STORAGE AND BEYOND-USE DATING

BUDs for compounded preparations are usually assigned on the basis of professional experience, which should in-clude careful
interpretation of appropriate information sources for the same or similar formulations (see Stability Criteria and Beyond-Use
Dating under Pharmaceutical Com-pounding—Nonsterile Preparations á795ñ). BUDs for CSPs are rarely based on
preparation-specific chemical assay results, which are used with the Arrhenius equation to determine expiration dates (see
General Notices and Requirements) for manufactured products. The majority of CSPs are aqueous solutions in which hydrolysis
of dissolved ingredients is the most common chemical degradation reaction. The extent of hydrolysis and other heat-catalyzed
degradation reactions at any particular time point in the life of a CSP represents the thermodynamic sum of exposure
temperatures and dura-tions. Such lifetime stability exposure is represented in the mean kinetic temperature calculation (see
Pharmaceutical Calculations in Prescription Compounding á1160ñ). Drug hy-drolysis rates increase exponentially with arithmetic
temper-ature increase; thus, exposure of a beta-lactam antibiotic so-lution for 1 day at controlled room temperature (see General
Notices and Requirements) will have an equivalent effect on the extent of hydrolysis of approximately 3 to 5 days in cold
temperatures (see General Notices and Requirements).

Personnel who prepare, dispense, and administer CSPs shall store them strictly in accordance with the conditions stated on
the label of ingredient products and finished CSPs. When CSPs are known to have been exposed to tem-peratures warmer than
the warmest labeled limit or to tem-peratures exceeding 40° (see General Notices and Require-ments) for more than 4 hours,
such CSPs should be discarded unless direct assay data or appropriate documen-tation confirms their continued stability.

Determining Beyond-Use Dates

BUDs and expiration dates are not the same (see General Notices and Requirements). Expiration dates for the chemical and
physical stability of manufactured sterile products are determined from results of rigorous analytical and perfor-mance testing, and
they are specific for a particular formulation in its container and at stated exposure conditions of illumination and temperature.
When CSPs deviate from con-ditions in the approved labeling of manufactured products contained in CSPs, compounding
personnel may consult the manufacturer of particular products for advice on assigning BUDs based on chemical and physical
stability parameters. BUDs for CSPs that are prepared strictly in accordance with manufacturers’ product labeling shall be those
specified in that labeling or from appropriate literature sources or direct testing. BUDs for CSPs that lack justification from either
ap-propriate literature sources or by direct testing evidence shall be assigned as described in Stability Criteria and Be-yond-Use
Dating under Pharmaceutical Compounding—Non-sterile Preparations á795ñ.

In addition, compounding personnel may refer to applica-ble publications to obtain relevant stability, compatibility, and
degradation information regarding the drug or its con-geners. When assigning a beyond-use date, compounding personnel should
consult and apply drug-specific and gen-eral stability documentation and literature where available, and they should consider the
nature of the drug and its degradation mechanism, the container in which it is pack-aged, the expected storage conditions, and the
intended duration of therapy (see Expiration Date and Beyond-Use Date under Labeling in the General Notices and
Require-ments). Stability information must be carefully interpreted in relation to the actual compounded formulation and
condi-tions for storage and use. Predictions based on other evi-dence, such as publications, charts, and tables, would result in
theoretical BUDs. Theoretically predicted beyond-use dat-ing introduces varying degrees of assumptions and, hence, a likelihood
of error or at least inaccuracy. The degree of error or inaccuracy would be dependent on the extent of differ-ences between the
CSPs’ characteristics (e.g., composition, concentration of ingredients, fill volume, container type and material) and the
characteristics of the products from which stability data or information is to be extrapolated. The greater the doubt of the accuracy
of theoretically predicted beyond-use dating, the greater the need to determine dat-ing periods experimentally. Theoretically
predicted beyond-use dating periods should be carefully considered for CSPs prepared from nonsterile bulk active ingredients
having therapeutic activity, especially where these CSPs are ex-pected to be compounded routinely. When CSPs will be
distributed to and administered in residential locations other than healthcare facilities, the effect of potentially uncon-trolled and
unmonitored temperature conditions shall be considered when assigning BUDs. It must be ascertained that CSPs will not be
exposed to warm temperatures (see General Notices and Requirements) unless the compounding facility has evidence to justify
stability of CSPs during such exposure.

It should be recognized that the truly valid evidence of stability for predicting beyond-use dating can be obtained only through
product-specific experimental studies. Semi-quantitative procedures such as thin-layer chromatography (TLC) may be acceptable
for many CSPs. However, quantita-tive stability-indicating assays such as high-performance liq-uid chromatographic (HPLC)
assays would be more appro-priate for certain CSPs. Examples include CSPs with a narrow therapeutic index, where close
monitoring or dose titration is required to ensure therapeutic effectiveness and to avoid toxicity; where a theoretically established
beyond-use dating period is supported by only marginal evidence; or where a significant margin of safety cannot be verified for the
proposed beyond-use dating period. In short, because beyond-use dating periods established from product-specific data acquired
from the appropriate instrumental analyses are clearly more reliable than those predicted theoretically, the former approach is
strongly urged to support dating periods exceeding 30 days.

To ensure consistent practices in determining and as-signing BUDs, the compounding facility should have written policies and
procedures governing the determination of the BUDs for all compounded products. When attempting to predict a theoretical BUD,
a compounded or an admixed preparation should be considered as a unique system that has physical and chemical properties
and stability character-istics that differ from its components. For example, antioxi-dant, buffering, or antimicrobial properties of a
sterile vial for injection (SVI) might be lost upon its dilution, with the potential of seriously compromising the chemical stability of
the SVI’s active ingredient or the physical or microbiological stability of the SVI formulation in general. Thus, the proper-ties
stabilized in the SVI formulation usually cannot be ex-pected to be carried over to the compounded or admixed preparation.
Preparation-specific, experimentally determined stability data evaluation protocols are preferable to pub-lished stability
information. Compounding personnel should consult general information chapter Pharmaceutical Stability á1150ñ for the
appropriate stability parameters to be consid-ered when initiating or evaluating a preparation-specific sta-bility study.

Compounding personnel who assign BUDs to CSPs when lacking direct chemical assay results must critically interpret and
evaluate the most appropriate available information sources to determine a conservative and safe BUD. The SOP manual of the
compounding facility and each specific CSP formula record shall describe the general basis used to as-sign the BUD and storage
conditions.

When manufactured MDVs (see Multiple-Dose Container under Preservation, Packaging, Storage, and Labeling in the General
Notices and Requirements) of sterile ingredients are used in CSPs, the stoppers of the MDVs are inspected for physical integrity
and disinfected by wiping with a sterile 70% IPA swab before each penetration with a sterile with-drawal device. When
contaminants or abnormal properties are suspected or observed in MDVs, such MDVs shall be discarded. The BUD after initially
entering or opening (e.g., needle puncturing) multiple-dose containers is 28 days (see Antimicrobial Effectiveness Testing á51ñ)
unless otherwise spec-ified by the manufacturer.
 STORAGE AND BEYOND-USE DATING

BUD untuk persiapan campuran biasanya diberikan berdasarkan pengalaman profesional, yang harus
mencakup interpretasi yang cermat dari sumber informasi yang tepat untuk formulasi yang sama atau
serupa (lihat Stabilitas Kriteria dan Kencan Melebihi Penggunaan di Bawah Pabrikan Farmasi —
Persiapan Nonsterile á 795 ñ ). BUD untuk CSP adalah jarang didasarkan pada hasil uji kimia
khusus-persiapan, yang digunakan dengan persamaan Arrhenius untuk menentukan tanggal
kedaluwarsa (lihat Pemberitahuan Umum dan Persyaratan ) untuk produk yang diproduksi. Mayoritas
CSP adalah larutan air di mana hidrolisis bahan terlarut adalah reaksi degradasi kimia yang paling
umum. Tingkat hidrolisis dan reaksi degradasi yang dikatalisis panas lainnya pada setiap titik waktu
tertentu dalam kehidupan CSP mewakili jumlah termodinamika dari suhu dan durasi paparan. Paparan
stabilitas seumur hidup tersebut diwakili dalam perhitungan suhu kinetik rata-rata
(lihatFarmasi Perhitungan dalam Compounding Resep á 1160 ñ ). Tingkat hidrolisis obat meningkat
secara eksponensial dengan peningkatan suhu aritmatika; dengan demikian, paparan larutan antibiotik
beta-laktam selama 1 hari pada suhu kamar yang terkontrol (lihat Umum Pemberitahuan dan
Persyaratan ) akan memiliki efek yang setara pada tingkat hidrolisis sekitar 3 hingga 5 hari dalam suhu
dingin (lihat Pemberitahuan dan Persyaratan Umum ).

Personil yang menyiapkan, mengeluarkan, dan mengelola CSP harus menyimpannya secara ketat
sesuai dengan ketentuan yang tercantum pada label produk bahan dan CSP jadi. Ketika CSP diketahui
telah terkena suhu lebih hangat dari batas berlabel paling hangat atau suhu yang melebihi
40 ° (lihat Pemberitahuan Umum dan Persyaratan ) selama lebih dari 4 jam, CSP tersebut
harus dibuang kecuali data uji langsung atau dokumentasi yang sesuai mengkonfirmasi stabilitas
mereka yang berkelanjutan.

Menentukan Tanggal Diluar Penggunaan

BUD dan tanggal kedaluwarsa tidak sama (lihat Umum Pemberitahuan dan Persyaratan ). Tanggal
kedaluwarsa untuk bahan kimia dan stabilitas fisik dari produk steril yang diproduksi ditentukan dari hasil
pengujian analitik dan kinerja yang ketat, dan mereka spesifik untuk formulasi tertentu dalam wadahnya
dan pada kondisi pencahayaan dan suhu paparan yang dinyatakan. Ketika CSP menyimpang dari
kondisi dalam pelabelan yang disetujui untuk produk yang diproduksi yang terkandung dalam CSP,
personel peracikan dapat berkonsultasi dengan produsen produk tertentu untuk saran dalam
menetapkan BUD berdasarkan parameter stabilitas kimia dan fisik. BUD untuk CSP yang disiapkan
secara ketat sesuai dengan label produk pabrikan harus yang ditentukan dalam label tersebut atau dari
sumber literatur yang sesuai atau pengujian langsung. BUD untuk CSP yang tidak memiliki justifikasi
baik dari sumber literatur yang sesuai atau dengan bukti pengujian langsung harus ditetapkan seperti
yang dijelaskan dalam Kriteria Stabilitas dan Penanggalan Penggunaan Sebelumnya di bawah Senyawa
Farmasi — Persiapan Non-steril 79 795 ñ .

Selain itu, personel peracikan dapat merujuk pada publikasi aplikasi untuk mendapatkan informasi
stabilitas, kompatibilitas, dan degradasi yang relevan mengenai obat atau bahan pembuatnya. Ketika
menetapkan tanggal penggunaan yang berlebihan, personel peracikan harus berkonsultasi dan
menerapkan dokumentasi dan literatur stabilitas khusus dan umum obat jika tersedia, dan mereka harus
mempertimbangkan sifat obat dan mekanisme degradasinya, wadah di mana ia dikemas. usia, kondisi
penyimpanan yang diharapkan, dan durasi terapi yang dimaksudkan (lihat Tanggal Kadaluarsa dan
Penggunaan Di Luar Penggunaan) Tanggal di bawah Pelabelan dalam Pemberitahuan Umum dan
Persyaratan ). Informasi stabilitas harus ditafsirkan dengan cermat kaitannya dengan formulasi dan
kondisi gabungan aktual untuk penyimpanan dan penggunaan. Prediksi berdasarkan bukti lainnya,
seperti publikasi, grafik, dan tabel, akan menghasilkan BUD teoretis. Secara teoritis diprediksi
penggunaan berlebihan data memperkenalkan berbagai tingkat asumsi dan, karenanya, kemungkinan
kesalahan atau setidaknya ketidaktepatan. Tingkat kesalahan atau ketidaktepatan akan tergantung pada
sejauh mana perbedaan antara karakteristik CSP (misalnya, komposisi, konsentrasi bahan, volume
pengisian, jenis dan bahan wadah) dan karakteristik produk dari mana data atau informasi stabilitas
harus diekstrapolasi. Semakin besar keraguan tentang keakuratan yang diprediksi secara teoritis
melampaui penggunaan, semakin besar kebutuhan untuk menentukan periode data secara
eksperimen. Secara teoritis diprediksi periode penggunaan yang berlebihan harus dipertimbangkan
dengan hati-hati untuk CSPs yang dibuat dari bahan aktif massal nonsteril yang memiliki aktivitas
terapeutik, terutama jika CSP ini diperkirakan akan digabungkan secara rutin. Ketika CSP akan
didistribusikan ke dan diadministrasikan di lokasi perumahan selain dari fasilitas kesehatan, efek dari
kondisi suhu yang berpotensi tidak terkontrol dan tidak diawasi harus dipertimbangkan ketika
menetapkan BUD. Harus dipastikan bahwa CSP tidak akan terpapar pada suhu hangat
(lihat Pemberitahuan dan Persyaratan Umum ) kecuali senyawafasilitas memiliki bukti untuk
membenarkan stabilitas CSP selama paparan tersebut.

Harus diakui bahwa bukti stabilitas yang benar-benar valid untuk memprediksi penanggalan yang
melampaui penggunaan hanya dapat diperoleh melalui studi eksperimental khusus produk. Prosedur
semi kuantitatif seperti kromatografi lapis tipis (KLT) dapat diterima untuk banyak CSP. Namun, tes
penunjuk stabilitas kuantitatif seperti tes kromatografi liq-uid kinerja tinggi (HPLC) akan lebih sesuai
untuk CSP tertentu. Contohnya termasuk CSP dengan indeks terapi yang sempit, di mana pemantauan
ketat atau titrasi dosis diperlukan untuk memastikan efektivitas terapeutik dan untuk menghindari
toksisitas; di mana suatu periode penanggalan yang tidak dapat digunakan secara teoretis didukung
hanya oleh bukti marginal; atau di mana margin keamanan yang signifikan tidak dapat diverifikasi untuk
periode penanggalan yang tidak digunakan lagi yang diusulkan. Singkatnya, karena periode
penanggalan yang tidak digunakan digunakan dari data spesifik produk yang diperoleh dari analisis
instrumental yang tepat jelas lebih dapat diandalkan daripada yang diprediksi secara teoritis, pendekatan
sebelumnya sangat didorong untuk mendukung periode penanggalan yang melebihi 30 hari.

Untuk memastikan praktik yang konsisten dalam menentukan dan menandatangani BUD, fasilitas
peracikan harus memiliki kebijakan dan prosedur tertulis yang mengatur penentuan BUD untuk semua
produk campuran. Ketika mencobamemprediksi BUD teoretis, preparat campuran atau campuran harus
dipertimbangkan sebagai sistem unik yang memiliki sifat fisik dan kimia serta karakter-stabilitas stabilitas
yang berbeda dari komponennya. Misalnya, sifat antioksi, penyangga, atau antimikroba dari botol steril
untuk injeksi (SVI) mungkin hilang pada saat dilusi, dengan potensi membahayakan stabilitas kimia
bahan aktif SVI secara fisik atau stabilitas fisik atau mikrobiologis dari Formulasi SVI secara
umum. Dengan demikian, ikatan yang tepat yang distabilkan dalam formulasi SVI biasanya tidak dapat
diharapkan untuk dibawa ke preparat campuran atau campuran. Protokol evaluasi data stabilitas khusus
yang ditentukan secara eksperimental lebih disukai daripada informasi stabilitas yang
dipublikasikan. Personil peracikan harus berkonsultasi bab informasi umum Stabilitas
Farmasi 11 1150 ñ untuk parameter stabilitas yang sesuai untuk dipertimbangkan ketika memulai atau
mengevaluasi studi stabilitas-persiapan khusus.

Personel gabungan yang menugaskan BUD ke CSP ketika tidak memiliki hasil uji kimia langsung
harus secara kritis menafsirkan dan mengevaluasi sumber informasi yang tersedia yang paling tepat
untuk menentukan BUD yang konservatif dan aman. Manual SOP dari fasilitas peracikan dan setiap
catatan formula CSP spesifik harus menjelaskan dasar umum yang digunakan untuk menandatangani
BUD dan kondisi penyimpanan.

Ketika MDV yang diproduksi (lihat Kontainer Dosis Berganda dalam Pengawetan, Pengemasan,
Penyimpanan, dan Pelabelan dalam Pemberitahuan Umum dan Persyaratan ) dari bahan steril
adalah digunakan dalam CSP, sumbat MDV diperiksa untuk integritas fisik dan didesinfeksi dengan
menyeka dengan swab IPA 70% steril sebelum setiap penetrasi dengan perangkat tarik-tarik
steril. Ketika dicurigai atau diamati adanya kontaminan atau sifat tidak normal dalam MDV, MDV tersebut
harus dibuang. The BUD setelah awalnya memasuki atau membuka (misalnya, jarum menusuk) wadah
multi-dosis adalah 28 hari (lihat Pengujian Efektivitas antimikroba á 51 ñ) kecuali dinyatakan spek-ified
oleh produsen.