PHYSIOLOGY OF THE LIVER 

BY 
Abdelaziz Hussein 
Assistant Lecturer of Physiology

1 
 Gross Anatomy 
q  The Liver is the largest gland in the 
body ( weighing about  1.5 Kg in 
adults; representing 2% of the TBW) 
q  It is essential to life. 

q  It is situated in the right upper quadrant 
of the abdomen. 
q  It is is covered by Glisson's capsule, a 
visceral continuation of the peritoneum. 2 
 Hepatic lobes 
q  The two major lobes, 
right and left, and 2 
accessory lobes, 
quadrate and caudate 
q  The right lobe is six 

times larger than left 
lobe

3 
Hepatic lobes (cont.)

4 
 MICROSCOPIC STRUCTURE 

Functionally the liver consists of 3 systems; 

q  Liver Cell (Hepatocyte) Systems → 
arranged in hexagonal and pentagonal units 
called hepatic lobules. 
q  Biliary System. 

q  Blood Circulatory System.
5 
 Hepatic Lobule 

q  The hepatic lobule is the structural unit of the liver 
which is hexagonal or pentagonal in shape (1 st 
described by Malpighian 1666). 
q  Each lobule consists of radiating columns( 2 or more 
rows of cells) of hepatocytes around a central vein and 
surrounded by 4 to 6 portal tracts (bile duct, branches 
of the hepatic artery and portal vein, along with nerves 
and lymphatics). 
q  The human liver contains about 50000­100000 lobules.6 
 Liver acinus 

q  The acinus is a diamond – shaped mass of liver 
parenchyma from 2 adjacent hepatic lobules. 
q  It is subdivided into 3 zones; 

v  Zone 1 cells form the most active core of the acinus 
and are the last to die and the first to regenerate. 
v  Zone 3 cells are the most prone to toxic, viral, or 
anoxic injury. 7 
 Ultrastructure of Hepatocytes 
n  Hepatocytes represent 94 % of liver parenchyma 
n  Hepatocytes are covered by specific membranes 
which have 3 surfaces : 
1)  Sinusoidal (70 % of surface area) for exchange of 
material between the Disse space and intracellular 
compartment (endo­ and exocytosis). 
2)  Canalicular membrane (15 %) for exchange with the 
biliary canaliculi or hemicanals. 
3)  Lateral membrane (15 %) separated from 
neighboring hepatocytes by tight junctions and 
involved in intercellular transport between 
hepatocytes.
8 
 Ultrastructure of Hepatocytes 
q  Mitochondria account for 17% of the cell volume with 
about 2200 per hepatocyte (highly metabolic cells). 
q  The hepatocytes in zone 1 have more mitochondria, 
whereas the zone 3 hepatocytes have fewer 
mitochondria. 

q  Peroxisomes are 1 to 2% of the hepatocyte volume and 
are vital in hydrogen peroxide metabolism. 
q  Peroxisomes are more numerous in zone 3 and play an 
important role in oxidation of fatty acids and 
detoxification.
9 
 Ultrastructure of Hepatocytes 
Also hepatocytes contains; 
n  Lysosomes are electron­dense cytoplasmic organelles 
responsible for degrading biological material using acid 
hydrolases. 

n  The endoplasmic reticulum constitutes 19% of the cell 
volume and is the site of protein synthesis. 

n  The Golgi apparatus is responsible for processing of 
macromolecules.

10 
 Biliary System 
n  Bile secreted through the 
canalicular membrane of the 
hepatocyte collects in biliary 
canaliculi. 
n  These small biliary canaliculi 
form channels continuous with 
the short duct of Hering that 
join the cholangioles at the 
limiting plate of the portal 
areas. 
n  These cholangioles then merge 
into larger bile ducts
11 
 Hepatic vascular system 
n  The liver receives about 1.5 L blood / minute 
(about 25 % of the COP) from 2 sources; 
n  The portal vein which is formed by the confluence 
of the superior mesenteric vein and the splenic 
veins → 75% of HBF 
n  The hepatic artery arises from the coeliac trunk → 
25% of HBF 
n  These vessels pour their blood into the sinusoids 
which drain into central veins and these coalesce 
forming hepatic veins which drain into the inferior 
vena cava. 12 
 Blood Sinusoids 
n  Sinusoids are specialized 
capillaries without a basement 
membrane and lined with 
endothelial lining cells through 
which proteins of low molecular 
weight may percolate into the 
space of Disse. 

n  The sinusoidal endothelial cells 
lack a basement membrane and 
are perforated by abundant small 
fenestrae (average diameter 100 
nm) in clusters called sieve plates.

13 
 Hepatic sinusoid lining cells 
q  There are 4 types of hepatic 
sinusoid lining cells 
q  They make up 6 % of all liver 
parenchyma 
q  They include endothelial cells, 
Kupffer cells, hepatic stellate 
cells (Ito cells, fat­storing cells), 
and pit cells (intrahepatic 
lymphocytes)
14 
 Kupffer cells 
q  These cells represent part of the mononuclear 
phagocyte system and are adherent to the sinusoidal 
surface of endothelial lining cells, predominantly in a 
periportal distribution. 
q  2 % of the total liver parenchyma cells. 
q  Their main function is to phagocytose a range of 
particulate material including cellular debris, 
senescent red blood cells, parasites, bacteria, 
endotoxin, and tumour cells. Phagocytosis is via a 
range of mechanisms including coated pits, 
macropinocytotic vesicles, and phagosomes aided by 
opsonization of particles by fibronectin or opsonin. 
q  Also they secrete 10 % of erythropoietin hormone. 15 
 Hepatic stellate cells 
n  Stellate cells (Ito cells, fat­storing cells) have a similar 
morphology to fibroblasts with the addition of fat 
droplets, and are located within the Disse space. 
n  Stellate cells contain most of the body's stores of 
vitamin A. 
n  These cells are central to the process of hepatic 
fibrogenesis, responding to mediators released by 
parenchymal and Kupffer cells, causing 
transformation into myofibroblasts. 

n  Activation of stellate cells is also an important 
mechanism for control of sinusoidal perfusion, 
through cytoskeletal actin within branching cellular 
processes beneath the endothelium.
16 
 Pit cells 

n  Pit cells are large granular lymphocytes which 
have natural killer cell properties with 
spontaneous activity against tumour cells in 
the absence of prior activation. 

n  They may also play a role in hepatic 
regeneration

17 
 Lymphatics 
q  The liver has a high blood flow and a highly permeable 
microcirculation. The consequent production of interstitial 
fluid, intrahepatic lymph, is formed in the perisinusoidal space 
of Disse between the hepatocytes and sinusoidal lining 
endothelium. 
q  Lymphatic vessels drain via the portal tracts, closely applied 
to the hepatic arterial branches, to the hilum and thence to 
the thoracic duct. 
q  some interstitial fluid drains through Glisson's capsule into the 
peritoneum. 
q  The lymph flow rate in mammalian liver is approximately 0.5 
ml/kg of liver perminute making up 25 to 50 per cent of 
thoracic duct lymph flow.  18 
 Hepatic blood flow 
Hepatic blood flow is about 1500 ml blood / minute 
v  It increases after feeding and with expiration. 

v  It decreases with standing, inspiration, and sleep. 

Regulation of HBF: 
A)  Autoregulation: 
v  The portal venous system is passive, without pressure­ 
dependent autoregulation, and the major physiological 
factors controlling flow are those modulating supply to the 
intestines and spleen 
v  Vascular autoregulation of hepatic arterial blood flow 
mediated by adenosine is present, but may not be of great 
physiological importance. 19 
 Hepatic blood flow 
A)  Autoregulation: 
v  Changes in hepatic oxygen consumption do not seem to 
control hepatic blood flow. 
v  There is an important reciprocity between portal venous and 
hepatic arterial flow with a reduction in portal venous input 
being associated with significant compensatory decrease in 
hepatic arterial resistance and rise in arterial flow. 
v  The mechanism for this relationship is unproven but may be 
due to adenosine­mediated arterial vasodilatation. 
B) Nervous regulation : 
v  Sympathetic nerve stimulation may reduce hepatic blood 
volume by up to 50 per cent. 20 
 Sinusoidal perfusion 
n  Blood pressure in sinusoids ranges from 4.8 to 1.7 mmHg, 
with flows of 270 to 410 ml/s. 
n  The unidirectional sinusoidal flow can be controlled for by 
either passive (haemodynamic) or active mechanisms; 
Passive control mechanisms include: 
(i) the arterial input pressure and flow at the level of the 
arteriosinous twig at the origin of the sinusoid; and 
(ii) changes in right atrial pressure, central venous pressure, and 
hepatic venous pressure that are transmitted to the sinusoid 
from the centrilobular veins.

21 
 Sinusoidal perfusion 
Active control mechanisms include: 
(i) the presence of ‘functional’ sphincters at the inlet and outlet 
of the sinusoid due to indentations by the cell bodies of 
sinusoidal lining cells, which under different physiological 
stimuli may change dimension and alter sinusoidal perfusion. 
(ii) plugging by leucocytes, which are less compressible than 
erythrocytes and may under physiological stimuli adhere to 
endothelial lining cells. 
(iii) activation of Kupffer cells within sinusoids and release of 
other vasoactive mediators including nitric oxide, cytokines, 
and prostanoids. 
(iv) transformation of hepatic stellate cells into activated 
contractile myofibroblasts that constrict the sinusoidal 
lumen.
22 
Overview of Liver Functions

23 
 1) Metabolic Functions: 

q  Hepatic metabolic processes have a central 
role in protein, carbohydrate, and lipid 
metabolism and fuel economy, orchestrating 
a diverse interplay between central 
splanchnic and peripheral organs. 
q  Interruption to these processes results in 
the major metabolic consequences of acute 
and chronic liver disease.
24 
 1) Metabolic Functions (Cont.): 

A) Carbohydrate metabolism 
n  The liver has a central role in 
maintaining blood glucose within a 
narrow margin→ Glucostat. 
n  During fasting, hepatic glucose 
release is contributed to by both 
glycogenolysis (by glucagon and 
catecholamines) and 
gluconeogenesis (by 
glucocorticoids) from lactate, 
pyruvate, glycerol, and the 
glucogenic amino acids alanine and 
glutamine. 
n  After meals the excess blood 
glucose is converted into glycogen 
by insulin.
25 
 1) Metabolic Functions (Cont.): 
B) Protein metabolism 
The liver manufactures and exports; 
1)  Most of plasma proteins except gamma globulins 
(approximately 15­ 50 gm/day)→ if ½ plasma proteins lost 
it can be replaced within 1­2 weeks. 
2)  Enzymes e.g. transaminases and alkaline phosphatase. 
3)  With the exception of factor VIII, the blood clotting factors 
are made exclusively in hepatocytes. 
Biosynthesis of factors II, VII, IX, and X depends on vitamin K 
4)  A variety of carrier proteins e.g. 
transcortin,transferrin,cruloplasmin,haptoglobin and 
haemopexin.
26 
 1) Metabolic Functions (Cont.): 
C) Amino acid and ammonia metabolism: 
q  The liver is the most important organ in controlling the plasma 
concentration of amino acids. 
q  During prolonged starvation, hepatic proteolysis stimulated by 
glucagon increases splanchnic export of amino acids, whereas 
during the post­prandial absorptive state, amino acid uptake is 
significantly increased. 
q  Formation of essential amino acids by transamination. 

q  Conversion of amino acids to CHO or fats by deamination. 

q  The liver has a critical role in clearing portal venous ammonia 
generated within the gut lumen, by both formation of 
carbamoyl phosphate and entry into the urea cycle in periportal 
hepatocytes, and glutamine synthetase­driven glutamine 
synthesis in perivenous hepatocytes. 27 
 1) Metabolic Functions (Cont.): 
D) Lipid metabolism 

i) Oxidation of fatty acids to supply energy. 

ii) Synthesis of cholesterol , lipoproteins and 
phospholipids. 

iii) Lipogenesis→ synthesis of fats from 
carbohydrates and proteins.
28 
 1) Metabolic Functions (Cont.): 
E) Bilirubin metabolism

29 
 1) Metabolic Functions (Cont.): 
F) Bile salt metabolism 
The two major bile acids, 
cholic acid (60 per cent 
of bile acid pool) and 
chenodeoxycholic acid 
are secreted into bile 
as taurine and glycine 
conjugates.

30 
 2)Detoxication  Functions: 
a) Metabolism of many drugs: 
Hepatic drug metabolism, or biotransformation, is divided into two broad 
aspects: activation (phase I) and detoxification (phase II). 
q  The hemoprotein cytochromes of the P­450 system are associated with 
most phase I reactions 
q  Phase II detoxifying reactions are performed by different enzymes 
including glutathione S­transferases, glucuronosyl transferases, epoxide 
hydrolase, sulfotransferases, and N­acetyltransferases. These catalyze 
reactions to complete the transformation of hydrophobic compounds to 
hydrophilic ones that can be excreted into the urine or bile. 
b) Metabolism of alcohol by oxidation to acetaldehydes and acetic acid. 

c) Metabolism of Hormones: 
Liver inactivates many hormones e.g. insulin,cortisol 
,aldosterone,testosterone,estrogens and thyroid hormones.
31 
 3) Storage Functions: 
a) Vitamins: 
q  B12 for 1­3 years 
q  A for 10 months 
q  D for 3­4 months 
b) Iron as ferritin→ blood iron buffer function. 
c) Glycogen (about 100gm) and fats. 
d) Blood → blood reservoir function 
q  Blood is retained in liver sinusoids when the hepatic vein 
pressure increased. 
q  4 mmHg rise in hepatic vein pressure cause 200 ml blood to 
be stored in the liver. 
q  Blood is returned to circulation again when hepatic vein  32 
pressure drop to normal again.
 4) Excretory and Secretory Function:
A) Liver secretes bile which is important in; 
a) Excretion of waste products and toxic substances. 
q  Bilirubin. 
q  drug metabolites. 
q  heavy metals such as zinc and copper. 
q  Cholesterol and phsopholipids. 
b) Excretion of bile salts which is important in digestion 
and absorption of fat and fat soluble vitamins. 
B) Liver secretes erythropoietin. 
q  10% of erythropoietin in adults from Kupffer cells. 
q  During foetal life it is mainly secreted from liver. 
q  It is essential for erythropoiesis 33 
 5) Blood Filtration Functions: 
q  The Von Kupffer cells ( hepatic macrophages) phagocytose 
and digest 99% of the bacteria that enter the portal blood 
from intestine. 

q  Also they remove foreign and unrequired substances e.g. 
small blood clots and Hb released from disintegrated RBCs

34 
 EVALUATION OF LIVER FUNCTION 
“liver function tests” 

Several biochemical tests are useful in the evaluation and 
management of patients with hepatic dysfunction. 
These tests can be used to; 
(1) detect the presence of liver disease, 
(2) distinguish among different types of liver 
disorders, 
(3) gauge the extent of known liver damage. 
(4) follow the response to treatment.
35 
 A) Tests based on detoxication and 
Excretory Functions: 
1) Serum Bilirubin: 
The normal total serum bilirubin concentration is <17 µmol/L (1 
mg/dL). 
Up to 30%, or 5.1 µmol/L (0.3 mg/dL), of the total is direct­ 
reacting (or conjugated) bilirubin. 

q  An isolated elevation of unconjugated bilirubin is seen primarily 
in hemolytic disorders and in a number of genetic conditions 
such as Crigler­Najjar and Gilbert's syndromes 
q  In contrast, conjugated hyperbilirubinemia almost always 
implies liver or biliary tract disease.

36 
 A) Tests based on detoxication and 
Excretory Functions: 
2) Urine Bilirubin: 
The presence of bilirubinuria (direct bilirubin) implies the 
presence of liver disease (obstructive jaundice). 
3) Blood Ammonia: 
q  Ammonia is produced primarily by the action of colonic 
bacterial urease on dietary proteins 
q  It is cleared through hepatic transformation into urea via the 
urea cycle. Normal hepatic function allows for the removal of 
80% of portal venous ammonia in a single pass. 
q  The ammonia can be elevated in patients with severe portal 
hypertension and portal blood shunting around the liver even 
in the presence of normal or near normal hepatic function. 37 
 A) Tests based on detoxication and 
Excretory Functions: 
4) Serum Enzymes: 
The liver contains thousands of enzymes, some of which are also 
present in the serum in very low concentrations. 
Serum enzyme tests can be grouped into 2 categories: 
(1) enzymes whose elevation in serum reflects damage to 
hepatocytes. 
(2) enzymes whose elevation in serum reflects cholestasis.

38 
 A) Tests based on detoxication and 
Excretory Functions: 
a) Enzymes that reflect damage to hepatocytes: 
q  The aminotransferases (transaminases) are sensitive indicators 
of liver cell injury and are most helpful in recognizing acute 
hepatocellular diseases such as hepatitis. 

q  They include the aspartate aminotransferase (AST) and the 
alanine aminotransferase (ALT).

39 
 A) Tests based on detoxication and 
Excretory Functions: 
b) Enzymes that reflect Cholestasis : 
q  They includes  three enzymes; 

v  alkaline phosphatase, 

v  5′­nucleotidase, and 

v  gamma glutamyl transpeptidase (GGT) 

q  Their activities are usually elevated in cholestasis.

40 
 A) Tests based on detoxication and 
Excretory Functions: 
5) Radionuclide hepatobiliary excretion scans: 

q  intravenously injection of 99mTc­HIDA or its derivatives 
q  It assesses the liver's ability to extract a material from the 
blood and then excrete it via the biliary tract. 
q  This test can be used to evaluate the patency of the 
extrahepatic biliary tree or the functional contraction and 
excretion capacity of the gallbladder. 
q  Thus, it is useful in the evaluation of cholestasis, bile duct 
obstruction, and cholecystitis.
41 
 B) Tests that measure biosynthetic 
functions : 
1) Serum Albumin: 
q  Serum albumin is synthesized exclusively by hepatocytes. 
q  Serum albumin has a long half­life: 15 to 20 days, with 
approximately 4% degraded per day. 
q  Because of this slow turnover, the serum albumin is not a 
good indicator of acute or mild hepatic dysfunction; only 
minimal changes in the serum albumin are seen in acute 
liver conditions such as viral hepatitis, drug­related 
hepatoxicity, and obstructive jaundice. 
q  In hepatitis, albumin levels <3 g/dL should raise the 
possibility of chronic liver disease. 
q  Hypoalbuminemia is more common in chronic liver 
disorders such as cirrhosis and usually reflects severe 
liver damage and decreased albumin synthesis. 42 
 B) Tests that measure biosynthetic 
functions : 
2) Serum Globulins: 
q  Serum globulins are a group of proteins made up of γ 
globulins (immunoglobulins) produced by B lymphocytes and 
alpha and beta globulins produced primarily in hepatocytes. 
q  Gamma globulins are increased in chronic liver disease, such 
as chronic hepatitis and cirrhosis. 
q  In cirrhosis, the increased serum gamma globulin 
concentration is due to the increased synthesis of antibodies, 
some of which are directed against intestinal bacteria. 
q  This occurs because the cirrhotic liver fails to clear bacterial 
antigens that normally reach the liver through the hepatic 
circulation.
43 
 B) Tests that measure biosynthetic 
functions : 
3) Prothrombin time: 
q  It collectively measures clotting factors II, V, VII, and X. 

q  The prothrombin time may be elevated in hepatitis and 

cirrhosis as well as in disorders that lead to vitamin K deficiency 
such as obstructive jaundice or fat malabsorption of any kind.

44 
 C) Radiological investigations: 

q  Ultrasonography 
q  Computed tomography (CT) 
q  Magnetic resonance imaging (MRI) 
q  Endoscopic retrograde cholangiopancreatography 
(ERCP) 
q  Percutaneous transhepatic cholangiography (PTC)

45 
 Liver Test Patterns in Hepatobiliary Disorders 
Type of Disorder Bilirubin  Aminotransferase  Alkaline  Albumin  Prothrombin 
Phosphatase  Time 

Hemolysis/  Normal to 5  Normal  Normal  Normal  Normal 

Gilbert's syndrome  mg/dl) 
n  85% due to 
indirect fractions/ 
No bilirubinuria 
Acute hepatocellular  Both fractions  Elevated, often >500 IU  Normal to <3 times  Normal  Usually normal. 
necrosis (viral and  may be elevated  ALT >AST  normal elevation 
drug hepatitis, 
hepatotoxins, acute 
heart failure) 
Chronic  Both fractions  Elevated, but usually  Normal to <3 times  Often decreased  Often prolonged 
hepatocellular  may be elevated  <300 IU  normal elevation  Fails to correct with 
disorders  Bilirubinuria  parenteral vitamin K 
Alcoholic hepatitis  Both fractions  AST:ALT > 2 suggests  Normal to <3 times  Often decreased  Often prolonged 
Cirrhosis  may be elevated  alcoholic hepatitis or  normal elevation  Fails to correct with 
Bilirubinuria  cirrhosis  parenteral vitamin K 
Intra­ and extra­  Both fractions  Normal to moderate  Elevated, often >4  Normal, unless  Normal 
hepatic cholestasis  may be elevated  elevation  times normal  chronic  If prolonged, will 
Bilirubinuria  Rarely >500 IU  elevation  correct with 
parenteral vitamin K 

Infiltrative diseases  Usually normal  Normal to slight  Elevated, often >4  Normal  Normal 

(tumor,  elevation  times normal 
granulomata); partial  elevation 
bile duct obstruction  Fractionate, or 
confirm liver origin 
with 5′ nucleotidase 
or gamma glutamyl  46 
transpeptidase 
THANK YOU

47