Siben HTPPRN

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Recomendaciones del VI Consenso Clínico de

SIBEN para la Hipertensión Pulmonar Persistente


del Recién Nacido
Sergio Golombek, MD,1,2, Augusto Sola, MD,2; Lourdes Lemus, MD,2,3 y Miembros del Consenso de SIBEN.
1
Regional Neonatal Center, María Fareri Children´s Hospital. New York Medical College, Valhalla, New York, USA.
2
Sociedad Iberoamericana de Neonatología (SIwBEN), Miami, Florida, USA.
3
Departamento de Neonatología, Hospital de Pediatría UMAE, Instituto Mexicano del Seguro Social,
Guadalajara Jalisco, México.

EDITOR’S NOTE:
In 2003, a group of physicians in Latin America noted the painful and regrettable
Autor de correspondencia: Sergio G.
discrepancy between neonatal delivery of care and outcomes in the Latin American region.
Golombek, MD, MPH, FAAP Profesor de
They formed SIBEN, the Ibero-American Society of Neonatology, a not-for-profit public
Pediatría y Salud Pública - New York Medical
charitable organization (501[c][3]) committed to advancing positive change for improving
College Médico neonatólogo Hospital de
the delivery of neonatal care and neonatal health in Latin America. The NeoReviews Editorial
Niños Maria Fareri – Westchester Medical
Board has partnered with SIBEN to publish a few of its clinical consensus statements in
Center/NYMC 100 Woods Road – Valhalla,
Spanish each year, and to provide free open access to the statements. Introductory material
New York 10595 – USA Phone: (914) 493-8488
appears in both English and Spanish.
Fax: (914) 493-1488 sergio.golombek@siben.
Please note that the views expressed in this SIBEN statement do not necessarily reflect the
net sergio_golombek@nymc.edu
views of the American Academy of Pediatrics.

Declaración
Los autores del presente manuscrito
declaran ausencia de conflicto de interés. Summary
Persistent pulmonary hypertension of the newborn occurs when
En este Consenso participaron 35
profesionales de 14 países de the pulmonary vascular resistance remains abnormally high, and
Latinoamérica. La coordinación y revisión results in low pulmonary flow with or without right-to-left shunt
estuvo a cargo de los investigadores through the ductus arteriosus or the foramen ovale. It is characterized
principales quienes han condensado todo
by refractory hypoxemia, and is frequently associated with decreased
el material trabajado. El experto de opinión
fue el Dr. Rubén Álvaro. Los participantes systemic vascular resistance and low cardiac output because of increased
del Consenso por orden alfabético fueron: afterload of the right ventricle, decreased pulmonary blood flow,
Hernando Baquero*, Rubén Bromiker,
decreased venous return to the left atrium, and severe myocardiac
Elizabeth Cespedes, Judith Dachesky,
Carmen Dávila, Teresa Del Moral, Ylia dysfunction that compromises tissue oxygenation and threatens the life of
Espinoza, Diana Fariña, Inés García, the newborn. It can affect up to 10% of all newborns admitted to the NICU,
Sebastián García, Daniel Garrido, Álvaro and it is estimated that 7% to 20% of newborns who survive persistent
González, Javier Kattan*, Gabriel Lara,
pulmonary hypertension of the newborn develop short- or long-term
Victoria Lima*, Elina Mendoza, Ramón Mir,
Marcela Montaño, Mónica Morgues, Diego problems. The literature reports an overall mortality rate between
Natta*, Francisco Navarro, Freddy Neira, 10% and 20%, and between 10% and 50% in developing countries.
Ada Oviedo*, José María Pérez, Jorge This article summarizes the recommendations of the 6th Clinical Consensus
Pleitez*, Ingrid Rangel, Alicia Rodríguez,
on Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn of the Ibero-
Heileen Sánchez, Javier Torres, Lorena
Velandia*, María Elena Venegas, American Society of Neonatology (SIBEN). It describes the etiology,
pathophysiology, and treatment (including maintaining the optimal
*Coordinadores de grupo.
oxygenation, alveolar ventilation, optimal perfusion, and use of pulmonary
Palabras clave vasodilators, such as inhaled nitric oxide and sildenafil, as well as emerging
Hipertensión pulmonar persistente, recién therapies). It ends with a summary of the SIBEN consensus clinical
nacido, óxido nítrico, sildenafilo

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recommendations, as a practical way to keep improving the care of our
newborns.

Resumen
La hipertensión pulmonar persistente del recién nacido (HPPRN). se presenta
cuando la resistencia vascular pulmonar (RVP) se mantiene anormalmente
elevada y resulta en hipoflujo pulmonar con o sin shunt (cortocircuito) de
derecha a izquierda a través del conducto arterioso o del foramen oval. La
HPPRN se caracteriza por hipoxemia refractaria, y frecuentemente se asocia
con disminución de la resistencia vascular sistémica (RVS) y bajo gasto
cardíaco debido al aumento de la post carga del ventrículo derecho,
disminución del flujo sanguíneo pulmonar, disminución del retorno venoso
pulmonar a la aurícula izquierda y disfunción miocárdica grave que
compromete la oxigenación de los tejidos y atenta contra la vida del recién
nacido. Puede complicar el curso del 10% de todos los recién nacidos que
ingresan a la Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales (UCIN), y se estima
que 7-20% de los neonatos que sobreviven a la HPPRN desarrollan
alteraciones a mediano o largo plazo. La mortalidad informada en la literatura
varía entre un 10 a 20% y entre 10 y 50%, especialmente en países en vías de
desarrollo. Este artículo resume las recomendaciones del VI Consenso Clínico
de la Sociedad Iberoamericana de Neonatología (SIBEN) para la Hipertensión
Pulmonar Persistente del Recién Nacido. Resume la etiología, fisiopatogenia,
diagnóstico, y tratamiento (incluyendo mantener la oxigenación adecuada,
ventilación alveolar óptima, perfusión óptima, uso de vasodilatadores
pulmonares, como el óxido nítrico inhalado y el sildenafilo, así también como
terapias emergentes). Finaliza con un resumen de las recomendaciones
clínicas del Consenso de SIBEN, para que de una manera práctica se continúe
mejorando el cuidado de nuestros recién nacidos.

HIPERTENSIÓN PULMONAR PERSISTENTE DEL La HPPRN se caracteriza por hipoxemia refractaria. Fre-
RECIÉN NACIDO cuentemente se asocia con disminución de la resistencia
vascular sistémica (RVS) y bajo gasto cardíaco debido al
Introducción aumento de la post carga del ventrículo derecho, disminución
La hipertensión pulmonar es una afección de severidad del flujo sanguíneo pulmonar, disminución del retorno ve-
variable que clásicamente se presenta cuando la resistencia noso pulmonar a la aurícula izquierda y disfunción miocárd-
vascular pulmonar (RVP) se mantiene anormalmente ele- ica grave que compromete la oxigenación de los tejidos y
vada y resulta en hipoflujo pulmonar con o sin shunt atenta contra la vida del recién nacido. (2, 3) El manejo de esta
(cortocircuito) de derecha a izquierda a través del conducto afección requiere de múltiples consideraciones que incluyen
arterioso o del foramen oval. (1) Este consenso se enfoca identificación del diagnóstico etiológico y evaluación de la
fundamentalmente en la denominada Hipertensión Pulmo- severidad. Basado en esto, se adoptarán diversas medidas,
nar Persistente del Recién Nacido (HPPRN), pero la hiper- destinadas a mejorar la hipoxemia, el flujo pulmonar y el
tensión pulmonar puede ocurrir más tardíamente, como gasto cardíaco y, por lo tanto, la entrega de oxígeno a los
por ejemplo en niños que nacieron pretérmino y desarrollan tejidos. Siempre se requiere el manejo adecuado de líquidos,
luego displasia broncopulmonar (DBP). electrolitos y administración de oxígeno, monitorización de

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SpO2, y estimulación mínima. Con mayor severidad se
requiere también reclutamiento y ventilación alveolar pul- TABLA 1. Factores de riesgo de HPPRN(20,21)
monar precoz y adecuados, adecuación de perfusión sisté-
FACTORES DE RIESGO FACTORES DE RIESGO
mica con inicio temprano de inotrópicos y sustancias ANTENATALES POSTNATALES
vasoactivas. Además, pueden requerirse vasodilatadores
• bajo nivel socioeconómico • nacimiento por cesárea
pulmonares como óxido nítrico inhalado (iNO) o sildenafil.
• etnicidad afroamericana o asiática • pretérmino tardío
Este manejo integral ha mejorado los resultados y el pronóstico
y ha reducido la utilización de oxigenación por membrana • mayor índice de masa corporal • postérmino
materno que previo al embarazo
extracorpórea (ECMO, por sus siglas en inglés). (4)
Al nacimiento se producen importantes ajustes circula- • diabetes materna
torios. (5) El proceso de una transición normal depende de • asma en la madre
varios factores cuando la RVP cae inmediatamente y el flujo • preeclampsia
pulmonar aumenta dramáticamente de 8 a 10 veces. El
drenaje y absorción del líquido pulmonar fetal, la distensión
rítmica de los pulmones, el aumento de la presión arterial de La predisposición genética puede influir en la disponibi-
oxígeno (PaO2) y la expresión endógena de factores vaso- lidad de precursores para la síntesis del óxido nítrico e
activos, como el óxido nítrico, contribuyen a la vasodilata- impactar la adaptación cardiopulmonar al nacer. Se ha in-
ción pulmonar postnatal. (6) La HPPRN ocurre en 2 a 6 de formado que pacientes con HPPRN tenían menores concen-
cada 1000 recién nacidos vivos y complica el curso del 10% traciones plasmáticas de arginina (precursor del óxido nítrico
de todos los recién nacidos que ingresan a la Unidad de e intermediario en el ciclo de la urea). Así mismo, polimor-
Cuidados Intensivos Neonatales (UCIN). (7) Se estima que fismos del gen que codifica la sintetasa de carbamoil-fosfato,
del 7 al 20% de los neonatos que sobreviven a la HPPRN que controla el paso limitante de la velocidad en el ciclo de la
desarrollan alteraciones a mediano o largo plazo tales como urea fueron descriptos con más frecuencia en todos los recién
déficit auditivo, enfermedad pulmonar crónica, hemorragia nacidos con dificultad respiratoria, con o sin HPPRN doc-
intracraneal y secuelas neurológicas (varían de 7% hasta umentada, que en la población general. (28)
18%), (8,9) con mayor riesgo en los sobrevivientes de HPPRN, El lecho vascular pulmonar aumenta durante la gesta-
que fueron sometidos a ECMO. (10–18) La mortalidad ción, pero la RVP también aumenta, debido a múltiples
informada en la literatura varía entre un 10 a 20% y entre factores, como baja tensión de O2; incremento de endote-
10 y 50%, especialmente en países en vías de desarrollo. lina-1 y Rho-quinasa y baja producción de vasodilatadores
(8,19) La tasa de mortalidad ha disminuido mucho en la como el óxido nítrico endógeno, prostaciclinas y el factor de
última década, pero aún queda mucho por hacer para crecimiento vascular endotelial. (29–32)
mejorar el cuidado neonatal de esta afección en muchas La HPPRN puede ocurrir sin enfermedad asociada del
áreas de países en la región latinoamericana. parénquima pulmonar (20%). Sin embargo, se presenta
más comúnmente en asociación con patologías pulmonares
Etiología como SAM (50%), neumonía/sepsis (20%), síndrome de
La HPPRN se caracteriza por el incremento en la relación de dificultad respiratoria (5%), y otras causas como asfixia
RVP/RVS, que resulta de vasoconstricción, remodelación perinatal y policitemia/hiperviscosidad (5%). (4,20,33)
estructural vascular pulmonar u obstrucción intravascular Como muestra la tabla 2, la etiología de la HPPRN puede
por hiperviscosidad u otros motivos. La tabla 1 resume los ser clasificada en tres principales categorías:
factores de riesgo. Algunos estudios han encontrado as- Hay RN que presentan hipoflujo pulmonar y no se
ociación con el tabaquismo materno y el consumo de anti- encuadran claramente en ninguna de las categorías ante-
inflamatorios no esteroideos durante el embarazo, (22) otros riores, como por ejemplo en casos de hipoglucemia, poli-
estudios no han encontrado tal relación. (23) El consumo citemia, hijo de madre diabética y otras.
de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
(SSRI, por sus siglas en inglés) como la fluoxcetina (24,25) Fisiopatogenia
se han reportado como causantes de remodelación vascu- La HPPRN es “una patología de todo el sistema circulatorio
lar pulmonar y mala oxigenación pulmonar y desarrollo pulmonar”, por tanto, la patogénesis es compleja y multi-
de HPPRN. El uso después de 20 semanas de gestación factorial y es producto de la interacción del medio ambiente,
se asoció con un mayor riesgo de hipertensión pulmonar la susceptibilidad genética y factores adquiridos que inclu-
persistente. (24–27) yen el estrés hemodinámico y oxidativo, la inflamación, la

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derecho. Esta situación es diferente a la HPPRN ‘clásica’ y se
TABLA 2. Etiología de la HPPRN describe en detalle en el VIII Consenso Clínico de SIBEN
(1,20,31,33–35,49,51,52,60–64) sobre DBP (próximamente disponible en NeoReviews). La
asociación de DBP y HAP aumenta cuatro veces el riesgo de
a. Vasculatura pulmonar • Síndrome de aspiración de
con constricción meconio (SAM) muerte. La HAP puede presentarse tan tardía como a los 3-4
anormal con o sin • Síndrome de dificultad respiratoria meses de edad postnatal y se asocia con reducción del área de
enfermedad del • Neumonía/Sepsis
parénquima pulmonar • Hipercarbia, acidemia, hipoxemia, perfusión y de la densidad arterial, además de alteración en el
hipotermia, asfixia aguda y otras. desarrollo de la capa muscular de las arterias pulmonares
b. Vasculatura pulmonar • Hernia diafragmática congénita periféricas. Estudios experimentales demuestran que la cir-
hipoplásica (HDC) culación pulmonar juega un rol crítico en el desarrollo de la
• Hipoplasia pulmonar
• Masas intra-torácicas vía aérea distal y en la conservación de la estructura pulmonar,
• Oligohidramnios crónico del metabolismo y del intercambio gaseoso entre otros. La
c. Remodelación vascular • Hipertensión pulmonar persistente disrupción en el crecimiento vascular pulmonar altera es-
del recién nacido idiopática tructuralmente el árbol bronquial y contribuye a la biopato-
• HDC
• Cierre de conducto arterioso prenatal logía de las enfermedades pulmonares “del desarrollo” como
• Hipoxia intrauterina crónica la DBP en el neonato prematuro. (40,51–77).
• Encefalopatía hipóxico- isquémica

DIAGNÓSTICO
hipoxia, y la alteración en la producción de factores de
crecimiento, entre otros. En los neonatos la HPPRN está Diagnóstico Clínico
intrínsecamente vinculada al desarrollo pulmonar, inclu- Los signos de dificultad respiratoria poco después del naci-
yendo la influencia prenatal y posnatal temprana. miento pueden atribuirse a diferentes patologías pulmonares
El tono vascular pulmonar está regulado por la producción o simplemente a transición alterada a la vida extrauterina (81);
endógena de vasodilatadores como el óxido nítrico (NO) y la sin embargo, cuando un recién nacido tiene dificultad
prostaciclina (PgI2) (ver Figuras 1 y 2) y de vasoconstrictores respiratoria acompañada de oxigenación lábil e hipoxemia
como la Endotelina I (ET-1), los tromboxanos, productos de la desproporcionadas al grado de patología pulmonar, debe
vía citocromo P450 y la serotonina. (36,37) El desequilibrio en sospecharse HPPRN. (79–81) El examen físico del neonato
estos produce vasoconstricción y refleja disfunción endotelial. con HPPRN frecuentemente muestra un cuadro de dificultad
(38–41) respiratoria mínimo en contraste con la situación de grave
Estudios experimentales han informado acerca de la hipoxemia. Como característica principal presentan labilidad
presencia de células endoteliales circulantes o células pro- en la oximetría de pulso frente a estímulos como el llanto,
genitoras endoteliales, en etapas tempranas del desarrollo cambios de posición, colocación de accesos venosos, sondas
pulmonar. Estas células podrían ser marcadores potenciales orogástricas, cambio de pañal y otros. (78–82) A la auscultación
de la enfermedad vascular pulmonar en neonatos con HDC puede encontrarse ruidos cardíacos anómalos, con la presencia
o marcadores de riesgo o de severidad de la HPPRN. Las de soplo sistólico de regurgitación tricuspídea y reforzamiento
células endoteliales circulantes migran desde la médula del segundo ruido a nivel para esternal derecho. La tensión
ósea a la circulación periférica y al pulmón, donde contrib- arterial sistémica puede estar disminuida. Sin embargo, estos
uyen a la reparación del endotelio lesionado y ayudan a signos no son patognomónicos de HPPRN. (83)
restaurar la integridad de pulmón. (42–47)
La remodelación vascular es responsable del componente Gradiente pre – post ductal
no vasoactivo de la HPPRN originado por la hipoxia intra- Esta prueba se realiza con el objeto de establecer un diag-
uterina. (48) Para contrarrestar el aumento de RVP pro- nóstico presuntivo de HPPRN. El grado de oxigenación pre y
ducido por la hipoxia, el pulmón induce angiogénesis de post ductal, medido en forma simultánea por determinación
su lecho capilar para reducir las resistencias vasculares y de la PaO2 O SpO2 es útil para confirmar la presencia de
mejorar la perfusión vascular. La sobre-expresión del VEGF shunt o corto circuito de derecha a izquierda a nivel ductal que
representa un mecanismo de defensa para disminuir los existe en el 50 a 60% de los RN con HPPRN. (80,84) En estos
efectos de la hipoxia de la HPPRN. (49,50) casos los valores son más elevados en el territorio preductal
Un tercio de los prematuros con displasia broncopulmo- (arteria temporal o radial derecha y en 85% de los humanos la
nar (DBP) tienen HAP asociada a la dependencia de oxí- arteria radial izquierda) que en el territorio postductal (ar-
geno, inestabilidad cardiovascular y disfunción del ventrículo terias umbilicales o de extremidades inferiores). (85)

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Figura 1. Mediadores derivados del endotelio: la vasodilatadores prostaciclina (PGI2) y el óxido nítrico (NO) [vasodilatadores] y la
endotelina (ET-1) [vasoconstrictora]. La ciclooxigenasa (COX) y la prostaciclina sintasa (IGP) están involucrados en la producción de prostaciclina. La
prostaciclina actúa sobre su receptor (IP) en la célula del músculo liso y estimula la adenilato ciclasa (AC) para producir monofosfato cíclico de adenosina
(cAMP). cAMP se descompone por la fosfodiesterasa 3A (PDE3A). La milrinona inhibe PDE3A y aumenta los niveles de cAMP en las células del músculo
liso arterial y cardiomiocitos. Actúa sobre los receptores de endotelina ET-A que causan la vasoconstricción. Un segundo receptor de endotelina (ET-B)
estimula la liberación de NO y la vasodilatación en la célula endotelial. Elóxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) produce NO, lo cual estimula la guanilato
ciclasa soluble enzima (SGC) a producir monofosfato de guanosina cíclico (GMPc). GMPc es degradado por la enzima PDE5. El sildenafilo inhibe la PDE5
y aumenta los niveles de cGMP en las células del músculo liso arterial pulmonar. AMPc y GMPc reducen las concentraciones de calcio citosólicas iónico
e inducen células de músculo liso la relajación y vasodilatación pulmonar. El NO es un radical libre y se puede combinar con avidez con aniones
superóxido para formar el peroxinitrito vasoconstrictor tóxico. Los medicamentos utilizados en la hipertensión pulmonar persistente se muestran en
cajas negras. [adaptado, con permiso, de Lakshminrusimha S, Keszler, M: Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn . NeoReviews 2015 Dec; 16
(12): e680](40)

Con PaO2bajas (30-55 mmHg) una diferencia pre – post La fórmula es:
ductal de 10 mmHg es muy significativa. Con PaO2 altas
(80-150 mmHg) la diferencia tiene que ser mayor (15-20 MAP  Fio2
100
mmHg o más) para asumir que hay un shunt importante de PaO2
derecha a izquierda. Para la SpO2 la interpretación es Aunque para HPPRN no es lo más adecuado, la medida
similar, con una diferencia ‡ 3%. Debemos recordar que PaO2 habitualmente es la postductal, extraída del catéter de
una prueba negativa no excluye el diagnóstico, pues cuando la arteria umbilical. Cuanto mayor es el valor del IO, mayor
hay un cortocircuito significativo de derecha a izquierda a es la gravedad de la insuficiencia respiratoria. El IO con-
nivel de foramen oval o cuando hay hipoflujo pulmonar sin stituye un índice fácil de calcular comparado con otros
shunt, no se produce esta diferencia pre – post ductal. índices. Su mayor debilidad es que el valor de la MAP no
(90,91) sólo depende de la gravedad de la patología pulmonar sino
también de la habilidad del neonatólogo tratante paraventi-
Índice de oxigenación lar recién nacidos. (89)
El índice de oxigenación (IO) se propuso en la década de los
ochenta. Pese a existir otros índices que evalúan el intercambio Ecocardiograma
gaseoso pulmonar, la particularidad de este índice es que La organización mundial de la salud ha definido HPPRN
evalúa la oxigenación relacionándola con el grado de soporte como una presión sistólica de la arteria pulmonar >30
ventilatorio medido por la presión media de la vía aérea (MAP). mmHg, correspondiente a una velocidad de regurgitación
Representa la relación entre la cantidad de oxígeno entregado tricuspídea de 3 m/s medidos por ecocardiografía (ECO).
al pulmón y la cantidad de oxígeno que se difunde a la sangre. Este método de diagnóstico se ha considerado el estándar
Es como un marcador de la función pulmonar y de la cap- de oro, ya que determina la afectación cardíaca, descarta
acidad de respuesta del sistema cardiorrespiratorio. (87,88) alteraciones estructurales (transposición de grandes vasos,

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pulmonar (PAP). Esto se basa en la ecuación de Bernoulli (el
gradiente de presión entre 2 cámaras a través de un orificio
estrecho es igual a 4 veces la velocidad al cuadrado). (93)
Además, la ECO permite valorar en forma simple diversos
parámetros que son útiles para la evaluación de función
miocárdica (fracción de acortamiento, fracción de eyección y
otras). La Tabla 3 resume los indicadores en ECO de PAP
elevada.

TRATAMIENTO
Figura 2. Vías de señalización del óxido nítrico (NO) y la El tratamiento de la HPPRN es complejo y multifactorial.
prostaciclina (PG) en la regulación del tono vascular. El NO es
sintetizado por el óxido nítrico sintasa (NOS) del grupo de nitrógeno Mucho ha cambiado en los últimos 10-15 años, pero muchos
terminal de L-arginina. El NO estimula la guanilato ciclasa soluble (GCs)
para aumentar el GMPc intracelular. PGH2 es un metabolito del
conceptos básicos de importancia no pueden ser ignorados
ácido araquidónico (AA) formado por la ciclooxigenasa (COX-1) y la al brindar tratamiento a un RN con esta enfermedad. Para
prostaciclina sintasa (IGP) en el endotelio vascular. PGH2 estimula la
adenilato ciclasa en las células del músculo liso vascular, lo que aumenta lograr un tratamiento exitoso es fundamental identificar
el AMPc intracelular. Tanto cGMP y cAMP disminuyen indirectamente el la causa, recordar los mecanismos fisiopatológicos y los
calcio libre citosólico, lo que resulta en la relajación del músculo liso, lo
que conduce a la dilatación vascular. Fosfodiesterasas específicas conceptos básicos de oxigenación, y dirigir el tratamiento
hidrolizan cGMP y cAMP, regulando así la intensidad y la duración de sus basado en esto.
efectos vasculares. La inhibición de estas fosfodiesterasas es un atractivo
blanco terapéutico. (adaptado, con permiso, de: Steinhorn RH, Farrow El tratamiento es variable y depende de múltiples factores,
KN: Pulmonary Hypertension in the Neonate - Neoreviews 2007;8: e14-
e21)(36) entre ellos:
• La edad gestacional del bebé
• El estado clínico y general de salud
retorno venoso anómalo o atresia pulmonar u otras) y evalúa
• Antecedentes médicos
la respuesta al tratamiento y al pronóstico de forma no
• Mecanismos etiológicos y fisiopatológicos involucrados
invasiva. (90,91) • Gravedad y severidad del trastorno
La técnica Doppler es un excelente complemento no • Tolerancia del bebé a los medicamentos, procedi-
invasivo para estimar la presión de la arteria pulmonar mientos y terapias
que se detecta en más del 90% de los casos. Con Doppler • Expectativas y objetivos individualizados
es posible determinar la severidad de la HPPRN y su • Información a los padres, escuchando su opinión o
respuesta al tratamiento mediante la regurgitación tricus- preferencia
pídea y la documentación de los cortos circuitos extra Por lo tanto, no existe ‘una bala mágica’ terapéutica en
pulmonares. (79,92) La ECO muestra el jet del flujo san- HPPRN ni todo lo que se menciona a continuación es útil o
guíneo que se escapa a través de la válvula tricúspide y la necesario para todos los RN con HPPRN, una afección con
velocidad del jet es un indicador directo de la presión múltiples etiologías y varios niveles de severidad. Una
ventricular derecha e indirecto de la presión de la arteria recomendación es que hay que saber reconocer y anticipar

TABLA 3. Indicadores indirectos en ecocardiograma del aumento de PAP


a) Prolongación del intervalo de tiempo sistólico ventricular derecho. Normalmente debe ser <0.5. Un intervalo prolongado del tiempo
sistólico ventricular es indicativo de disfunción ventricular.
b) Acortamiento de la relación de la velocidad pico de la válvula pulmonar con la fracción de eyección ventricular derecha (< 0.34).
En un 10% de los casos hay desigualdad en la fracción de eyección y volumen cardíaco minuto disminuido. Esto está asociado con daño
miocárdico por isquemia y mal pronóstico.
c) Cortocircuito auricular a través del foramen oval; Si es 100% de derecha a izquierda es necesario descartar un drenaje venoso pulmonar
anómalo.
d) Gasto cardíaco; La PAP elevada se asocia generalmente a flujo sanguíneo pulmonar disminuido y aumento de la RVP. La evaluación
cuantitativa de la función cardíaca puede ayudar a la toma de las decisiones para el uso de inotrópicos, óxido nítrico inhalado y otras
intervenciones que afectan el gasto cardíaco.

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los problemas para no contribuir a la severidad de la en- Entre otras cosas esto ocasiona una peor respuesta al iNO,
fermedad o a la ocurrencia de morbilidades. Estas morbi- un aumento de la contractilidad de las arterias pulmonares
lidades o agravamientos son fundamentalmente debido a en respuesta a la norepinefrina y, además, un aumento de la
tres causas: inadecuada monitorización de la SpO2 (p.ej.: actividad de una fosfodiesterasa (PDE5) en la musculatura
post-ductal en vez de pre-ductal y monitores que funcionan lisa de la arteria pulmonar. (94,95) La PDE5 degrada cGMP e
inadecuadamente); uso inadecuado del respirador y la hi- inhibe la vaso-relajación dependiente del cGMP mediada
poxia o hiperoxia que podemos ocasionar innecesariamente. por NO. Solamente 30 minutos de 100% de O2 aumentan
Si bien la hipoxia es un potente vasoconstrictor pulmonar, las especies radicales del oxígeno mitocondrial (30.3–1.7%
recientemente, como se describe más adelante, se ha de- vs. 21.1–2.8%); aumentan la actividad de la PDE5 (220–39%)
mostrado en diversos modelos animales que usar 100% de y disminuyen la respuesta del cGMP al NO (37–17%). Todo
oxígeno no sólo no es beneficioso, sino que aumenta la esto produce cambios significativos en vías muy importantes
vasoconstricción y disminuye la respuesta al óxido nítrico y críticas de señales celulares. (94,95)
Inhalado (iNO). (94,95) Fuera del pulmón, la hiperoxia también es muy nociva.
El cuidado general y otras medidas terapéuticas mencio- Entre otras tantas cosas, en RN con asfixia intra parto
nadas en esta sección junto con otros medicamentos de uso aumenta 3.8 veces el riesgo de neurodesarrollo anormal,
actual han sido probados eficaces y efectivos para muchos incluyendo la parálisis cerebral. Y muchos RN con HPPRN
niños que pueden sobrevivir adecuadamente sin el uso tienen asfixia intraparto. (94,95)
de iNO. La Tabla 4 resume los principios terapéuticos
generales. Ventilación alveolar óptima y soporte ventilatorio
Se ha reportado que 10-20% de pacientes con HPPRN de
Mantener oxigenación adecuada leve a moderada requieren solo CPAP, (96,97) 25% requieren
La premisa es no permitir hipoxemia, pero tampoco inducir IMV o ventilación mecánica convencional (VMC) y un tercio
hiperoxemia. Se debe usar un monitor de SpO2 adecuado, y requieren ventilación de alta frecuencia. (98,99)
el mejor en el mercado es aquel con tecnología de extracción El objetivo del soporte ventilatorio es mejorar la oxige-
de señal (Masimo SET). Inicialmente, en los casos severos, nación y la ventilación, buscando el volumen pulmonar
es conveniente tener un monitor de SpO2 en posición óptimo, minimizando los efectos adversos de volumen alto
preductal y otro postductal para determinar si hay un shunt o bajo sobre la RVP y los alvéolos. Para ello es imprescind-
ductal de derecha a izquierda, y de qué magnitud. Para el ible usar una presión al final de la espiración (PEEP) óptima
manejo clínico, se lo debe intentar tener siempre en la y suficiente, lo que permite mantener estabilizado al pul-
palma derecha (territorio preductal). Mientras el RN respira món con adecuada capacidad residual funcional (CRF) y así
O2 suplementario se recomienda intentar mantener la SpO2 mejorar la oxigenación permitiendo descender la FiO2.
preductal entre 91% como mínimo y 96% como máximo, Históricamente el manejo ventilatorio se centraba en altos
con alarmas en 90% y 97%. Si se usa un catéter arterial para niveles de PaO2 y en la búsqueda de hipocarbia o una PaCO2
medir gases en sangre y la PaO2, hay que recordar que esa “crítica” para lograr vasodilatación pulmonar. Actualmente
muestra es postductal y que, si la SpO2 preductal es ade- no se recomienda la hiperoxemia ni inducir o permitir
cuada, no es de relevancia importante que la PaO2 post- niveles de PaCO2 <35 mmHg, que resultan en disminución
ductal sea de 40-50 mmHg o aun algo inferior. Si se busca de la perfusión cerebral y representan riesgo aumenta-
mantener PaO2 postductal > 70-75 mmHg, en los casos con do para daño auditivo o hipoacusia neurosensorial en los
un gran shunt ductal esto va a inducir a los clínicos a usar sobrevivientes (8 OJO). En el otro extremo, algunos autores
parámetros más elevados del respirador y FiO2 más alta, dicen que la hipercapnia permisiva o ventilación gentil,
ambos potencialmente muy dañinos. limita la presión inspiratoria máxima (PIM) y disminuye el
La suplementación de oxígeno puro (FiO2 1.0) es poten- riesgo de barotrauma. Sin embargo, un meta-análisis de
cialmente muy nociva. Con ella se produce siempre una Cochrane no ha encontrado beneficios de la hipercapnia
presión alveolar de O2 (PAO2) muy elevada, y con ello se con respecto a normocapnea. (100,101) Además, la hipercarbia
pueden favorecer los cortos circuitos intrapulmonares también es nociva para el cerebro en desarrollo e induce
secundario al colapso (atelectasias) de unidades alveolares disminución del pH, vasoconstricción e hipertensión
inestables con relación muy baja de ventilación-perfusión pulmonar y disminuye la PO2 alveolar. Estos mecanismos,
(V/Q). (94,95) El oxígeno es un vasodilatador pulmonar, por sí mismos o en combinación, pueden llevar a deterioro
pero las concentraciones muy elevadas de O2 impiden esto y de la oxigenación o a aumento del requerimiento de
producen estrés oxidativo en el pulmón y en su vasculatura. la FiO 2 .

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TABLA 4. PRINCIPIOS GENERALES DEL TRATAMIENTO DE HPPRN
1) Medidas Generales y de sostén a. Intervención mínima indispensable*
b. Mantener ambiente térmico neutro#.
c. Balance hidroelectrolítico y prevenir y/o corregir alteraciones metabólicasx
d. Uso de sedantes y parálisis muscular¤
e. Surfactante¥
2) Mantener oxigenación y ventilación a. Oxígeno suplementario: administración de la FiO2 necesaria, pero NO excesiva de a través de
adecuadas, minimizando el barotrauma una máscara, cánula, campana de plástico, CPAP o ventilación (IMV).
b. Rango deseable de SpO2 preductal: 91-96%
c. IMV (sin exagerar, ya que esto causa hipertensión pulmonar, neumotórax y otros problemas).
d. Ventilación de alta frecuencia (VAF): se utiliza cuando otros tipos de ventilación no han sido
efectivos; puede mejorar los niveles de oxígeno y de CO2 en la sangre
e. Oxigenación por membrana extracorpórea (su sigla en inglés es ECMO)
3) Perfusión óptima a. Hematocrito adecuado evitando hiperviscosidad.
b. Volemia adecuada (sin infusiones innecesarias que sobrecargan al pulmón y agravan la
función ventilatoria).
c. El aporte hídrico para mantener una volemia adecuada debe valorarse de acuerdo al peso,
balance hídrico, PVC, TA, diuresis y densidad urinaria entre otras cosas.
4) Disminuir la RVP y evitar los eventos a. Intervención mínima (con o sin sedación).
que la aumentan b. Óxido Nítrico; que mejora el flujo sanguíneo al relajar las arterias y las venas de los pulmones.
c. Sildenafil (ídem, con excelentes resultados en algunos casos).

*Intervención mínima indispensable: Evitar estímulos innecesarios, agitación o llanto. Las punciones venosas o arteriales y la estimulación táctil, visual
o auditiva deben ser mínimas. La aspiración de secreciones debe efectuarse sólo en casos muy necesarios.
#
Mantener ambiente térmico neutro. La hipotermia aumenta acidemia y consumo de oxígeno. La hipertermia también. Además, desplazan la curva de
saturación de oxigeno (efecto Bohr) y empeoran la saturación y la entrega de oxígeno.
x
Balance hidroelectrolítico y prevenir o corregir alteraciones metabólicas:
1) Mantener glucemia entre 60-90 mg/dl.
2) Mantener calcemia y magnesemia en los valores normales. Evitar hipocalcemia e hipomagnesemia.
3) Comenzar con balance negativo de agua (NO es lo mismo que ‘deshidratar’).
4) El aporte hídrico posterior debe valorarse de acuerdo al peso, balance hídrico, Natremia, PVC, TA, diuresis y densidad urinaria entre otras cosas.
Siempre buscando lograr balance hídrico negativo, sin agotar el volumen intravascular.
5) No utilizar diuréticos sin indicación precisa y clara —lo que es muy infrecuente. (Morbilidad asociada: hipotensión, hipokalemia, hiponatremia,
hipocloremia, alcalosis metabólica, hipoacusia, trastornos a largo plazo).
6) Evitar pH anormal. En casos severos, y con incertidumbre, si el pH es bajo con acidemia metabólica importante en presencia de hipoxemia refractaria
(< 7.15 con PaCO2 normal) considerar tratamiento de la causa o usar bicarbonato con mucha cautela. La acidemia severa se asocia con aumento de
la RVP. Por otro lado, si bien es cierto que en algunos casos el pH alto (alcalemia metabólica, no hipocárbica) puede descender la RVP, no se aconseja
mantener pH alcalémico (> 7.50) ni usar infusiones continuas de bicarbonato salvo en muy raras excepciones. Estudios controlados de alcalosis
metabólica sugieren un efecto benéfico en algunos casos, pero no en todos. Un estudio observacional demostró incremento de requerimiento de ECMO
en pacientes que recibieron bicarbonato de sodio en infusión continua antes de la era de iNO (así como mayores requerimientos de soporte ventilatorio
por incremento de PaCO2). (89)
¤
Uso de sedantes y parálisis muscular. - En casos muy severos, con gran labilidad de la oxigenación y ‘lucha’ con el ventilador, puede ser necesario
utilizar sedantes y para ello se recomiendan el sulfato de morfina o el fentanilo. NO usar midazolam, que es un veneno neonatal. Si a pesar de la sedación el
problema persiste, se pueden emplear bloqueadores neuromusculares como pancuronio o vecuronio. Sin embargo, se ha reportado que esta práctica
puede asociarse con aumento en el riesgo de muerte.
¥
Surfactante. - En neonatos cercanos al término o de término las enfermedades parenquimatosas pulmonares están frecuentemente asociadas a
deficiencia de surfactante, inactivación del mismo o ambos. Los estudios reportan reducción de la necesidad de ECMO (un número necesario para tratar
de 6-30 según la etiología) y más efectividad cuando se administra tempranamente en el curso de la enfermedad. No se recomienda el lavado pulmonar
con surfactante. (89)

La hiperinflación pulmonar (presiones o volúmenes ex- preductal de 55-70 mmHg (SpO2 91-96%) y PaCO2 de 45-50
agerados en inspiración o Ti prolongados) puede reducir mmHg. Pero esto es más fácil decirlo que lograrlo en los
significativamente la función sistólica del ventrículo dere- casos graves. La estrategia depende de la presencia o au-
cho y el gasto cardiaco. Si bien una PEEP excesiva podría sencia de enfermedad parenquimatosa pulmonar y la re-
hacer algo similar, es prácticamente imposible que esto spuesta al tratamiento y debe ajustarse en cada paciente de
suceda con PEEP de 6-8 cm H2O. acuerdo a la etiología, cuadro clínico y evolución. La ven-
La tendencia actual es el empleo de una IMV menos tilación exagerada en SAM o HDC puede condicionar mayor
agresiva que en el pasado, aceptando pH de 7.25-7.30, PaO2 daño de la vía aérea o volutrauma, por lo que se recomienda

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ventilación cuidadosa e iniciar sin mucha demora VAF y mientras la RVP disminuye y la hipertensión pulmonar se
en SAM surfactante y posiblemente un vasodilatador resuelve.
pulmonar.
Cuando con uso adecuado de IMV y FiO2 alta la SpO2 Perfusión óptima
preductal es persistentemente < 88-90% y la PaO2 pre- Esto no es igual a mantener la tensión arterial (TA), ya que
ductal es persistentemente < 45 mmHg se sugiere reevaluar con normo o hipertensión puede haber grave hipoperfusión
en detalle y considerar optimizar algunos puntos. En estos sistémica, pulmonar o ambas. La perfusión obviamente
casos suele notarse que el PEEP utilizado es escaso o que la requiere una presión de perfusión (valga la redundancia),
PIM o Ti son altos, lo que puede disminuir el flujo sanguí- pero también requiere de una bomba eficiente, una post-
neo pulmonar y el retorno venoso al corazón, alterando aún carga no excesiva (vasoconstricción)y de un contenido
más el gasto cardíaco con incremento de los shunt de suficiente (volemia). Evitar la hipercarbia (vasoconstricción)
derecha a izquierda. El destete del ventilador debe ser en mejora la perfusión. Evitar dolor, hipotermia y acidosis
tiempo oportuno, sin demoras, pero lento y gradual sólo mejora la perfusión. El dolor causa estrés y liberación de
después de un periodo de relativa estabilidad con oxemias adrenalina y otras hormonas, esto ocasiona vasoconstric-
normales durante 12-24 horas. No hay que provocar ni ción, hipertensión y mala perfusión. Los analgésicos-
tolerar hipoxia, ya que esto puede dar lugar a una espiral sedantes pueden mejorar la perfusión en estos casos. La
descendente e irreversible. poliglobulia ocasiona mala perfusión por hiperviscosidad.
La ventilación de alta frecuencia (VAF) se utiliza cuando El mal uso del respirador causa mala perfusión. La hipo-
otros tipos de ventilación no han sido efectivos y se requiere tensión arterial puede o no cursar con mala perfusión y
PIM elevada (>30 cmH2O). La VAF, cuando se la utiliza puede ser causada por presiones excesivas del respirador
en forma óptima, manteniendo los alveolos reclutados y mecánico, por lo que a veces es más importante descender
con amplio volumen pulmonar, puede mejorar los niveles los parámetros (casi nunca el PEEP), para permitir un mejor
de oxígeno y de CO2 en la sangre. Favorece el apropiado llenado de las aurículas y así mejorar el gasto cardíaco. La
intercambio gaseoso mediante la combinación de elevada mejoría en la oxigenación también puede relacionarse con
frecuencia respiratoria supra fisiológica y volúmenes cor- una mejoría en la contractilidad miocárdica.
rientes muy pequeños. Promueve la insuflación pulmonar El mantenimiento de la TA en rangos normales aumenta
uniforme, disminuye el barotrauma y disminuye la presen- la RVS y ayuda a reducir el shunt intracardíaco o ductal de
cia de mediadores inflamatorios. Con ella se logra rescatar derecha a izquierda. En HPPRN se recomienda mantener
un número importante de RN que precisaría ECMO. Se ha TA sistólica en el RN de término entre 70-80 mmHg y TA
demostrado sinergismo entre el iNO þ la ventilación de alta media de 40-55 mmHg. El uso de agentes inotrópicos está
frecuencia oscilatoria (VAFO). Con VAFO que se consigue indicado cuando es difícil mantener la TA, hay disminu-
mejor reclutamiento alveolar y equilibrio de la ventilación- ción del gasto cardíaco, o cuando existe una perfusión
perfusión y por tanto mayor respuesta vasodilatadora del renal disminuida y se usan estas para aumentar la PAS
iNO. En general la VAFO permite mejor oxigenación menor sin modificar demasiado la PAP o la RVP (postcarga) del
barotrauma; sin embargo, puede ocasionar hiperinflación circuito derecho. Fisiopatológicamente se debe estar seguro
pulmonar y disminuir el retorno venoso lo que resultaría en de que la precarga (volemia, tono venoso) sea adecuada,
severa inestabilidad hemodinámica, con lo cual se sugiere siendo el objetivo mantener o aumentar ligeramente la PAS
solicitar rayos X de tórax para vigilancia del volumen pul- manteniendo o disminuyendo la poscarga sistémica para
monar. (102–105) Algunos reportes han informado que la mejorar la contractilidad miocárdica. Esto no es tarea fácil,
ventilación de alta frecuencia tipo JET presenta mejor efec- por lo que se requiere de una detallada evaluación individual
tividad comparable a VAFO. (113–115) Pero el ventilador JET de cada paciente para administrar una combinación óptima
no es de uso rutinario ya que no se encuentra disponible en de volumen y drogas inotrópicas. Si la PVC y la TA están
muchas unidades neonatales. disminuidas se puede requerir administrar cristaloides o
La oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO) se glóbulos rojos para normalizar la volemia y la TA, pero si hay
usa como terapia de rescate cuando la VAF y el óxido nítrico hipotensión y la PVC está normal o elevada se requiere de
o sildenafil fracasan en el tratamiento de los neonatos apoyo de inotrópicos. No deben emplearse agentes vaso-
graves con HPPRN. Este procedimiento es cada vez de presores para inducir hipertensión y aumentar las resisten-
uso menos frecuente y no será cubierto en este consenso. cias periféricas con la finalidad de reducir el shunt de
El principal objetivo del ECMO es mantener una adecuada derecha a izquierda, ya que esto no tiene base científica y
oxigenación tisular y evitar un daño pulmonar irreversible, es riesgoso.

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Para una información detallada de drogas inotrópicas antagonista de la endotelina 1 (bosentan) en HPPRN,
referimos al lector al Consenso Clínico de Hemodinamia pero aún necesita ser mejor evaluado.
SIBEN(116) que cubre esto en forma detallada. La dopamina El iNO y el sildenafil sistémico son los medicamentos a
se emplea a dosis de 4-7 mg/kg/min, pero hay ocasiones en los que les dedicamos atención a continuación.
que es necesario usar dosis altas (10-20 mg/kg/min). La
dobutamina puede agregarse al manejo si la contractilidad Óxido nítrico inhalado (iNO)
cardiaca está muy disminuida. Habitualmente se emplea a El NO es una molécula fundamental en el organismo, y es
dosis de 5-10 mg/ kg/min, aunque en ocasiones se han uno de los más importantes reguladores de la presión y flujo
usado hasta 20 mg/kg/min. La adrenalina y norepinefrina se sanguíneo vascular. Mucho se ha investigado acerca de su
han usado en algunos casos y recientemente se ha demo- importante rol en la transición circulatoria perinatal y su
strado que incrementan la presión sistémica y pueden exitoso uso terapéutico en la HPPRN, ya que al ser admin-
mejorar el gasto cardíaco en neonatos con HPPRN. La istrado en forma inhalatoria tiene un efecto vasodilatador
hidrocortisona también. Sin embargo, no son medidas selectivo en la vasculatura pulmonar. (65,111)
que deban considerarse en forma rutinaria. El NO es producido en la célula endotelial a partir de L-
Arginina bajo la regulación del óxido nítrico sintasa endo-
Destete del O2 y la ventilación telial (eNOS, por sus siglas en inglés). Una vez que se
Debe ser lento y gradual en las fases agudas y lábiles de la produce en la célula endotelial, el NO difunde fácilmente
enfermedad. No hay que provocar ni tolerar hipoxia por a las células del músculo liso vascular vecino, donde inter-
el riesgo potencial de irreversibilidad que acarrea. Luego actúa con la enzima guanilato ciclasa soluble, que incre-
de 3-4 días de intensa ventilación comienzan a producirse menta la concentración de GMP cíclico que finalmente es el
alteraciones pulmonares, incluyendo edema y muchas responsable de la vaso-relajación (Fig 1). La vida media del
veces la HPPRN ya es menos severa. En estos momentos NO in vivo es muy corta, ya que, al entrar al torrente sanguí-
hay que disminuir más agresivamente los parámetros neo, se inactiva rápidamente por su muy alta afinidad con la
respiratorios. hemoglobina lo cual hace que la molécula se oxide pasando a
nitrito inactivándose. (65,111) El NO inhibe también la pro-
liferación de las células musculares lisas vasculares, por lo que
VASODILATADORES PULMONARES
deficiencias en su síntesis puede determinar una prolifera-
Como se ha mencionado, el objetivo fundamental del tra- ción muscular vascular anormal. (65,111)
tamiento consiste en dilatar la vasculatura pulmonar y El NO exógeno puede ser administrado por inhalación, el
disminuir la relación entre la PAP y la PAS. En algunos cual en forma similar al NO endógeno, difunde rápida-
casos para lograr esto y para mantener una oxigenación mente a las células del músculo liso vascular pulmonar
adecuada cuando el IO es mayor de 25, está indicado produciendo vasodilatación. Debido a su rápida inactivación
emplear drogas vasodilatadoras pulmonares. Drogas con en presencia de hemoglobina, este efecto vasodilatador está
efecto vasodilatador pulmonar que se han usado con éxito limitado a los vasos pulmonares expuestos, con mínimos
ocasional incluyen las prostaglandinas (PGE1, PGI2, PGD2), efectos en la circulación sistémica. (112) Por otra parte, al
el nitroprusiato de sodio, la nitroglicerina, los bloqueadores administrarlo por vía inhalada mejora rápidamente la rela-
de los canales del calcio (nifedipina), isoproterenol, hidra- ción ventilación perfusión, ya que esta vasodilatación oc-
lacina, los inhibidores de leucotrienos y el sulfato de mag- urre preferentemente en aquellos alvéolos bien ventilados.
nesio. Sin embargo, ninguno de estos medicamentos es (65,111)
selectivo para su uso clínico y hay que tener en cuenta que Varios ensayos clínicos controlados, aleatorizados demo-
tienen efectos sobre la circulación sistémica y pueden causar straron la utilidad del uso de iNO en RN con HPPRN,
hipotensión. La milrinona (inhibidor de fosfodiesterasa 3) disminuyendo significativamente los requerimientos de
produce mejoría en la oxigenación en neonatos con HPPRN ECMO y la mortalidad. (32,65,111,112) Además de los buenos
al causar vasodilatación de la arteria pulmonar sobre todo en resultados en sobrevida, no hay mayor discapacidad o daño
el postoperatorio de cardiopatías congénitas y HDC, ya que neurológico en los sobrevivientes. (10,114–116)
disminuye la HP y mejora el gasto cardiaco. Lamentablemente no todos los pacientes con HPPRN
Sin embargo, estas drogas no están bien estudiadas responden al iNO. En la mayoría de los estudios la tasa
y no todos los casos responden. No se recomienda su de respuesta reportada es cercana al 60%. Existen varios
uso en forma rutinaria o indiscriminada. Recientemente factores determinantes del tipo de respuesta, entre ellos el
se ha estado investigando otro vasodilatador pulmonar más importante es el tipo de patología que ocasiona la

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HPPRN; (7,117) la hernia diafragmática congénita es una Otra potencial complicación de la exposición a óxidos de
condición que clásicamente no responde al iNO. nitrógeno es la metahemoglobinemia (MetHb). Una vez
Existe consenso de que una dosis inicial de 20 ppm es la inhalado, el NO pasa a la sangre donde se combina con
que consigue los mejores resultados en cuanto a la dismi- hemoglobina formando nitrosilhemoglobina. Esta es oxi-
nución de la RVP y oxigenación, sin producir efectos tóxicos dada a metahemoglobina en presencia de oxígeno, la que
significativos. Dosis mayores de 20 ppm no consiguen posteriormente es metabolizada a nitrato. En los estudios
mayor eficacia y se han asociado a mayor frecuencia de realizados no se han alcanzado niveles peligrosos (> 5%) con
efectos adversos. Recomendamos iniciar iNO con 20 ppm, las dosis sugeridas (£20 ppm). En relación a mayores dosis
mantener dicha dosis por 4 a 6 horas, luego de lo cual, si el utilizadas es especial por tiempo prolongado, se han reportado
RN está estable, intentar disminuir en forma paulatina a 10 niveles sobre 3%. Hay que tener precaución en el uso conjunto
ppm e incluso a 5 ppm, dosis que se sugiere se mantenga con otras drogas que también pueden aumentar la MetHb
por al menos 24 horas. Posteriormente disminuir a entre 2 a como el nitroprusiato y prostaglandinas. (65,111,122)
5 ppm por otras 24 h, e intentar suspender desde dosis bajas Se ha descrito disfunción plaquetaria luego de la expo-
de 1 a 2 ppm si el RN está estable y requiriendo una FiO2 sición in vitro a altas dosis de iNO, pero no se han descrito
< 0.6 y su índice de oxigenación es < 15. (118,119,120) alteraciones hemorragíparas en RN expuestos a iNO. Sin
Es importante no suspender el iNO en forma brusca ya embargo, es importante evaluar el estado de coagulación del
que existen múltiples reportes de rebote o empeoramiento paciente.
de la HPPRN y de la hipoxemia posterior al retiro. Si la El iNO es un gas y está disponible en cilindros en
suspensión se hace desde dosis bajas y en forma paula- concentraciones de 500 y 990 ppm. Para administrarlo, el
tina, estas respuestas son habitualmente moderadas y iNO debe ser dosificado por medio de un equipo dosificador
transitorias y generalmente responden bien a breves especial, que por medio de un inyector de flujo introduce el
aumentos en la FiO2 y una observación clínica cuidadosa. gas en rama inspiratoria del ventilador en la concentración
(111,119–121) deseada. Este inyector es de alta precisión y de corto tiempo
Es razonable preguntarse si el uso más precoz de iNO de respuesta, el cual ajusta rápidamente y en forma muy
mejoraría la evolución de la enfermedad. En un estudio precisa la entrega de iNO. Los niveles de iNO y NO2 deben
prospectivo y aleatorizado se comparó el uso precoz (IO 10 a ser medidos idealmente en forma continua en el circuito
30) con su uso tardío (IO >40). El porcentaje de RN que inspiratorio distal a la conexión del NO por medio de una
llegó a insuficiencia respiratoria grave (IO >40) fue signi- conexión adicional cercana al adaptador del tubo endotra-
ficativamente menor en el grupo que recibió iNO precoz, queal. (65,110)
grupo que además requirió significativamente menos tiem- Es muy importante que, siempre que sea posible, se
po de oxigenoterapia. Por otra parte, Konduri y su grupo realice una Ecocardiografía (ECO) previa que confirme y
reportaron, que el uso precoz de iNO en cerca de 300 recién evalúe la severidad de HPPRN y descarte una cardiopatía
nacidos con falla respiratoria hipóxica moderada (IO entre 15 congénita ya que el iNO en algunas cardiopatías cianóticas
y 25) mejora la oxigenación y disminuye la progresión hacia como el Drenaje Venoso Pulmonar Anómalo retrasa su
falla respiratoria severa (IO >40) comparado con usar iNO diagnóstico y empeora su pronóstico. La ECO es funda-
en forma estándar (IO >25). Sin embargo, la necesidad mental en RN con HPPRN y falla ventricular izquierda
de uso de ECMO o el desenlace fatal no fue diferente. importante, ya que la vasodilatación pulmonar puede
(65,111,121) llevar a una hipertensión venosa pulmonar lo que pro-
En relación a efectos adversos se ha reportado que los ducirá edema y mayor deterioro respiratorio. (132) En la
óxidos de nitrógeno pueden producir efectos tóxicos. Es Tabla 5 se resumen algunas recomendaciones respecto al
importante reconocer que gran parte de la toxicidad pulmo- uso de iNO
nar asociada con iNO se debe a la conversión de NO a NO2
(dióxido nítrico) y a la formación de peroxinitrito, especies Inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa 5: Sildenafil
altamente reactivas que pueden producir daño inflamatorio El sildenafil fue el primer compuesto comercializado dentro
de las vías aéreas y el pulmón. La tasa de oxidación del NO a de los inhibidores de PDE 5, al cual posteriormente se le
NO2 es proporcional a la concentración de iNO, la FiO2 y el unieron el vardenafil y el tadalafil. La estructura molecular
tiempo de exposición a la mezcla de gases. Con dosis bajas del sildenafil y del vardenafil es muy similar a la cafeína y al
de iNO (<20 ppm) y FiO2 1.0 y poco tiempo de exposición anillo estructural de la molécula de Guanosina Monofosfato
no se han reportado niveles detectables de NO2 por encima Cíclico (GMPc), una de las razones por la cual ellos pueden
de las 2 ppm. actuar como inhibidores competitivos.

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El GMPc es el segundo mensajero que regula la con- prematurez en pacientes pretérmino con HPPRN tratados
tractibilidad del musculo liso a través de la activación del con sildenafil. (133–135) Sin embargo, reportes recientes no
GMPc dependiente de kinasas, las fosfodiesterasas y los han encontrado asociación entre el sildenafil en el periodo
canales iónicos. En las células musculares lisas vasculares, la neonatal y la aparición o empeoramiento de la retinopatía de la
activación de la guanilato ciclasa soluble mediada por NO es prematurez. Lemus-Varela y su grupo reportaron que no existía
la mayor fuente de producción de GMPc. Debido a que el evidencia de genotoxicidad ni de citotoxicidad con el uso de
GMPc es el mediador central de la contractibilidad vascular, macrodosis de sildenafil en un modelo primate no humano.
no sorprende que su concentración sea regulada dentro de (136)
un estrecho rango que le permita responder a estímulos La administración vía enteral de sildenafil plantea in-
tales como el oxígeno, el NO y otras moléculas. (123) quietudes acerca de su absorción gastrointestinal, es-
Las fosfodiesterasas son una gran familia de enzimas que pecialmente en aquellas condiciones clínicas graves que
hidrolizan e inactivan el GMPc y el AMPc. Como la enzima acompañan a los pacientes con HPPRN, donde la perfusión
primaria responsable de la regulación del GMPc, la PDE 5 intestinal usualmente está comprometida. Un estudio piloto
actúa como la más importante reguladora de la relajación abierto mostró que el sildenafil por vía intravenosa (IV),
vascular normal y de la vasculatura pulmonar mediada por administrado en infusión continua y dosis escalonadas,
NO, durante la transición después del nacimiento. mejoró la oxigenación en neonatos con HPPRN. (137) La
El primer reporte de uso clínico del sildenafil en neonatos hipotensión fue el efecto adverso más frecuentemente
se realizó en pacientes operados por cardiopatías congénita observado en este grupo. Si bien la mayoría de los pa-
en quienes no se había logrado retirar el iNO. (124) A partir cientes fueron tratados desde el inicio con iNO, 7 RN
de estas primeras publicaciones, el sildenafil comenzó a ser recibieron sildenafil sin haber utilizado previamente iNO,
considerado como un medicamento promisorio para el y todos ellos experimentaron una mejora significativa en
tratamiento de la HPPRN especialmente en aquellos sitios la oxigenación en las siguientes cuatro horas después de la
donde no se encontraba disponible el iNO. (19,125–130) administración de sildenafil; sólo uno de los siete requirió
Baquero y su grupo realizaron el primer estudio aleator- iNO, los otros seis mejoraron y sobrevivieron hasta el alta
izado que demuestra su efectividad en RN con HPPRN, que hospitalaria sin necesidad de iNO o ECMO. La presenta-
es de utilidad clínica en sitios donde los recursos para la ción IV no se encuentra disponible para uso clínico y no
atención de estos pacientes son limitados. (125) Se han hay hasta la fecha un ensayo controlado aleatorio para
reportado algunos efectos secundarios del sildenafil, a nivel evaluar la eficacia de sildenafil IV en RN con HPPRN. (7) El
visual, de sistema nervioso central y del sistema gastroin- aclaramiento de sildenafil en neonatos aumenta rápidamente
testinal. (131,132) Pero hasta la fecha no hay diferencias durante la primera semana de vida postnatal, reflejando
significativas en RN. La mayor preocupación se ha mani- probablemente la inmadurez relativa del sistema CYP
festado por el riesgo potencial de lesión retiniana irrevers- hepático en el período neonatal temprano. (138)
ible ligado a la inhibición de la PDE 6, ya que algunos Si bien, como en casi todo en medicina, sigue existiendo
reportes informaron la aparición de retinopatía grave de la la necesidad de aumentar ensayos clínicos que evalúen el
uso del sildenafil en el período neonatal como parte del
tratamiento de la HPPRN. (139,140) Uno de los editores de
TABLA 5. Recomendaciones para el uso de iNO este consenso ha respondido junto a otros autores a algunas
en recién nacidos (Modificado de la de esas ‘preocupaciones’. “¿Qué es más ético? ¿El monop-
AmericanAcademy of Pediatrics)(122) olio de una droga costosa como el iNO o el uso sin estudios
de ‘gran escala’ de una droga efectiva de mucho menor
1.- RN con falla respiratoria hipóxica: deben tratarse en centros con costo? ¿Es ético dejar morir a un RN sin el uso de un
experiencia en proveer tratamiento ventilatorio complejo
(incluida VAFO) y terapias de rescate o ser trasladados a tiempo.
vasodilatador pulmonar que puede salvarle la vida? El
sildenafil es una droga que usada sin exceso y con indi-
2.- iNO debe administrarse de acuerdo a las indicaciones, dosis,
modo de administración y monitoreo descritos en el texto. cación precisa salva vidas y hasta el momento no tiene
serios efectos colaterales demostrados si se utiliza en
3.- Se debe realizar un ECO para descartar cardiopatía congénita y
evaluar HPPRN. dosis recomendadas.”(139,140)

4.- El tratamiento con iNO debe ser dirigido por médicos calificados y
experimentados en su uso. Terapias emergentes
5.- Si el RN requiere traslado, este debe realizarse sin interrumpir iNO. Los antagonistas de los receptores de endotelina 1 se han
propuesto en el tratamiento de HPPRN por su potente

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efectividad como vasodilatadores. Recientemente se infor- por especies reactivas de oxigeno e incrementar la actividad de
mó que el bosentan, bloqueador dual (receptor A y receptor eNOS en modelo experimental. (143)
B) de la endotelina, demostró ser efectivo como vasodilata-
dor pulmonar en neonatos con HPPRN. (141) Recomendaciones Clínicas Del Consenso:
La prostaciclina (PGI2) inhalada, activa a la adenilato 1. El diagnóstico de HPPRN debe sospecharse en recién
ciclasa y por tanto incrementa el AMPc en las células del nacidos pretérmino tardíos, de término Y post-término:
musculo liso de los vasos pulmonares. Existen algunos a) Con antecedentes de riesgo (meconio, madre di-
reportes de series de casos en los cuales han informado abética, retraso de crecimiento, asfixia, cesárea
buena respuesta en RN con HPPRN que recibieron PGI2 electiva sin trabajo de parto y otros).
inhalada, (142–144) pero no hay estudios comparativos y su b) Hipoxemia refractaria leve, severa o moderada
costo es muy elevado. (documentada por PaO 2 o SpO 2 y no por color o
La milrinona, un vasodilatador inotrópico que inhibe la apariencia).
fosfodiesterasa 3 (PDE 3) y por tanto incrementa el AMPc, c) Desaturación /hipoxemia desproporcionada a la di-
con la consiguiente vasodilatación, se ha utilizado en pa- ficultad respiratoria.
cientes pediátricos y adultos, pero actualmente no está d) Labilidad en la oxigenación, con caídas profundas en
licenciado para su uso en HPPRN. Si bien se han reportado SpO2 durante la estimulación o exploración.
algunos casos exitosos que no respondieron a iNO, existe e) Diferencia de SpO2 pre y post ductal es casi con-
preocupación porque ocasiona hipotensión sistémica. Sin firmatorio. Su ausencia no excluye HPPRN.
embargo, podría ser el vasodilatador de elección ante la f) Para establecer el diagnóstico definitivo, debe reali-
presencia de HPPRN con disfunción ventricular izquierda. zarse ecocardiograma cuanto antes.
(145,146) 2. Debe evitarse la prueba hiperoxia/hiperventilación por
Actualmente están en investigación algunas nuevas terapias su potencial efecto nocivo y debido al elevado riesgo y a
como los “barredores” de radicales libres o especies reactivas de la baja sensibilidad y especificidad.
oxígeno, como la superóxido dismutasa recombinante hu- 3. Se deben implementar en detalle todas las med-
mana, que ha mejorado oxigenación en corderos con HPPRN. idas generales y de sostén descritas en la sección
Apocinin, un inhibidor de oxidasa de NADPH, también ha correspondiente.
demostrado atenuar la vasoconstricción pulmonar mediada 4. Evitar o tratar policitemia/hiperviscosidad

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sección correspondiente).
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en la sección correspondiente. 7. Porta NF, Steinhorn RH. Pulmonary vasodilator therapy in the
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la medida de lo posible.
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monar y por lo tanto oxigenación. Neurodevelopmental outcome of newborns with persistent
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14. Usar los parámetros más bajos posibles en el respirador.
10. The Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group. Inhaled nitric
15. No demorar el inicio de medidas que pueden dar re-
oxide in term and near-term infants: neurodevelopmental follow-
sultados exitosos (IMV, VAF, vasodilatadores). up of the neonatal inhaled nitric oxide study group (NINOS).
16. El iNO es el vasodilatador pulmonar de elección de la J Pediatr. 2000;136(5):611–617
HPPRN. Sin embargo, cuando no se cuenta con iNO o 11. Ellington M Jr, O’Reilly D, Allred EN, McCormick MC, Wessel DL,
el RN no responde al NO, hay que utilizar sildenafil. Kourembanas S. Child health status, neurodevelopmental
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17. No usar otras drogas costosas o potencialmente más
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deletéreas que beneficiosas tales como infusiones de newborn. Pediatrics. 2001;107(6):1351–1356
milrinona, sulfato de magnesio, nitroprusiato, nifedi- 12. Rosenberg AA, Kennaugh JM, Moreland SG, et al. Longitudinal
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han ocasionados caídas profundas de tensión arterial que
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favorecen cortos circuitos tanto extra pulmonares como outcome after neonatal extracorporeal membrane oxygenation.
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frecuencia de desaturaciones de oxígeno.
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Recomendaciones del VI Consenso Clínico de SIBEN para la Hipertensión
Pulmonar Persistente del Recién Nacido
Sergio Golombek, Augusto Sola, Lourdes Lemus and y Miembros del Consenso de
SIBEN
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DOI: 10.1542/neo.18-5-e327

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