Rev Méd Chile 2008; 136: 1460-1467

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Genómica nutricional:
una aproximación de la interacción
genoma-ambiente
Fiona Xacur-García1, Jorge I Castillo-Quana,
Víctor M Hernández-Escalante1,2, Hugo Laviada-Molina1,2.

Nutritional genomics: an approach to

the genome-environment interaction
Nutritional genomics forms part of the genomic sciences and
addresses the interaction between genes and the human diet, its influence on metabolism and
subsequent susceptibility to develop common diseases. It encompasses both nutrigenomics,
which explores the effects of nutrients on the genome, proteome and metabolome; and
nutrigenetics, that explores the effects of genetic variations on the diet/disease interaction. A
number of mechanisms drive the gene/diet interaction: elements in the diet can act as links for
transcription factor receptors and alter intermediary concentrations, thereby modifying
chromatin and impacting genetic regulation; affect signal pathways, regulating
phosphorylation of tyrosine in receptors; decrease signaling through the inositol pathway; and
act through epigenetic mechanisms, silencing DNA fragments by methylation of cytosine. The
signals generated by polyunsaturated fatty acids are so powerful that they can even bypass
insulin mediated lipogenesis, stimulated by carbohydrates. Some fatty acids modify the
expression of genes that participate in fatty acid transport by lipoproteins. Nutritional genomics
has myriad possible therapeutic and preventive applications: in patients with enzymatic
deficiencies; in those with a genetic predisposition to complex diseases such as dyslipidemia,
diabetes and cancer; in those that already suffer these diseases; in those with altered mood or
memory; during the aging process; in pregnant women; and as a preventive measure in the
healthy population (Rev Méd Chile 2008; 136: 1460-7).
(Key words: Gene expression; Genetics, population; Nutrigenomics)

Recibido el 22 de junio, 2007. Aceptado el 27 de marzo, 2008.

1Fundación Mexicana para la Salud, Capítulo Peninsular A.C. Mérida, Yucatán, México.
2Unidad Interinstitucional de Investigación Clínica y Epidemiológica, Facultad de Medici-
na, Universidad Autónoma de Yucatán. Mérida, Yucatán, México.
aAlumno de la Facultad de Medicina. Universidad Autónoma de Yucatán

Correspondencia a: Dr. Víctor Hernández-Escalante. Res-

ponsable del Laboratorio de Enfermedades Crónicas y
Degenerativas de la Unidad Interinstitucional de Investiga-
ción Clínica y Epidemiológica, Facultad de Medicina,
Universidad Autónoma de Yucatán. Av. Itzáes # 498 x 59 y
59-A Centro, C.P. 97000. Mérida, Yucatán, México. Tel: +52
999 924 0554 Ext 161 y 190. Fax: +52 999 924 3297.
E mail: [email protected]

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L a era post genómica ya es una realidad y es

consecuencia de la secuenciación del genoma
humano y de los avances tecnológicos que permi-
explora los efectos de los nutrientes en el geno-
ma, el proteoma y el metaboloma, así como la
nutrigenética, cuya meta principal es elucidar el
ten el análisis de grandes cantidades de informa- efecto de las variaciones genéticas en la interac-
ción compleja, como la bioinformática y los ción entre dieta y enfermedad1. Mediante la
microensayos genéticos (microarrays). Lo anterior aplicación de las tecnologías de genómica funcio-
ha llevado al surgimiento de las ciencias genómi- nal de alto rendimiento, se podrá profundizar en
cas como la transcriptómica, proteómica, farmaco- todos los posibles efectos de componentes especí-
genómica, nutrigenómica, metabolómica y ficos de los alimentos en poblaciones genética-
toxicogenómica (Tabla 1), que están dejando de mente heterogéneas. La genómica nutricional
ser conceptos para transformarse en herramientas también encuentra aplicación en las ciencias
que a mediano y largo plazo tendrán aplicaciones agrícolas, manipulando las características nutri-
en la investigación clínica. Dentro de este nuevo mentales de los alimentos.
bloque de ciencias se encuentra también la farma-
cogenómica, resultado de la promesa de la perso-
nalización de la medicina y terapéutica. Se espera PRINCIPIOS DE LA GENÓMICA NUTRICIONAL
que su acción conjunta lleve a la construcción de
mapas y finalmente, de un atlas biológico en el La genómica nutricional se basa en cinco principios
que estén representados los organismos como básicos: 1) bajo ciertas circunstancias y en algunos
sistemas de módulos funcionales que expliquen individuos, la dieta puede ser un factor de riesgo
mejor las interacciones del ambiente y la expre- importante para varias enfermedades; 2) las sustan-
sión genética. El objetivo de la genómica nutricio- cias químicas comunes en la dieta alteran de
nal es definir cómo los genes interactúan con manera directa o indirecta la expresión genética o
elementos de la dieta humana modificando el la estructura genética; 3) la influencia de la dieta en
metabolismo celular y generando cambios en los la salud depende de la constitución genética del
perfiles metabólicos que pueden estar asociados individuo; 4) algunos genes o sus variantes norma-
con la susceptibilidad y riesgo de desarrollar les comunes son regulados por la dieta, lo cual
enfermedades comunes. No debe ser vista sola- puede jugar un papel en las enfermedades cróni-
mente como una aproximación reduccionista en la cas; y 5) las intervenciones dietéticas basadas en el
que los alimentos o nutrientes específicos causan conocimiento de los requerimientos nutricionales,
una respuesta determinada de ciertos genes. La el estado nutricional y el genotipo pueden ser
genómica nutricional abarca la nutrigenómica, que utilizadas para desarrollar planes de nutrición indi-

Tabla 1. Glosario de términos

Transcriptómica Tiene por objeto identificar los transcritos de ARN.

Proteómica Caracteriza cada una de las proteínas expresadas por sus genes respectivos.
Proteómica funcional Pretende elucidar el conjunto interactivo de proteínas involucradas en un
proceso o módulo biológico en particular.
Metabolómica Es el estudio de todos los metabolitos.
Metaboloma Conjunto de todos los metabolitos tanto endógenos como exógenos en una
célula, tejido o fluido corporal.
Toxicogenómica El estudio de la respuesta del genoma a agentes tóxicos.
Genómica nutricional Analiza la interacción entre factores exógenos y el genoma, y los resultados
derivados de estas interacciones.
Nutrigenómica Explora los efectos de los nutrientes en el genoma, el proteoma y el
metaboloma.
Nutrigenética Estudia el efecto de las variaciones. genéticas en la interacción entre dieta y
enfermedad.

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vidualizados que optimicen la salud y prevengan o predominio de lipoproteínas de baja densidad (LDL)
mitiguen enfermedades crónicas2,3. grandes y de baja densidad, otra siempre lleva a un
Estos principios se basan en: a) el hecho de que fenotipo B con LDL más pequeñas y densas, la tercera
la herencia genética confiere una amplia gama de variante identificada puede producir cualquiera de los
posibles fenotipos y que las restricciones metabóli- dos fenotipos, dependiendo de la relación entre, por
cas-ambientales y la disponibilidad de nutrientes un lado, ácidos grasos poliinsaturados, y por el otro,
determinan el fenotipo final de un individuo; y b) en los saturados y monoinsaturados en la dieta5. En otro
la suposición de que la progresión de un fenotipo estudio se encontró que las intervenciones dietéticas
saludable a un fenotipo enfermo crónico está ligada reducen la presión arterial en los pacientes hiperten-
a cambios en la expresión genética o a diferencias sos que presentan la variante AA para el gen del
en la actividad de enzimas y proteínas que alteran la angiotensinógeno, mientras que en los hipertensos
respuesta a diferentes factores ambientales incluida con variantes GG estas medidas no son tan efectivas6.
la dieta1. Una idea importante que deriva de la genómica
La constitución genética determina la respuesta a nutricional es que se puede identificar a individuos o
la ingesta de determinados nutrientes. Así, la genómi- a segmentos de la población que requieran de ciertos
ca nutricional pretende contestar preguntas como: nutrientes en mayor o menor cantidad que las
¿por qué algunas personas que consumen muchas poblacionalmente preestablecidas.
grasas no padecen enfermedad cardiovascular?, o Este no es un concepto totalmente nuevo,
¿por qué hay personas que no consumen muchas existen enfermedades causadas por deficiencias
grasas pero tienen niveles altos de colesterol? La enzimáticas específicas que están determinadas
respuesta a estas interrogantes probablemente se por un solo gen bien identificado, como la
encuentre en la calidad y cantidad de enzimas y galactosemia y la fenilcetonuria (Tabla 2)7-16. Sin
proteínas que intervienen en el metabolismo lipídico, embargo, en el caso de enfermedades complejas
que se encuentra determinada genéticamente en cada como la obesidad, la diabetes tipo 2 y el cáncer, la
individuo. En personas con polimorfismos en los relación entre predisposición genética-ambiente-
genes que codifican para determinadas enzimas y fenotipo, no es tan fácil de caracterizar.
proteínas involucradas en el metabolismo y almace-
naje de nutrientes, la dieta puede mejorar o empeorar
condiciones preexistentes o actuar como desencade- MECANISMOS DE LA GENÓMICA NUTRICIONAL
nante de enfermedad en individuos con determinada
predisposición genética1,2. Los nutrientes por sí mis- Aun cuando algunas interacciones gen-nutriente no
mos pueden inducir o reprimir la expresión de genes nos resultan ajenas, otras son inconsistentes al
específicos. Estudios recientes han sugerido que momento de evaluar los resultados in vitro o en
ciertos nutrientes pueden alterar la expresión genética modelos animales. De igual forma, intentos por
mediante mecanismos epigenéticos, como la metila- confirmar ciertos resultados mediante ensayos clíni-
ción. Estos cambios pueden darse desde la etapa cos han resultado contradictorios. Un ejemplo de
embrionaria y están relacionados con la dieta mater- esto es el consumo de vegetales altos en carotenoi-
na. Las modificaciones epigenéticas persisten hasta la des, que tradicionalmente se ha asociado a disminu-
edad adulta y podrían mantenerse en la descendencia ción del riesgo de cáncer, pero que en un ensayo
al afectar a las células germinales4. Es probable que clínico en el que se suplementó con beta caroteno a
muchos genes humanos hayan evolucionado en individuos fumadores y expuestos a asbesto, la
respuesta a la dieta. Los cambios recientes en los suplementación resultó en un incremento del riesgo
estilos de alimentación y la introducción de productos de cáncer7. Por ello, es necesaria una visión integra-
nuevos o extraños, podría ser un factor que influya en tiva los componentes bioactivos de los alimentos y
la aparición de ciertas enfermedades. sus mecanismos de interacción con el genoma, el
Un estudio que ejemplifica el paradigma de la proteoma y el metaboloma, desde el nivel molecular
genómica nutricional, identificó tres variantes del gen hasta el nivel de organismos, antes de llegar a
para la apoproteína A1: dos de las variantes identifica- conclusiones definitivas sobre sus efectos.
das aparentemente son independientes de la dieta, Se han postulado varios mecanismos a nivel
una lleva invariablemente a un fenotipo A con celular y molecular para explicar estos efectos de las

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Tabla 2. Enfermedades causadas por deficiencias enzimáticas específicas

que están determinadas por un solo gen bien identificado

1. Deficiencia de vitaminas B, E y carotenoides con enfermedades cardiovasculares7.

2. Deficiencia de folatos y carotenoides con cáncer7-9.
3. Deficiencia de folatos con defectos de cierre del tubo neural7,8.
4. Deficiencia de vitamina D con disminución de la masa ósea7.
5. Deficiencia de zinc, hierro, niacina, vitaminas B6, B12, C y E con daño directo al ADN10.
6. Cantidad y tipo de ácidos grasos con enfermedades cardiovasculares, obesidad, diabetes y algunos
tipos de cáncer11-13.
7. Consumo excesivo de carne con la aparición de cáncer colorrectal14.
8. Ingesta calórica excesiva o reducida con aumento en la incidencia de enfermedades comunes o
disminución de la incidencia y severidad de enfermedades crónicas, envejecimiento, etc,
respectivamente15.
9. Polifenoles, isoflavonas, licopeno y otros agentes con prevención de diferentes tipos de cáncer16.

sustancias químicas de la dieta (Tabla 3)17-36. En NAD:NADH, lo que a su vez afecta los procesos de
ocasiones, actúan como ligandos para receptores de remodelación de la cromatina que tienen conse-
factores de transcripción17. Por ejemplo, la vitamina cuencias a corto y a largo plazo en la regulación
A se une a receptores nucleares y afecta de manera genética24. Otros afectan vías de señalización positi-
directa la expresión genética18-20, los tradicional- va o negativamente, por ejemplo, un componente
mente llamados receptores nucleares “huérfanos”, del té verde regula de manera negativa la fosforila-
ahora sabemos que responden a la presencia de ción de la tirosina en ciertos receptores, disminuyen-
lípidos21. Otros regulan la expresión de ARNm, por do la señalización por la vía del inositol, un posible
ejemplo, el ácido trans-retinoico alfa induce la mecanismo de acción en la prevención de ciertos
transcripción de ARNm para el receptor beta de tipos de cáncer25. La disminución de la actividad de
ácido retinoico22. La presencia de alimentos en el muchas variantes enzimáticas se debe a un aumento
intestino delgado aumenta la expresión de los genes de la Km para su coenzima, de manera que se
de colecistoquinina y péptido similar al glucagon podría restablecer la actividad enzimática normal
(GLP-1)23. Otro mecanismo es la alteración de las mediante el aumento de la concentración de la
concentraciones de sustratos o intermediarios, al ser coenzima, por ejemplo, los defectos en la glucosa-6-
metabolizados por vías primarias o secundarias, por P-deshidrogenasa, cuyo cofactor es el NADP y se
ejemplo, la beta oxidación de ácidos grasos altera el encuentra involucrada en casos de anemia hemolíti-
balance energético de la célula y la relación ca, podrían mejorarse mediante la administración de

Tabla 3. Mecanismos a nivel celular y molecular que explican los efectos de las sustancias químicas de la dieta

1. Actúan como ligandos para receptores de factores de transcripción17-21.

2. Regulan la expresión de ARNm22,23.
3. Alteran las concentraciones de sustratos o intermediarios, al ser metabolizados por vías primarias o
secundarias24.
4. Afectan vías de señalización positiva o negativamente25.
5. Regulación de la actividad enzimática al modificar la concentración de la coenzima26-29.
6. Mecanismos epigenéticos, silenciando fragmentos del ADN, principalmente mediante metilación
de la citosina30-36.

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ácido nicotínico o nicotinamida. Durante el envejeci- relacionadas con alto grado de adiposidad, resis-
miento la oxidación “deforma” muchas proteínas, tencia a la insulina y las enfermedades del
especialmente a nivel de la mitocondria, lo cual llamado síndrome metabólico en poblaciones de
disminuiría la afinidad por sus coenzimas y sustratos. América Latina34, identificando inclusive genes
La suplementación con cantidades elevadas de candidatos para la aparición de diabetes tipo 235.
sustancias químicas mitocondriales podría revertir El grado de adiposidad puede modificar la expre-
algunos de los efectos deletéreos del envejecimien- sión genética de mediadores celulares y humora-
to26. Los polimorfismos del gen para la metilenote- les de inflamación endotelial36. También la
trahidrofolato reductasa (MTHFR), clave en las alimentación compulsiva relacionada a la obesi-
reacciones de metilación y el metabolismo de dad, así como otros trastornos metabólicos pare-
sustancias de un solo carbono, pueden alterar la cen tener componentes genéticos relevantes37-39.
estabilidad de la MTHFR y su afinidad por su Una mejor comprensión de la genómica nutri-
cofactor, la riboflavina; esto lleva a disminución del cional hará posible en el futuro que el tratamiento
folato y remetilación de la homocisteína. Las defi- de la obesidad y el síndrome metabólico involu-
ciencias de folatos, metionina y vitaminas B12 y B6 cren la identificación de mejores pautas de trata-
se asocian con aumento de la incidencia de cáncer y miento dietético y farmacológico a partir de las
enfermedades cardiovasculares, la suplementación diferencias genéticas individuales. La represión de
con estos micronutrientes podría disminuir el ries- genes lipogénicos en el hígado por los ácidos
go27-29. Los mecanismos epigenéticos consisten en grasos poliinsaturados (AGPI) es una señal tan
el silenciamiento de un fragmento del ADN, princi- poderosa que sobrepasa inclusive la estimulación
palmente mediante metilación de la citosina30. La lipogénica mediada por la insulina estimulada por
metilación de novo ocurre preferentemente en la los hidratos de carbono. Se ha documentado que
etapa embrionaria o durante la diferenciación de las esta inhibición es tan sensible que si los AGPI
células germinales pero también puede ocurrir en representaran sólo 4% de la energía total consumi-
las células somáticas adultas, especialmente durante da podrían reducir la síntesis de ácidos grasos en
el envejecimiento o en células anormales como las 40%. La represión genética mediada por los AGPI
cancerosas31. La ingesta de metionina y otras sustan- en tejido adiposo está relacionada a la producción
cias de un solo carbono, como el ácido fólico de eicosanoides que ejercen una modificación
afectan el grado de metilación del ADN32,33. sobre el ARN mensajero de varias enzimas como
Aunque se ha demostrado que los nutrientes la sintetasa de ácidos grasos. El ácido retinoico, de
tienen una acción directa sobre diversos procesos, manera similar que los ácidos grasos, actúan
generalmente actúan de manera sinérgica con como ligandos específicos de receptores nucleares
hormonas y requieren la presencia de éstas para mediadores de la expresión genética de genes
alcanzar un efecto máximo. También se ha visto reguladores del metabolismo de lípidos40.
que el mecanismo de acción y el efecto de los La regulación de la transcripción genética por
nutrientes sobre la expresión genética tiene varia- los ácidos grasos se debe a cambios en la
ciones de tejido a tejido. En el futuro se pretende actividad o abundancia de al menos cuatro fami-
utilizar nuevas herramientas para la selección de lias de factores transcripcionales nucleares, entre
nutrientes bioactivos, nuevos marcadores para ellos: los receptores activados del proliferador de
definir in vivo la eficacia de los nutrientes, además peroxisomas (PPAR), factor hepático nuclear 4 alfa
de lograr un mejor conocimiento de la influencia (HNF-4 alfa) y la proteína de unión al elemento
de los polimorfismos genéticos sobre el metabo- regulador de esteroles (SREBP). Todos los ácidos
lismo de los nutrientes. grasos de 3 y 6 carbonos activan los PPAR, en
especial al PPAR-alfa. Los PPAR participan de
forma compleja luego de una ingesta rica en
GENÓMICA NUTRICIONAL, TEJIDO ADIPOSO grasas, pues modifican la expresión de genes que
Y LAS ENFERMEDADES METABÓLICAS COMPLEJAS participan en la captación de ácidos grasos por la
mucosa intestinal, en el transporte de éstos por las
Se han encontrado heredabilidades significativas diferentes lipoproteínas y en la tasa de utilización
de los fenotipos relacionados a las enfermedades intracelular. En períodos de ayuno, también en

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conjunto determinan el catabolismo de lípidos del estado de ánimo o memoria, en el proceso de

para garantizar la formación de cetonas como envejecimiento, en mujeres embarazadas, e inclu-
combustibles40,41. so en personas sanas como método preventivo.
Sin embargo, las interacciones entre el genoma y
la dieta son muy complejas, y es de extrema
HERRAMIENTAS DE LA GENÓMICA NUTRICIONAL importancia ser cuidadosos a la hora de generali-
zar hallazgos y aplicarlos a un individuo o
Actualmente se propone un abordaje más global y población. Existe un interés creciente de la indus-
ambicioso: el fenotipo nutricional con un enfoque tria alimentaria y “nutracéutica” en este campo. La
genómico y metabolómico. La definición de este visión reduccionista y el interés económico que
fenotipo nutricional requiere mediciones de la pueden estar involucrados en estos casos pueden
expresión genética y los productos de esa expre- provocar sesgos en la investigación. Los medios
sión. Para poder comenzar a determinar este de comunicación también tienden a exagerar los
fenotipo nutricional es indispensable que se reco- hallazgos relacionados con el efecto de los nu-
nozca a las herramientas de análisis que permitan trientes en la salud. Por ello, es necesario conocer
un mejor entendimiento de los procesos nutrige- no sólo el beneficio de ciertos nutrientes o
nómicos-metabolómicos. Los microensayos (mi- metabolitos, sino las consecuencias negativas que
croarrays) de ADN complementario (cADN) ya se pueden tener sus excesos. También es importante
utilizan para la evaluación de la expresión génica identificar las poblaciones en quienes estas aplica-
en condiciones de normalidad o estados patológi- ciones fracasarían para implementar otras medidas
cos, así como para la caracterización de la res- terapéuticas desde un principio.
puesta genómica que se desencadenaría ante un Es indispensable tomar en cuenta que la
fármaco específico42. En forma paralela se han genómica nutricional no solamente se enfoca en
desarrollado técnicas avanzadas para la evalua- la nutraceútica, porque lo principal no es la
ción de la expresión y síntesis de ciertas proteínas identificación de bioactivos farmacológicos en los
en respuesta a diversos genes, entre los que nutrientes. De igual importancia es identificar la
sobresalen la cromatografía de gases con espec- nutridinámica de los alimentos, es decir cómo
trometría de masas (GC-MS), considerada una interaccionan con el organismo en cuestión y si
opción ideal para el estudio del metaboloma los nutrientes alcanzan los tejidos objetivos. La
debido a su alto poder de separación, aunque en nutrigenómica no es igual a la farmacogenómica,
algunos casos son más recomendables otras técni- porque las respuestas esperadas por la alimenta-
cas como la cromatografía líquida o la electrofore- ción de los individuos pueden no manifestarse de
sis por capilaridad acopladas a la espectrometría manera inmediata, como es en el caso de fárma-
de masas (LC-MS y CE-MS)43. cos seleccionados y sintetizados para interaccio-
nar con alguna proteína o gen determinados. Está
claro que la variación genética individual influye
GENÓMICA NUTRICIONAL Y MEDICINA CLÍNICA: RETOS Y en la manera cómo los nutrientes son asimilados,
ALCANCES metabolizados, almacenados y excretados por el
cuerpo. Aunque en la mayor parte de la población
Las posibles aplicaciones terapéuticas y preventi- estas variaciones pasan inadvertidas, es posible
vas de la genómica nutricional son amplias: en que tengan mayor importancia de la que se les ha
personas con deficiencias enzimáticas, predisposi- dado hasta ahora, no sólo para evitar la aparición
ción genética para enfermedades complejas como o progresión de enfermedades complejas, sino
dislipidemias, diabetes y cáncer o en personas para mantener una salud óptima a través de la
que ya las padezcan, en personas con alteraciones vida.

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A R T Í C U L O

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