la intraespecífica y 10 por la posible carcinogenicidad) a la
NOAEL estimada proporciona una IDT de 40 :g/kg de peso corporal.
El CIIC ha clasificado el ácido tricloroacético en el grupo 3 (no
clasificable en cuanto a su carcinogenicidad para el ser humano).
Los datos sobre la carcinogenicidad de los ácidos acéticos

bromados son demasiado preliminares para ser útiles en la
caracterización del riesgo. Los datos obtenibles de los resúmenes
analíticos parecen indicar, sin embargo, que las dosis necesarias para
inducir respuestas hepatocarcinógenas en ratones no son muy
diferentes de las de los ácidos acéticos clorados. Además de los
mecanismos que intervienen en la inducción de cáncer por los ácidos
dicloroacético y tricloroacético, es posible que contribuya a sus efectos
un aumento del choque oxidativo resultante de su metabolismo.
Hay datos abundantes sobre los efectos del ácido dibromoacético

en la función reproductiva masculina. No se observaron efectos en
ratas a una dosis de 2 mg/kg de peso corporal al día durante 79 días,
mientras que con 10 mg/kg de peso corporal al día se detectó una
mayor retención de espermátidas en la fase 19. A dosis más elevadas
los efectos fueron progresivamente más graves, en particular una
atrofia acentuada de los túbulos seminíferos con 250 mg/kg de peso
corporal al día, sin que se hubiera producido una reversión seis meses
después de la suspensión del tratamiento. Se estableció una IDT de
20 :g/kg de peso corporal mediante la asignación de un factor de
incertidumbre de 100 (10 por la variación intraespecífica y 10 por la
interespecífica) a la NOAEL de 2 mg/kg de peso corporal al día.
489
6) Hidrato de cloral
Con concentraciones de hidrato de cloral de 1 g/litro de agua

(166 mg/kg de peso corporal al día) se indujo la formación de tumores
hepáticos en ratones expuestos durante 104 semanas. No se han
evaluado dosis inferiores. Se ha demostrado que el hidrato de cloral
ha inducido anomalías cromosómicas en varias pruebas in vitro, pero
dio resultados en gran parte negativos cuando se evaluó in vivo. Es
probable que en la inducción de tumores hepáticos por el hidrato de
cloral intervenga la formación de ácido tricloroacético y/o ácido
dicloroacético en su metabolismo. Como se ha señalado más arriba,
se considera que estos compuestos actúan como estimulantes de la
formación de tumores. El CIIC ha clasificado el hidrato de cloral en
el grupo 3 (no clasificable en cuanto a su carcinogenicidad para el ser
humano).
La administración de hidrato de cloral en el agua a ratas durante

90 días indujo necrosis hepatocelular con concentraciones de
1200 mg/litro y superiores, sin que se observasen efectos con
600 mg/litro (unos 60 mg/kg de peso corporal al día). Se detectó
hepatomegalia en ratones que recibieron dosis de 144 mg/kg de peso
corporal al día mediante sonda durante 14 días. No se observaron
efectos con 14,4 mg/kg de peso corporal al día en un estudio de
14 días, pero se detectó una ligera hepatomegalia cuando se
administró hidrato de cloral en el agua en una concentración de 70
mg/litro (16 mg/kg de peso corporal al día) en un estudio
complementario de 90 días. La aplicación de un factor de
incertidumbre de 1000 (10 por la variación interespecífica, 10 por la
intraespecífica y 10 por utilizar una LOAEL en lugar de la NOAEL)
a este valor permite establecer una IDT de 16 :g/kg de peso corporal.
7) Haloacetonitrilos
Sin datos adecuados para el ser humano o un estudio en animales

de experimentación que comprenda una gran parte de su vida, no
existe una base unánimemente aceptada para la estimación del riesgo
carcinógeno de los haloacetonitrilos.
Los datos obtenidos en estudios subcrónicos proporcionan

algunos indicios de las NOAEL para la toxicidad general del
490
dicloroacetonitrilo y del dibromoacetonitrilo. Se identificaron unas

NOAEL de 8 y 23 mg/kg de peso corporal al día en estudios de 90
días en ratas para el dicloroacetonitrilo y el dibromoacetonitrilo,
respectivamente, basadas en la disminución del peso corporal a las
siguientes dosis más altas de 33 y 45 mg/kg de peso corporal al día,
respectivamente.
Un Grupo de Trabajo de la OMS reunido en 1993 para preparar

las Guías para la calidad del agua de bebida examinó el
dicloroacetonitrilo y el dibromoacetonitrilo. Fijó una IDT de 15 :g/kg
de peso corporal para el primero sobre la base de una NOAEL de
15 mg/kg de peso corporal al día obtenida en un estudio de toxicidad
reproductiva en ratas y aplicando un factor de incertidumbre de 1000
(10 por la variación intraespecífica, 10 por la interespecífica y 10 por
la intensidad de los efectos). Solamente se observaron efectos
reproductivos y en el desarrollo para el dibromoacetonitrilo a dosis
que superaban las establecidas para la toxicidad general (unos 45
mg/kg de peso corporal al día). Se calculó una IDT de 23 :g/kg de
peso corporal para el dibromoacetonitrilo basada en una NOAEL de
23 mg/kg de peso corporal al día obtenida en un estudio de 90 días en
ratas y aplicando un factor de incertidumbre de 1000 (10 por la
variación intraespecífica, 10 por la interespecífica y 10 por la
brevedad el estudio). No hay datos nuevos que indiquen que deban
cambiarse estas IDT.
Se identificó una LOAEL para el tricloroacetonitrilo de 7,5

mg/kg de peso corporal al día para la embriotoxicidad y de 15 mg/kg
de peso corporal al día para los efectos en el desarrollo. Sin embargo,
estudios posteriores parecen indicar que estas respuestas fueron
función del vehículo utilizado. No se puede establecer una IDT para
el tricloroacetonitrilo.
No hay datos útiles para la caracterización del riesgo imputable

a otros miembros del grupo de los haloacetonitrilos.
8) MX
Recientemente se ha estudiado el mutágeno MX en un estudio

prolongado en ratas en el cual se observaron algunas respuestas
carcinógenas. Estos datos indican que el MX induce la formación de
491
tumores de tiroides y de los conductos biliares. Se observó un aumento

de la incidencia de tumores de tiroides a la dosis más baja de MX
administrada (0,4 mg/kg de peso corporal al día). La inducción de
tumores de tiroides a dosis elevadas de productos químicos se ha
relacionado desde hace tiempo con los compuestos halogenados. En
la inducción de tumores foliculares tiroideos podrían intervenir
modificaciones en la función del tiroides o un mecanismo de acción
mutágeno. Se observó asimismo un aumento de la incidencia de
colangiomas y colangiocarcinomas relacionado con la dosis,
comenzando con la dosis baja en ratas hembra, con una respuesta
menor en ratas macho. Se utilizó el aumento de los colangiomas y
colangiocarcinomas en ratas hembra para obtener un factor CSF para
el cáncer. Se calculó un límite de confianza superior al 95% para un
riesgo a lo largo de toda la vida de 10–5 basado en un modelo
línealizado en fases múltiples de 0,06 :g/kg de peso corporal al día.
9) Clorito
El efecto principal y más constante derivado de la exposición al

clorito es el choque oxidativo que provoca cambios en los glóbulos
rojos. Este efecto final se observa en animales de laboratorio y, por
analogía con el clorato, en personas expuestas a dosis elevadas en
casos de intoxicación. Hay datos suficientes para estimar una IDT en
las personas expuestas al clorito, en particular estudios de toxicidad
crónica y un estudio de toxicidad reproductiva de dos generaciones.
En estudios de hasta 12 semanas con voluntarios no se identificó
efecto alguno en los parámetros sanguíneos a la dosis más alta
utilizada, a saber, 36 :g/kg de peso corporal al día. Debido a que en
estos estudios no se identifica una concentración con efectos, no se
pueden utilizar para el establecimiento de un margen de inocuidad.
En un estudio de dos generaciones en ratas se identificó una

NOAEL de 2,9 mg/kg de peso corporal al día basada en una
disminución de la reacción de sobresalto auditivo, la disminución del
peso absoluto del cerebro en las generaciones F1 y F2 y la alteración del
peso del hígado en dos generaciones. La aplicación a esta NOAEL de
un factor de incertidumbre de 100 (10 por la variación interespecífica
y 10 por la intraespecífica) permite establecer una IDT de 30 :g/kg
de peso corporal. Los estudios con voluntarios confirman esta IDT.
492
10) Clorato
Al igual que en el caso del clorito, el principal motivo de

preocupación con el clorato es el daño oxidativo de los glóbulos rojos.
Al igual que con el clorito, 0,036 mg de clorato por kg de peso
corporal al día durante 12 semanas no provocaron efectos adversos en
voluntarios. Aunque la base de datos para el clorato es menos amplia
que para el clorito, en un estudio reciente de 90 días en ratas bien
realizado se identificó una NOAEL de 30 mg/kg de peso corporal al
día basada en la reducción de los coloides de la glándula tiroidea a la
dosis siguiente más alta de 100 mg/kg de peso corporal al día. No se
determina una IDT porque está en curso un estudio prolongado que
debe proporcionar más información sobre la exposición crónica al
clorato.
11) Bromato
El bromato es un oxidante activo de los sistemas biológicos y se

ha demostrado que provoca un aumento de la aparición de tumores
renales, mesoteliomas peritoneales y tumores de las células foliculares
tiroideas en ratas, y en menor medida en hámsteres, y sólo un pequeño
aumento de los tumores de riñón en ratones. La dosis más baja a la
cual se observó un aumento de la incidencia de tumores renales en
ratas fue de 6 mg/kg de peso corporal al día.
Se ha demostrado asimismo que el bromato da resultados

positivos para las aberraciones cromosómicas en células de mamíferos
in vitro e in vivo, pero no en valoraciones bacterianas para las
mutaciones puntuales. Hay cada vez más pruebas, respaldadas por los
datos de genotoxicidad, que parecen indicar que la acción del bromato
consiste en generar radicales de oxígeno en la célula.
En las Guías para la calidad del agua de bebida de 1993 de la

OMS se aplicó el modelo linealizado en fases múltiples a la incidencia
de tumores renales en un estudio de carcinogenicidad de dos años en
ratas, aunque se observó que, si el mecanismo de inducción de
tumores es el daño oxidativo en el riñón, podría no ser adecuada la
aplicación del modelo de cáncer a dosis bajas. El intervalo de
confianza superior del 95% calculado para un riesgo de 10–5 fue de 0,1
:g/kg de peso corporal al día.
493
La concentración sin efectos para la formación de tumores en las

células renales de ratas es de 1,3 mg/kg de peso corporal al día. Si se
considera que a partir de este valor la relación dosis-respuesta ya no
es lineal y se aplica un factor de incertidumbre de 1000 (10 por la
variación interespecífica, 10 por la intraespecífica y 10 por la posible
carcinogenicidad), se puede calcular una IDT de 1 :g/kg de peso
corporal, frente a un valor de 0,1 :g/kg de peso corporal al día
asociado con un exceso de riesgo de cáncer de 10–5 a lo largo de toda
la vida.
De momento no hay datos suficientes para saber si los tumores

inducidos por el bromato se deben a la citotoxicidad y la hiperplasia
reparativa o son un efecto genotóxico.
El CIIC ha incluido el bromato de potasio en el grupo 2B

(posible carcinógeno para el ser humano).
5.1.2 Estudios epidemiológicos
Los estudios epidemiológicos se deben evaluar con cuidado para

garantizar que las asociaciones observadas no se deban a un sesgo y
que el diseño sea adecuado para evaluar una posible relación causal.
La causalidad se puede evaluar cuando hay datos suficientes de
diversos estudios bien definidos y realizados en distintas zonas
geográficas. También es importante el respaldo de datos toxicológicos
y farmacológicos. Es especialmente difícil interpretar los datos
epidemiológicos de los estudios ecológicos del agua desinfectada, y
esos resultados se utilizan fundamentalmente como ayuda en la
formulación de hipótesis para un ulterior estudio.
Los resultados de los estudios epidemiológicos analíticos son

insuficientes para respaldar una relación causal en el caso de
cualquiera de las asociaciones observadas. Es especialmente difícil
interpretar los resultados de los estudios analíticos publicados
actualmente a causa de la información incompleta acerca de la
exposición a contaminantes específicos del agua que podrían
constituir un factor de confusión o modificar el riesgo. Debido a que
en los estudios epidemiológicos no se ha prestado suficiente atención
a la evaluación de la exposición a los contaminantes del agua, no es
posible evaluar de manera adecuada el aumento de los riesgos
494
relativos notificados. Los riesgos se pueden deber a otros

contaminantes del agua o a otros factores cuya acción se atribuiría sin
razón al agua clorada o a los THM.
5.2 Caracterización de la exposición
5.2.1 Presencia de desinfectantes y de subproductos de los desinfectantes
Se suelen utilizar dosis de desinfectantes de varios miligramos

por litro, que son las dosis necesarias para inactivar los
microorganismos (desinfección primaria) o las dosis necesarias para
mantener una concentración residual en el sistema de distribución
(desinfección secundaria).
Para la evaluación de la exposición se necesita saber cuáles son

los SPD presentes en el agua y en qué concentración. Desafortun-
adamente, hay pocos estudios internacionales publicados que vayan
más allá del estudio de casos o de los datos regionales.
Los datos disponibles parecen indicar la presencia, como

promedio, de alrededor de 35-50 :g de THM totales por litro en el
agua clorada, siendo el cloroformo y el bromodiclorometano la
primera y segunda especies predominantes. La exposición a los AHA
se puede calcular de manera aproximada mediante la concentración
total de los AHA (suma de cinco especies) correspondiente a alrededor
de la mitad de la concentración total de THM (aunque esta proporción
puede variar significativamente); los ácidos dicloroacético y tricloro-
acético son la primera y la segunda especies más importantes. En el
agua con una proporción bromuro/carbono orgánico total elevada o
con una proporción bromuro/cloro elevada, cabe prever una mayor
formación de THM y AHA bromados. Cuando se utiliza una solución
de hipoclorito (con preferencia al cloro gaseoso), también se puede
producir clorato durante la cloración.
La exposición a los SPD en el agua cloraminada depende del

sistema de cloraminación, con la secuencia de cloro seguido de
amoníaco para dar lugar a la formación de (niveles más bajos de) SPD
del cloro (es decir, THM y AHA) durante el periodo de cloro libre; sin
embargo, la supresión de la formación de cloroformo y ácido
495
tricloroacético no se corresponde con una reducción proporcional de

la formación de ácido dicloroacético.
En igualdad de condiciones, la concentración de bromuro y la

dosis de ozono son los mejores indicadores de la formación de
bromato durante la ozonación, con una conversión de bromuro a
bromato de alrededor del 50%. En un estudio de diferentes servicios
europeos de abastecimiento de agua se puso de manifiesto que los
niveles de bromato en el agua al salir de las instalaciones de
tratamiento oscilaba entre una concentración inferior al límite de
detección (2 :g/litro) y 16 :g/litro. Los SPD orgánicos bromados que
se forman durante la ozonación se suelen encontrar en
concentraciones bajas. La formación de clorito se puede calcular como
un simple porcentaje (50%-70%) de la dosis de dióxido de cloro
aplicada.
5.2.2 Incertidumbre de los datos sobre la calidad del agua
En un estudio toxicológico se intenta extrapolar una respuesta

(controlada) de animales de laboratorio a una respuesta humana
potencial; un posible resultado es la estimación de los factores de
riesgo de cáncer. En un estudio epidemiológico se intenta relacionar
los efectos en la salud humana (por ejemplo, cáncer) con uno o varios
agentes causales (por ejemplo, un SPD), para lo cual se necesita una
evaluación de la exposición.
Los riesgos químicos asociados con el agua de bebida

desinfectada se basan potencialmente en varias vías de exposición: i)
ingestión de SPD en el agua de bebida; ii) ingestión de desinfectantes
químicos en el agua de bebida y formación concomitante de SPD en
el estómago; y iii) inhalación de SPD volátiles durante la ducha.
Aunque la formación in vivo de SPD y la inhalación de estos SPD
volátiles puede ser un motivo potencial de preocupación para la salud,
el examen que se expone a continuación se basa en la premisa de que
la ingestión de los SPD presentes en el agua de bebida es la vía de
exposición más importante.
La exposición humana depende tanto de la concentración de SPD

como del tiempo de exposición. Más en concreto, los efectos en la
salud humana dependen de la exposición a mezclas complejas de SPD
496
(por ejemplo, THM más bien que AHA, especies cloradas más bien
que bromadas) que pueden sufrir cambios estacionales/temporales
(por ejemplo, en función de la temperatura, las características y la
concentración de la materia orgánica natural) y espaciales (es decir,
en la totalidad de un sistema de distribución). Cada desinfectante
químico concreto puede formar una mezcla de SPD; las
combinaciones de desinfectantes químicos pueden formar incluso
mezclas más complejas. Al formarse, la mayoría de los SPD son
estables, pero algunos se pueden transformar, por ejemplo, mediante
hidrólisis. En ausencia de datos sobre los SPD, se pueden utilizar en
su lugar la dosis de cloro (o la demanda de cloro), el carbono orgánico
total (o la absorción ultravioleta a 254 nm [UVA254]) o el bromuro
para estimar indirectamente la exposición. Aunque el carbono
orgánico total es un buen sustitutivo de los precursores orgánicos de
los SPD, la UVA254 proporciona información adicional sobre las
características de la materia orgánica natural, que pueden variar en
función de la zona geográfica. Se han identificado dos variables
fundamentales de la calidad del agua, el pH y la concentración de
bromuro, como factores que influyen de manera considerable en el
tipo y las concentraciones de SPD que se forman.
En una evaluación de la exposición se debe intentar definir en

primer lugar los tipos específicos de SPD y las mezclas resultantes que
probablemente se formarán, así como sus concentraciones a lo largo
del tiempo, en las que influyen su estabilidad y el transporte a través
del sistema de distribución. Para los estudios epidemiológicos existen
algunas bases de datos históricos sobre la concentración de
desinfectantes (por ejemplo, de cloro) y posiblemente de los
precursores de los SPD (por ejemplo, el carbono orgánico total) o de
los THM totales (y, en algunos casos, especies de THM). En contraste
con los THM, que se han vigilado durante periodos de tiempo más
largos por razones reglamentarias, los datos de vigilancia de los AHA
(y sus especies), el bromato y el clorito, son mucho más recientes y,
por consiguiente, poco abundantes. Sin embargo, se pueden utilizar
modelos de SPD para simular los datos que faltan o datos pasados.
Otro aspecto importante es la documentación relativa a la evolución
de las prácticas de tratamiento de agua.
497
5.2.3 Incertidumbres de los datos epidemiológicos
Incluso en estudios analíticos bien diseñados y realizados, se

llevaron a cabo evaluaciones relativamente deficientes de la
exposición. En la mayor parte de los estudios se examinó la duración
de la exposición al agua de bebida desinfectada y a la fuente de agua.
Estas exposiciones se estimaron a partir de los historiales de los
residentes y de los registros de los servicios de agua de bebida o de los
gobiernos. Sólo en un pequeño número de estudios se intentó estimar
el consumo de agua de los participantes en un estudio y la exposición
a los THM totales o a especies aisladas de THM. Sólo en un estudio
se intentó estimar la exposición a otros SPD. Al evaluar algunos
riesgos potenciales, es decir, los resultados adversos en el embarazo,
que pueden estar asociados con exposiciones relativamente breves a
subproductos volátiles, puede ser importante examinar la inhalación
además de la vía de exposición por ingestión de agua de bebida. En
algunos estudios se intentó estimar tanto las concentraciones de
subproductos en el agua de bebida durante períodos de tiempo
importantes desde el punto de vista etiológico como la exposición
acumulativa. Se pueden utilizar modelos adecuados y análisis de
sensibilidad, como la simulación de Monte Carlo, para estimar estas
exposiciones durante los períodos que interese estudiar.
La incertidumbre es grande en lo que se refiere a la

interpretación de las asociaciones observadas, puesto que se han
examinado exposiciones a un número relativamente pequeño de
contaminantes del agua. Con los datos actuales, es difícil evaluar
cómo pueden haber influido las concentraciones de SPD o de otros
contaminantes sin dosificar en las estimaciones de los riesgos
relativos observados.
Se han dedicado más estudios al cáncer de vejiga que a cualquier

otro tipo de cáncer. Los autores de los resultados notificados más
recientemente para los riesgos de cáncer de vejiga advierten contra
una interpretación simplista de las asociaciones observadas. Los
indicios epidemiológicos de un aumento del riesgo relativo de cáncer
de vejiga no son concordantes: se notifican riesgos diferentes para
fumadores y no fumadores, para hombres y mujeres y para un
consumo alto y bajo de agua. Los riesgos pueden variar entre diversas
zonas geográficas debido a que las mezclas de SPD pueden ser
distintas o porque el agua puede contener también otros
498
contaminantes. Hay que recopilar, u obtener mediante simulación,

datos más exhaustivos sobre la calidad del agua a fin de mejorar la
evaluación de la exposición con miras a los estudios epidemiológicos.
499

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Disinfectants and disinfectant by-products.

(Environmental health criteria ; 216)

1.Disinfectants - chemistry 2.Disinfectants - toxicity 3.Drinking water

ISBN 92 4 157216 7 (NLM Classification: QV 220)

The World Health Organization welcomes requests for permission to reproduce or

©World Health Organization 2000

Publications of the World Health Organization enjoy copyright protection in

ENVIRONMENTAL HEALTH CRITERIA FOR

ACRONYMS AND ABBREVIATIONS xxv

1. SUMMARY AND EVALUATION 1

1.1 Chemistry of disinfectants and disinfectant

1.5 Risk characterization 13

2. CHEMISTRY OF DISINFECTANTS AND

2.11.4 Organic by-products 76

3.1 Chlorine and hypochlorite 83

4.1 Trihalomethanes 110

4.1.4.2 Reproductive and developmental

4.5.3.2 Studies in experimental animals 243

5. EPIDEMIOLOGICAL STUDIES 277

5.1 Epidemiological study designs and causality of

6. RISK CHARACTERIZATION 356

6.1 Characterization of hazard and dose–response 356

7. RISK CONCLUSIONS AND COMPARISONS 370

7.1 Epidemiological studies 370

8. CONCLUSIONS AND RECOMMENDATIONS 375

8.1 Chemistry 375

9.1 Chemistry of disinfectants and disinfectant

10. PREVIOUS EVALUATIONS BY INTERNATIONAL

RESUME ET EVALUATION 439

RESUMEN Y EVALUACION 470

NOTE TO READERS OF THE CRITERIA MONOGRAPHS

Every effort has been made to present information in the criteria

In 1973, the WHO Environmental Health Criteria Programme

(i) to assess information on the relationship between exposure to

(ii) to identify new or potential pollutants;

(iii) to identify gaps in knowledge concerning the health effects of

(iv) to promote the harmonization of toxicological and epidemio-

The first Environmental Health Criteria (EHC) monograph, on

Since its inauguration, the EHC Programme has widened its

The original impetus for the Programme came from World

Safety (IPCS), a cooperative programme of UNEP, ILO and WHO. In

The recommendations of the 1992 UN Conference on Environ-

The criteria monographs are intended to provide critical reviews

In the evaluation of human health risks, sound human data,

The layout of EHC monographs for chemicals is outlined below.

• Summary — a review of the salient facts and the risk evaluation

Since the inception of the EHC Programme, the IPCS has

environmental exposure; the size and nature of populations at risk

If an EHC monograph is proposed for a chemical not on the

The order of procedures that result in the publication of an EHC

The draft document, when received by the RO, may require an

The Task Group members serve as individual scientists, not as

Document preparation initiated