ALCOHOLISMO Y GENTICA

REVISIN

Alteraciones genticas relacionadas con el alcoholismo

M.D. Escarabajal

ALCOHOLISM-RELATED GENETIC ALTERATION

Summary. Aims. A number of studies about human genetics have shown how inheritance is involved in a predisposition towards
alcohol abuse or towards developing alcoholism. Similarly, molecular genetics researchers have drawn attention to the impor-
tance of the enzymatic systems that metabolize ethanol and acetaldehyde in the study of alcoholism. These systems are essentially
alcohol dehydrogenase (ADH) and aldehyde dehydrogenase (ALDH), although the roles played by cytochrome P450 2E1 and
catalase are notable. Development. The existence of a functional polymorphism in some of the genes that codify for these enzymes
could generate an alteration in the acetaldehyde synthesis interval or lower the extent to which it is later oxidized. A selection
of this genetic polymorphism might act in certain human populations, such as the oriental population, as a factor that protects
against alcohol abuse and the damage and injuries associated with this drug. Conclusion. Subjects with a sensitivity to alcohol
that is genetically controlled by the abnormality contained in their allele for ALDH2*2 would present some kind of protection
against excessive consumption of alcohol. Moreover, subjects with a heterozygotic genotype of ALDH2*2 (ALDH2*1/2*2) would
present a greater risk of developing injuries and damage in the organs related to alcohol abuse as compared to subjects who
present a homozygotic genotype of ALDH2*1/2*1. [REV NEUROL 2003; 37: 471-80]
Key words. Acetaldehyde. ADH. Alcoholism. ALDH. Catalase. Cytochrome P450. Ethanol. Genetics. Isozyme. Metabolism.

INTRODUCCIN En esta lnea se orientan algunos de los estudios realizados con

En nuestro medio sociocultural, el alcohol es una de las drogas gemelos, que indican que el carcter heredable del alcoholismo
con mayor ndice de consumo. En Espaa se calcula que un 10% supera el 50% [8].
de la poblacin es alcohlica o tiene un alto riesgo de serlo. Los En este sentido, es destacable que los enzimas implicados en
problemas ocasionados por este consumo excesivo y por la de- el metabolismo del alcohol y del acetaldehdo exhiben una gran
pendencia del alcohol son de diversa ndole (familiares, sociales, heterogeneidad determinada genticamente, con polimorfismos
penales, sanitarios, etc.) y afectan no slo al paciente alcohlico, de enzimas e isozimas, lo cual lleva a una amplia variedad de
sino a todo su entorno. Por otra parte, el consumo de alcohol en fenotipos individuales en enzimas diferentes. Se perfila as la
nuestro pas supone la muerte por enfermedad o accidente de hiptesis de que las diferencias individuales y tnicas en el me-
12.000 personas al ao. Adems, alrededor de un milln de espa- tabolismo del alcohol se determinan genticamente por la varia-
oles bebe alcohol en exceso los das laborables y, de ellos, ms bilidad de las enzimas participantes, fundamentalmente la alco-
del 25% podran catalogarse como prximos al alcoholismo. hol deshidrogenasa (ADH) y la aldehdo deshidrogenasa (ALDH)
En cuanto a los problemas sanitarios que conlleva, se seala [5,7,9]. As, las alteraciones ocasionadas por el consumo excesi-
que la cirrosis heptica es la cuarta causa de muerte en Espaa, vo o crnico de etanol estaran determinadas por la presencia de
con una mortalidad anual de 30 personas por cada 100.000 habi- una serie de sistemas enzimticos que intervienen en el metabo-
tantes [1]. Tambin se ha asociado el consumo crnico de alcohol lismo del alcohol, en los que predominan un conjunto de isozimas
con un aumento en el riesgo de desarrollar cncer de esfago, que conllevan una mayor sensibilidad a los efectos adversos que
estmago, laringe, colon, hgado y mama [2]. se producen tras la ingestin de esta droga.
Sin embargo, aunque los factores socioculturales se conside- Diversos estudios han indicado que la presencia en el organis-
ran los principales responsables de los diferentes patrones de mo de cantidades elevadas de acetaldehdo, producidas tras el
consumo de bebidas en una sociedad, existe un elevado nmero consumo de alcohol, provocan una serie de sntomas desagrada-
de estudios que indican claramente la implicacin de los factores bles para el sujeto, como vasodilatacin, broncoconstriccin,
genticos en la evolucin de los hbitos de bebida. Estos estudios nuseas, dolor de cabeza, etc. Sntomas similares sufren los suje-
genticos de poblaciones y de familias, tanto de gemelos como de tos o los animales de laboratorio cuando, antes de tomar alcohol,
adopciones, ponen de manifiesto que no todo el mundo presenta se han tratado con algn inhibidor de la ALDH, como disulfiram
el mismo riesgo de desarrollar trastornos relacionados con el al- o cianamida. Al mismo tiempo, tambin se obtiene que el trata-
cohol [3,4 ]. Esto ha llevado a algunos autores [5-7 ] a defender que miento con 4-metilpirazol (4-MP), un inhibidor de la ADH, ate-
las diferencias farmacogenticas que se observan entre las perso- na los efectos adversos que se producen por la sensibilidad al
nas en su capacidad para metabolizar el alcohol ingerido, posible- alcohol inducida tas el tratamiento con inhibidores de ALDH [10]
mente, son las responsables de las grandes diferencias interindi- o en sujetos con el aleloALDH2*2 [11], una variante atpica del
viduales e intertnicas observadas en el uso y abuso del alcohol. enzima. Estos resultados han obtenido apoyo en estudios experi-
mentales con animales de laboratorio [12-14].
Debemos tener en cuenta tambin el hecho de que estos resul-
Recibido: 12.12.02. Recibido en versin revisada: 07.05.03. Aceptado:04.06.03. tados, obtenidos tras la inhibicin de ALDH mediante manipula-
rea de Psicobiologa. Universidad de Jan. Jan, Espaa. ciones farmacolgicas, ocurren de forma natural en algunas po-
Correspondencia: Dra. M.D. Escarabajal-Arrieta. rea de Psicobiologa. blaciones humanas, entre las que se observa una clara influencia
Universidad de Jan. Las Lagunillas, s/n. E-23071 Jan. E-mail: descara@ negativa por la presencia de acetaldehdo. Esta influencia se ori-
ujaen.es gina por el polimorfismo existente en los sistemas enzimticos
2003, REVISTA DE NEUROLOGA implicados en el metabolismo del alcohol.

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Este hecho nos lleva a exponer una serie de datos que dan Variantes genticas de laADH
cuenta de la existencia de diversas isozimas cuya presencia, au- La forma variante de la ADH, producida en el locus de la ADH2
sencia o alteracin condicionan la aparicin de la enfermedad polimrfica, se conoce como ADH atpica (ADH2*2 ) y fue descu-
alcohlica, con todas las lesiones fsicas y psicolgicas que sta bierta por von Wartburg et al en 1965 [25]. Esta variante atpica
conlleva, y, al mismo tiempo, la predisposicin al alcoholismo contiene una subunidad 2 en lugar de la 1 , que es la que se observa
presente en algunas poblaciones humanas o animales. En este habitualmente en la forma tpica del enzima. Este hecho hace dife-
sentido, y dado que en el metabolismo heptico del etanol inter- rir a la ADH atpica de forma sustancial en sus propiedades cin-
vienen fundamentalmente la ADH y la ALDH, en esta revisin se ticas de la forma normal, hecho que se traduce en una capacidad
recoge de forma fundamental la informacin existente en torno a para oxidar el etanol con mayor rapidez. Adems, se encuentra con
estos dos sistemas enzimticos, la influencia de la presencia o mayor frecuencia entre los japoneses, chinos y mongoles cuando
ausencia de determinadas formas allicas en las conductas y las se comparan con poblaciones caucsicas o negras [26].
consecuencias del consumo de alcohol. Sin embargo, y dado que Otra de las caractersticas de esta variante atpica es que mues-
en el metabolismo del etanol tambin intervienen otros sistemas tra un pH ptimo menor y una actividad cataltica mucho mayor
enzimticos, como el formado por el citocromo P-450 y la cata- que el enzima normal. Esta ADH atpica es probablemente el
lasa, se har una breve exposicin de determinados aspectos ge- resultado de la sustitucin de un residuo de alanina por uno de
nticos relacionados con stos. prolina en el lugar de unin del coenzima [27], lo que podra
En primer lugar, se expondrn los datos existentes en torno a explicar que la diferencia estructural existente entre ambas sea la
la ADH; a continuacin, los resultados existentes para el citocro- responsable tanto de la alteracin en sus propiedades catalticas
mo P-450 y la catalasa; finalmente, nos centraremos en el sistema como funcionales.
formado por la ALDH. Se har ms hincapi en este ltimo sis- Esta variante gentica atpica de la ADH se presenta en dife-
tema, ya que los datos lo sealan como la influencia ms determi- rentes proporciones en la poblacin humana (Tabla), y muestra
nante en las conductas inducidas por el alcohol. diferencias claras en su distribucin entre poblaciones orientales
y europeas [28-33].
Adems, el anlisis realizado entre sujetos orientales que
ENZIMA ADH padecen alcoholismo o cirrosis alcohlica y orientales sanos pone
Composicin y polimorfismo isoenzimtico de la ADH de manifiesto la presencia significativa en los primeros de alelos
Debido a que la ADH es un multign, un sistema allico mltiple de ADH2 y de ADH3 , lo que apoya la idea de que la influencia de
[15], sus rasgos estructurales y cinticos, junto con la composi- la variacin gentica en la ADH puede influir en el consumo de
cin de sus isozimas, nos permiten dividirla en diferentes clases alcohol y en la susceptibilidad al alcoholismo, e induce lesiones
[16]. Adems, un isozima puede ser homodimrico o heterodim- en los rganos mediante la modulacin del intervalo metablico
rico en funcin de si lo forman dos monmeros idnticos codifi- del etanol y del acetaldehdo [16].
cados por un alelo especfico en uno de los loci por ejemplo, la Sin embargo, en torno a este tema, los resultados no son todo
subunidad formara la forma o la dara lugar a la forma . lo claros que cabra esperar; existen autores [34] que plantean que
Si, por el contrario, su formacin consta de polipptidos diferen- la variacin gentica de la ADH 2 tiene un efecto significativo sobre
tes, codificados por alelos enloci separados, dan lugar a hetero- los niveles de etanol en sangre tras la ingesta de una dosis estndar
dmeros adicionales; por ejemplo, o [17]. Segn esto, se de etanol, pero este hecho se producira gracias al efecto sobre el
han agrupado las isozimas de la ADH en tres clases: I, II, III. As, nivel mximo ms que sobre el intervalo del metabolismo; ello
la ADH heptica humana presenta una gran variabilidad interin- indica, a su vez, que el polimorfismo de la ADH3 no ejercera
dividual [18,19], con un amplio intervalo de propiedades catal- ningn efecto. Otros investigadores [35] sugieren que ambos ale-
ticas y mltiples formas moleculares. los, ADH2*2 y ADH3*1 , desempearan una funcin similar.
Siguiendo con esta variabilidad, hay que sealar que las isozi-
mas de la clase I se forman por una asociacin aleatoria de los tres
tipos de subunidades polipeptdicas, las denominadas , y , Bases moleculares y bioqumicas
controladas por tres loci separados, ADH1, ADH2 y ADH3,respec- de la anormalidad en la ADH
tivamente [20]. La clase ADH-Iposee una constante de afinidad Existe un aumento significativo en la actividad de la ADH hep-
(Km) para el metabolismo del etanol baja, mientras que la clase tica de los individuos que contienen la isozima atpica (ADH2*2 ),
ADH-muestra polimorfismo gentico entre etnias. lo que podra indicar que los individuos portadores de este isozima
Adems de las formas comunes de la ADH, existen otras for- eliminarn el alcohol con mayor rapidez que los homocigticos
mas moleculares menos conocidas. As, la clase IV ADH- tam- normales. Y esta actividad aumentada podra ser la responsable de
bin muestra variabilidad gentica, y se ha detectado en la mucosa las reacciones iniciales de intoxicacin tras la ingesta de alcohol
del estmago de los sujetos caucsicos, pero no en una amplia que se produce entre algunas poblaciones orientales, ya que acu-
proporcin (70%) de orientales [16]. Los isozimas de la clase II de mularan una mayor cantidad de acetaldehdo, con la reaccin
la ADH los forman la ADH- y las isozimas de la clase III las txica que lo acompaa [36]. Sin embargo, durante el metabolis-
integran la ADH-. Estas dos clases (II y III) difieren en su espe- mo del etanol, muy pocos portadores fenotpicos de la enzima
cificidad por el sustrato y en sus propiedades cinticas, y ambas se atpica presentan un intervalo de eliminacin mayor que los nor-
han detectado y caracterizado en hgados humanos [21,22]. Otra males [37,38]. Este hecho podra deberse a que, en estos sujetos,
forma adicional de la ADH es la forma Indianpolis (ADH Indianpolis) lo que determina el intervalo en el que se produce la oxidacin del
que posee una mayor movilidad catdica o andica [21-23]. Estas alcohol no es la actividad de la ADH, sino la reoxidacin del
isozimas difieren en su pH, la especificidad por el sustrato y las nicotn adenn dinucletido reducido (NADH) [39]. Otros facto-
caractersticas cinticas. Adems, la variante ADHIndianpolis parece res que tambin intervienen en el intervalo oxidativo del etanol
presentarse slo entre las poblaciones de negros americanos [24]. son la cantidad de ADH en el hgado y las propiedades cinticas

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Tabla. Distribucin de la ADH entre la poblacin oriental y europea. mo perifrico del etanol. Este hecho supondr que se exponga de
forma ms breve la implicacin de las variaciones genticas de
Orientales (85%) Europeos (40%) ambos grupos enzimticos.
Japoneses [28] Britnicos [31]

Chinos [29] Alemanes [32] CITOCROMO P-450 (CYP-450 2E1)

Vietnamitas [30] Suizos [33] El citocromo P-450 constituye un trmino genrico que incluye
a una familia multignica de citocromos hemoprotenicos locali-
zados en los somas neuronales [48]. Estos citocromos, depen-
dientes del sistema microsomal de la monooxigenasa, son inmu-
de las diferentes formas enzimticas presentes en un individuo, nolgica y bioqumicamente diferentes. En general, el P-450 es
adems de los que afectan a la absorcin y a la distribucin. una enzima compleja que, en el hgado, se encarga de la detoxi-
Inicialmente, cuando se ingiere alcohol, el cociente heptico ficacin de drogas y toxinas; se han identificado por lo menos 16
de NADH y nicotn adenn dinucletido (NAD) es normal, y especies diferentes de este citocromo [49].
quiz slo durante unos pocos minutos es la cantidad de ADH el En relacin con el metabolismo del etanol, el citocromo P-450
intervalo limitante. Sin embargo, si la actividad de esta enzima que presenta una mayor afinidad especfica por esta droga es el
fuera particularmente alta, la cantidad de acetaldehdo formada P-450 2E1 (CYP-450 2E1). Adems, su funcin durante la expo-
excedera a la capacidad del hgado para oxidarlo, y dara como sicin crnica al etanol es especialmente relevante. En este sentido,
resultado una mayor cantidad de acetaldehdo en la sangre, con la el tratamiento crnico con alcohol supone la induccin de la acti-
consecuencia de una sintomatologa de sensibilidad al alcohol vidad del enzima en los microsomas cerebrales de ratas, lo cual
como la observada en los sujetos con la isozima atpica [36].En podra llevar a un incremento en el metabolismo del etanol y, de
este sentido, y dado que ms del 80% de los japoneses y mongoles este modo, producir lesiones en las estructuras cerebrales [50-53].
poseen una ADH atpica, el rpido metabolismo del etanol, com- Esta induccin tambin se ha detectado tras el tratamiento agudo
binado con una ALDH mitocondrial inactiva, de la que se hablar con etanol por va intraperitoneal [54,55]. Sin embargo, aunque se
ms adelante, podran ser los principales responsables de las re- ha demostrado la presencia e induccin en el cerebro del CYP 2E1
acciones aversivas que se producen tras la ingesta de pequeas tras el tratamiento con etanol [56,57], y su contribucin a la neuro-
cantidades de alcohol. Desdichadamente, todos los estudios se toxicidad del etanol mediante la produccin de radicales libres, es
han realizado mediante la medicin de la concentracin de ace- fundamental conocer la posible ruta de sntesis cerebral que lleva
taldehdo en la sangre entre 30 y 60 minutos despus de la ingesta a concentraciones significativas de acetaldehdo en el cerebro [58].
del alcohol, momento en el que ya ha desaparecido una gran
cantidad de acetaldehdo [40]. Estudios genticos
En cuanto a su localizacin, los estudios de inmunohistoqu- Existen diversos estudios sobre la implicacin de las isozimas del
mica realizados en diversos tejidos humanos han puesto de ma- P-450 en el alcoholismo. Algunos implican a los alelos C2 del
nifiesto que la ADH se encuentra especficamente en los tejidos CYP 2E1, al ALDH2*1 de la ALDH2 y al ADH2*1 de la ADH,
que se lesionan por el abuso de alcohol [41]. Esto podra apoyar como factores para la ingesta excesiva de alcohol o para el desa-
la idea de que las clulas especializadas dentro de un rgano rrollo de la dependencia alcohlica [59-62]. Adems, elC2 se ha
pueden contener altas cantidades de ADH, incluso aunque la implicado significativamente en el riesgo de desarrollar alcoho-
actividad total del enzima pueda parecer insignificante en ese lismo en sujetos japoneses [63]. Tambin conviene resaltar que
tejido. Los lugares de mayor actividad, en orden descendente, son el anlisis de los genotipos de ALDH2, ADH2, ADH3 y P-450
los que siguen: hgado, intestino, corazn, bazo, cerebro y ms- 2E1 entre alcohlicos y no alcohlicos seala que la combinacin
culo esqueltico [42]. determinante en el desarrollo del alcoholismo en los alcohlicos
Como se ha expuesto, uno de los factores principales que median es el papel de la ADH2*1 en sujetos heterocigticos para el ge-
la amplia variabilidad observada en el intervalo de oxidacin del notipo ALDH2*1/2 [64]. Sin embargo, otros estudios indican que
alcohol parece ser el gran polimorfismo gentico de la ADH. De la presencia conjunta de isozimas ALDH2 y alelos C2 para el
hecho, en un mismo individuo pueden darse alrededor de 20 for- CYP-450 supone un mayor riesgo para iniciarse en un consumo
mas de isozimas, junto a un amplio intervalo de Km para los sus- excesivo de alcohol [65].
tratos [43,44]. Por lo tanto, las farmacocinticas de la eliminacin Por otra parte, los trabajos sobre la eliminacin de alcohol de
de alcohol y la produccin de acetaldehdo pueden variar por pre- la sangre indican que las concentraciones de etanol en plasma
determinacin gentica de un sujeto a otro. As, las propiedades para los sujetos que no presentaban alelos C2 fueronsignificati-
catalticas de estas formas enzimticas varan de forma considera- vamente mayores que en aquellos que s los presentaban. Estos
ble, lo cual hace probable que existan diferencias en el intervalo de mismos resultados se obtuvieron en sujetos heterocigticos con
oxidacin del aldehdo en funcin de los tipos de fenotipos. ALDH2*1/ALDH2*2, frente a los sujetos homocigticos para
Por otra parte, aunque la complejidad del fenotipo alcohlico esta isozima. Una posible explicacin para este hecho es la res-
hace que la identificacin de los efectos genticos del alcoholis- puesta ms inmediata de los alelos C2 y ALDH2*1 a la elimina-
mo sea difcil [45], algunos estudios han planteado que la ADH cin del etanol; sin embargo, en el caso de la ADH2*1, su influen-
puede ser el centro del problema, ya que esta enzima metaboliza cia parece mediada por una combinacin con determinados geno-
el alcohol y est controlada por un polimorfismo gentico [46,47]. tipos enzimticos [66]. As, parece que el alelo C2 influye
En este sentido, la variante gentica ADH2 heptica puede dar significativamente en el intervalo de eliminacin de etanol cuan-
cuenta del 40% de la oxidacin total del etanol en el hgado [23]. do ste se presenta en concentraciones muy elevadas [67].
Tambin, aunque en menor medida slo dan cuenta del En relacin con los trastornos mentales, se ha estudiado la
25-10%, las enzimas catalasa y P450 contribuyen al metabolis- posible funcin del CYP 2E1 en pacientes con esquizofrenia, y se

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pone de manifiesto que no se encuentran diferencias significati- Adems, tras la administracin de 3-amino-1,2,4-triazole (AT) a
vas en la frecuencia del alelo mutante C2 para pacientes esquizo- ratones CH3-N y CH3-A, se induce una disminucin en la acti-
frnicos y normales [68]. Resultados similares para este alelo se vidad locomotora, y ese efecto es especfico para el etanol, ya que
han obtenido en estudios sobre la elevacin de la presin sangu- el AT no afect la actividad motora en ambas cepas tras el trata-
nea inducida por etanol [69]. Al tiempo que otros indican la in- miento con cocana.
fluencia del CYP 2E1 y la ALDH2 en la ingesta de alcohol [70,71]; Adems, los datos obtenidos con homogenados cerebrales de
para esta ltima, en el desarrollo del dao heptico alcohlico ratones normales y acatalasmicos incubados con etanol mues-
[71], en esta alteracin influye tambin de forma determinante la tran la existencia de diferencias significativas en la cantidad de
presencia de ADH2 [72,73]. acetaldehdo generado entre las dos cepas. Los cerebros de los
A modo de conclusin, cabra plantear que, aunque no hay ratones acatalasmicos presentaron una produccin de acetalde-
duda de la presencia del CYP 2E1 en las estructuras cerebrales, hdo del 4% respecto a la observada en los cerebros de los ratones
de su induccin por el tratamiento con alcohol y de la contribu- normales, y no del 50%, como podra haberse esperado, ya que
cin potencial para la neurotoxicidad del etanol a travs de la los ratones acatalasmicos tienen un 50% menos de actividad de
produccin de radicales libres, su papel actual en el metabolismo catalasa que los ratones normales. Por su parte, los estudios in
del etanol y su accin en el cerebro no se define claramente. vitro en los que se incubaron con etanol homogenados cerebrales
de ambas cepas normales y acatalasmicos, han mostrado di-
ferencias significativas en la cantidad de acetaldehdo generado.
CATALASA La manipulacin de la catalasa mediante inhibidores de su
El sistema enzimtico formado por la catalasa se localiza en los actividad ha sido otra de las estrategias utilizadas para determinar
peroxisomas [74]. Su funcin principal, que comparte con la glu- su posible mediacin en el metabolismo del etanol. En este sen-
tatin peroxidasa, es regular los niveles de perxido de hidrgeno tido, en algunos estudios en los que se trata a los animales con AT
(H2 O2) en el organismo, y eliminar la intoxicacin provocada por se ha demostrado una disminucin del 90% en la actividad de la
este perxido. catalasa cerebral respecto de los del grupo control [12,81,82].
Otra de sus funciones es la peroxidacin del etanol a acetal- Por otro lado, el pretratamiento con AT en diferentes cepas de
dehdo en presencia de H 2 O2 [75]. Esta oxidacin del etanol por ratas y ratones indican un significativo bloqueo o inhibicin de
parte de la catalasa se realiza mediante el compuesto 1, formado varios efectos conductuales inducidos por el etanol. Entre estos
por el H 2 O2 y la catalasa, a travs de una reaccin peroxidativa en efectos estn el condicionamiento de aversin al sabor (CAS) a la
la que se forma acetaldehdo y agua desde el compuesto 1, y el sacarina inducido por administraciones de alcohol [83]y la con-
etanol acta como dador de hidrgenos [76]. Sin embargo, su centracin plasmtica de corticosterona inducida por etanol [84].
implicacin en el metabolismo perifrico del etanol es mnima, y Tambin se ha estudiado la posible afectacin del consumo
su aportacin es ms relevante centralmente [77]. voluntario de etanol por el AT, y los datos indican que se produce
A continuacin, se comentan brevemente algunas de las apor- un claro descenso en este consumo. As, en ratas de la cepa UChB,
taciones realizadas por aquellos estudios que suponen alteracio- que presentan un consumo de etanol elevado, cuando se pretratan
nes en la actividad de la catalasa. con AT, tambin se reduce el consumo voluntario de etanol [85].
Estos datos son congruentes con aquellos que indican que la in-
Estudios genticos hibicin de la catalasa cerebral por el AT genera un decremento
Los estudios sobre los aspectos genticos de la catalasa se han dependiente de la dosis en un patrn establecido de consumo de
realizado segn dos vertientes: aquellos que han utilizado mutan- etanol [86], y lo mismo se ha obtenido en ratones [87].
tes acatalasmicos [78] y los que han modificado farmacolgica- Por otra parte, se sabe que las cepas de ratones C57BL/6 y
mente la actividad de la catalasa cerebral; estos ltimos no se DBA/2 difieren en la actividad de la catalasa, en su nivel de
pueden considerar estrictamente genticos; sin embargo, al supo- consumo voluntario de etanol y en su sensibilidad a los efectos
ner cambios en la actividad de la enzima, se expondrn junto con del etanol en diferentes conductas [84]. Y se considera, adems,
los anteriores. que la diferente actividad de la catalasa cerebral los C57BL/6
Los ratones acatalasmicos (C3H-A) tienen una acatalasemia poseen un 35% menos que los DBA/2 podra ser uno de los
heredada autosmicamente que genera la prdida de la catalasa mecanismos subyacentes a la diferente sensibilidad que presen-
en el hgado, la sangre y el cerebro [78]. tan ambas cepas de ratones. En este sentido, algunos estudios han
Los trabajos realizados han analizado diversos aspectos, como mostrado diferencias similares entre las cepas C57BL/6 y DBA/
el consumo voluntario de etanol o la actividad locomotora. En 2, y ratas tratadas con AT y su correspondiente grupo control.
este sentido, los resultados relacionados con la ingesta de alcohol Estos datos apoyan la nocin de que las diferencias entre las dos
en ratones CH3-A, frente a los normales (CH3-N), indicaron que, cepas de ratones, C57BL/6 y DBA/2, pueden estar mediadas por
aunque los ratones acatalasmicos beben alcohol, el patrn de diferencias en la actividad de la catalasa cerebral.
consumo que presentan es diferente al que muestran los ratones Antes de finalizar este apartado, hemos de sealar la relacin
normales, sobre todo en un paradigma de libre eleccin entre establecida entre consumo de alcohol y dependencia a la nicotina.
soluciones de etanol a altas concentraciones (15-24%) y agua. Sin As, los estudios con gemelos han puesto de manifiesto una vul-
embargo, no se obtuvieron diferencias en el consumo de etanol nerabilidad gentica comn para la dependencia a la nicotina y al
para concentraciones bajas de alcohol, menores del 10% [79]. alcohol [88]. En este sentido, tambin se ha encontrado una pre-
Por su parte, el estudio de la actividad locomotora con diver- disposicin gentica comn para la dependencia al alcohol y a la
sas dosis de etanol pone de manifiesto que los ratones normales marihuana [89].
presentan una mayor actividad locomotora que los acatalasmi- En relacin con el estudio de los neurotransmisores y sus
cos [80], aunque no existen diferencias en la actividad locomoto- receptores, existen resultados que indican que aquellos sujetos
ra espontnea en un campo abierto entre ambas cepas de ratones. que presentan riesgo de padecer alcoholismo familia positiva al

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alcoholismo, FP presentan anormalidades cerebrales en la fun- nidades de alrededor de 500 aminocidos [102]. Adems, ambas
cin de los receptores gabargicos del cerebelo, lo que podra son dependientes de NAD +. Por otra parte, la ALDH2 presenta una
explicar la disminucin en la sensibilidad a los efectos motores baja Km para el acetaldehdo (2-3M) y un valor de Km alto para
del alcohol y las benzodiacepinas en los sujetos de FP [90].Por el NAD (70 M) y es predominantemente de origen mitocondrial,
otra parte, se ha relacionado tambin a los autorreceptores 5-HT 1B mientras que la ALDH1 tiene una Km relativamente mayor (30
de la serotonina con el consumo de alcohol y la conducta agresiva M) para el acetaldehdo y una Km baja para el NAD (8M) y se
en diferentes poblaciones; ms concretamente, se plantea la pre- encuentra abundantemente en la fraccin citoslica subcelular.
sencia de un locus para HTR1B que predispone al alcoholismo En condiciones normales, es la enzima de la matriz mitocondrial
antisocial [91]. (ALDH2 ) la efectiva en la oxidacin del acetaldehdo [103-105].
Las otras formas de ALDH se sitan en el citosol; sin embargo,
dado que su Km para el acetaldehdo es muy elevada y que su
ENZIMA ALDH presencia es menor, no se adaptan bien a la oxidacin de pequeas
De acuerdo con la curva metablica del etanol, el siguiente siste- cantidades de acetaldehdo [105,106], lo que disminuye su im-
ma enzimtico cuya alteracin supone dao alcohlico es el for- portancia en el metabolismo de esta sustancia.
mado por la ALDH. En relacin con la distribucin en el organismo, la mayora
Se sabe que el acetaldehdo provoca una gran cantidad de de las isozimas de la ALDH se encuentran principalmente en el
efectos altamente perjudiciales, tanto agudos como crnicos, hecho hgado y el rin; sin embargo, por ejemplo, los eritrocitos slo
que ha llevado a la realizacin de mltiples investigaciones sobre contienen ALDH2 [107]. Por su parte, el isozima ALDH3 se ha
esta sustancia. En el organismo es la ALDH el enzima que cata- detectado sobre todo en el estmago y los pulmones, y dbil-
liza la oxidacin del acetaldehdo, fundamentalmente en hgado, mente en el bazo, el hgado y el rin. El isozima ALDH 4 se
y, en general, en la totalidad de los rganos, ya que, a diferencia detect en hgado, rin y una banda de actividad dbil en
de la ADH, que se localiza principalmente en el hgado, la ALDH corazn, intestinos y extractos de piel. Los extractos de los
se encuentra prcticamente en cualquier rgano del cuerpo [77]. folculos de races de pelo humano mediante el tratamiento
Otra de las diferencias fundamentales entre la ALDH y la isoelctrico mostraron una ALDH1 destacada y una dbil banda
ADH es que la primera se sita en los microsomas, en las mito- del isozima ALDH2 [30].
condrias y en el citosol, y no slo en este ltimo [92].
La ALDH cataliza de forma irreversible la formacin de aceta- Bases moleculares y bioqumicas de la anormalidad en ALDH
to; adems, la cataltica tan eficiente de la ALDH2 , junto al alto En relacin con el metabolismo del etanol, la expresin de la
intervalo de reoxidacin de NADH a NAD+ producido por la mi- forma inactiva de la ALDH 2 , denominada tambin variante orien-
tocondria, permite una elevada proporcin metablica de etanol. tal (ALDH2*2 ), genera un dficit en la capacidad para metabolizar
acetaldehdo [95]. Algunas de las ideas para explicar esta defi-
Composicin y polimorfismo isoenzimtico de la ALDH ciencia son: una supresin en algn gen que codifique para la
En un principio, las tcnicas utilizadas no detectaban la existencia enzima [108], una mutacin estructural que lleve a la sntesis de
de variaciones isoenzimticas en la ALDH [36];posteriormente, una protena enzimticamente no funcional [109,110] o la pre-
mediante mtodos de electroforesis, se han detectado al menos sencia de una protena menos funcional [121,122]. Parece proba-
cuatro variantes isoenzimticas [93,94], por lo que el polimorfis- ble que la variante inactiva se deba a la sustitucin de un nico
mo es tambin una caracterstica definitoria de este enzima [95]. aminocido en la ALDH2 , la lisina por el glutamato. El alelo que
En la actualidad, ya se han identificado, en seres humanos, 12 codifica el gen con la lisina es elALDH2*2 , mientras que el de la
genes de la ALDH. Estos genes, localizados en diferentes cromo- forma con glutamato es elALDH2*1 . Los individuos que son he-
somas, codifican un grupo de enzimas que oxidan varios aldeh- terocigticos u homocigticos para el aleloALDH2*2 , exhiben el
dos aromticos y alifticos [96]. Sin embargo, se seala que las fenotipo deficiente [39,110].
isozimas hepticas son dos, la ALDH1 y la ALDH2 . El locus del Algunos estudios ponen de manifiesto que la ALDH que con-
gen para la ALDH en los humanos se asigna al cromosoma 12 tiene el isozima ALDH2 presenta una menor actividad para el
[97,98], y algunos estudios mediante electroforesis mostraron acetaldehdo; al mismo tiempo, su Km para esta sustancia es
que la ALDH heptica humana tiene al menos cuatro isozimas mayor que la afinidad de la ALDH normal. Esto lleva a una de-
principales con diferente movilidad electrofortica [99]. Tam- ficiencia en la oxidacin de acetaldehdo, con la consecuente
bin se ha demostrado la distribucin de isozimas diferentes de acumulacin de este metabolito, incluso despus de pequeas
ALDH en rin, hgado, pulmn, msculo, corazn, estmago, cantidades de alcohol, y da lugar al sndrome de sensibilidad al
cerebro y bazo [100]. alcohol (flushing response o respuesta de rubefaccin). En este
Las enzimas para la oxidacin de los aldehdos, entre los que sentido, algunos estudios han puesto de manifiesto que el trata-
est el acetaldehdo, se encuentran en la mitocondria, el citosol y miento con inhibidores de la ALDH, como el disulfiram o la
el retculo endoplasmtico celular [101]. Sin embargo, aunque cianamida, suponen una inhibicin de entre un 20 y un 30% en la
hay mltiples formas moleculares de ALDH en el hgado huma- actividad de la ALDH tpica, mientras que la actividad de la ALDH
no, slo las isozimas de la clase I y II (E1 y E 2 ), que se codifican anormal se inhibi por encima de un 90% [113].
por los loci ALDH1 y ALDH2, respectivamente, estn implicadas Este hecho ha llevado a la utilizacin de este tipo de sustan-
en la oxidacin del acetaldehdo. De hecho, son las dos isozimas cias interdictoras en la terapia antialcohlica, al pensar que la
ms relevantes de la ALDH heptica. acumulacin txica de acetaldehdo generara aversin en el su-
Estas isoenzimas difieren en sus propiedades funcionales y en jeto si posteriormente consuma etanol. As, las diferencias inter-
su estructura. De entre las propiedades cinticas de las isozimas individuales en los patrones isoenzimticos podran contribuir a
ALDH1 y ALDH2 hepticas humanas, cabe destacar las siguien- una predisposicin genticamente determinada para el consumo
tes: la ALDH1 y la ALDH2 son molculas tetramricas, con subu- excesivo de alcohol [95].

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M.D. ESCARABAJAL

A continuacin, se presentan los aspectos genticos relacio- En conjunto, los orientales que poseen el gen de la ALDH2
nados con las alteraciones alcohlicas. atpica (ALDH2*2 ) son ms sensibles a la respuesta aguda al alco-
La variante atpica de la ALDH (ALDH2*2 ) se encuentra fun- hol, tienden a consumir menos cantidad de esta droga y, adems,
damentalmente entre la poblacin oriental (40%), frente al 10% tienen menor riesgo de desarrollar trastornos o daos relaciona-
de los caucsicos [114]. As, la ALDH mitocondrial de baja Km dos con esta sustancia [6].
produce una acumulacin de acetaldehdo que genera sntomas Existen mltiples estudios en torno al tema de la influencia del
de intoxicacin, y genera un sndrome de aldehdo agudo que es alelo ALDH2*2 en diferentes poblaciones (orientales, indias, etc.);
muy aversivo. Este sndrome podra contribuir a la prevencin en los resultados indican, por ejemplo, la existencia de diferencias
estos sujetos para el consumo de alcohol. Este hecho se basa en individuales y tnicas en la respuesta de euforia y de disforia al
la similitud existente entre esta sintomatologa y la producida por alcohol [119,120]. Las poblaciones orientales de herencia mongo-
la inhibicin farmacolgica de la ALDH mediante sustancias in- la y tambin las de los indios americanos mostraron una respuesta
terdictoras, como el disulfiram o la cianamida. mayor a dosis pequeas de alcohol, frente a la obtenida en sujetos
Tambin el estudio de diferentes subgrupos ha apoyado la caucsicos [117]. El acetaldehdo era el principal responsable de
existencia de una influencia gentica en la ingesta de alcohol. Por estos sntomas. As, se han obtenido niveles de acetaldehdo ms
ejemplo, en los alcohlicos se observan ligeros aumentos de la elevados en sujetos chinos y japoneses que mostraron respuesta de
concentracin de acetaldehdo en la sangre; sin embargo, parece rubefaccin tras la ingesta de dosis pequeas de alcohol [121,122].
que el aldehidismo crnico no es slo consecuencia de una ingesta Alrededor de un 50% de los japoneses y los chinos contienen
excesiva de alcohol, sino que podra reflejar tambin un patrn la variante de la ALDH2 [94,123-125]. Tambin se destaca el
enzimtico preexistente que se determina genticamente. El mis- hecho de que entre las muestras seleccionadas de europeos, egip-
mo resultado se obtiene al comparar bebedores ocasionales y con- cios o sudaneses, no se observa esta isozima ALDH2 atpica. Este
sumados; en estos casos, se encuentra un fuerte contraste entre la hecho ira en consonancia con la idea de que la transmisin de esta
susceptibilidad relativamente alta de los primeros frente a la desta- caracterstica deficiente est bajo control gentico [30,126].
cable resistencia de los segundos. Estas diferencias en susceptibi- Los sntomas caractersticos del sndrome de sensibilidad al
lidad podran tambin determinarse mediante factores genticos. alcohol incluyen disforia, enrojecimiento facial, aumento de la
temperatura corporal, molestias abdominales, debilidad muscu-
Gentica molecular de la ALDH humana lar, vrtigo y un incremento en los latidos del corazn [119,127].
El gen de la ALDH1 codifica la principal ALDH1 citoslica que Durante unos aos se crey que la llamada ADH atpica, encon-
existe en el hgado y en otros tejidos. Desde un punto de vista trada con una frecuencia altamente significativa en los orientales,
gentico, y en contraste con la amplia prevalencia observada hasta podra oxidar el etanol a acetaldehdo ms rpidamente que la
ahora de la deficiencia en ALDH2 entre la poblacin oriental, la ADH normal y producira as las reacciones adversas que se ob-
variacin en la isozima ALDH1 es menos comn [115], su defi- servan tras la ingesta de alcohol [36]. Sin embargo, otros autores
ciencia tiene una frecuencia baja y se presenta en menos del 10% [123]hicieron un planteamiento alternativo al anterior, e indica-
de los orientales y los caucsicos. Por su parte, el gen ALDH2 ron que la sensibilidad al alcohol observada entre los sujetos de
codifica la principal ALDH2 mitocondrial heptica, que posee poblaciones orientales podra deberse a una incapacidad para
una baja Km para el acetaldehdo. Se ha observado que el alelo metabolizar rpida y efectivamente el acetaldehdo como conse-
atpico de la ALDH2*2 es comn para el 30% de los orientales, y cuencia de la ausencia de la ALDH2 . Estas personas podran ex-
que los sujetos con el alelo ALDH2*2, tanto los homocigticos ponerse a grandes concentraciones de acetaldehdo en sangre, y
como los heterocigticos, tienen una ALDH inactiva. Estos suje- esto implicara un aumento de las catecolaminas, seguido por la
tos presentan tal sensibilidad al alcohol que tienen muy poco respuesta de rubefaccin [128-131].
riesgo de padecer dao orgnico relacionado con el alcohol o de Algunos datos que apoyaran el planteamiento anterior son la
ser alcohlicos [116]. existencia de una correlacin positiva entre el enrojecimiento
Tambin se ha observado una gran prevalencia para el polimor- facial, el aumento de acetaldehdo en sangre y la deficiencia de
fismo gentico de la ALDH entre algunas poblaciones. As, en ALDH2 [30]. En experimentos en los que se midi la concentra-
torno al 50% de los japoneses y los chinos poseen una ALDH cin de etanol y de acetaldehdo en la sangre se ha obtenido que
heptica inactiva, la isozima ALDH 2 , mientras que ningn cauc- la concentracin de acetaldehdo en sangre es significativamente
sico o negro mostr esa anormalidad [6]. Un alelo inactivo de la mayor en el grupo de sujetos orientales con ALDH2 deficiente
ALDH mitocondrial se asocia con la respuesta de sensibilidad al (34,4 M/L) frente al grupo sin esa deficiencia (2,1 M/L). Sin
alcohol y la ingesta reducida de alcohol, por lo que puede conferir embargo, los niveles medios de etanol en sangre fueron aproxi-
mayor influencia a algunos de los efectos txicos del etanol [8]. De madamente los mismos (10,3 y 10,93 M/L) en los dos grupos
hecho, las personas que son ms sensibles al alcohol debido a esta [121]. Estos datos apoyan la idea de que es la ALDH, ms que la
deficiencia gentica consumen poca cantidad de alcohol en su vida ADH, la principal responsable del aumento de la concentracin
diaria, a causa de la reaccin adversa que sufren tras la ingesta del en sangre de acetaldehdo asociada con los sntomas de rubefac-
mismo, aspecto que podra protegerlos frente al alcoholismo [117]. cin en los orientales.
En este sentido, la mayora de los sujetos homocigticos at- Este aumento de la concentracin de acetaldehdo, a su vez,
picos con ALDH2*2 y la mayora de los heterocigticos atpicos sera parcialmente responsable de las bajas dosis de etanol con-
ALDH2*1 eran alcohlicos que presentaban respuesta de rubefac- sumidas por estos sujetos. As, tras la ingesta de alcohol, los
cin, y todos los que tenan elALDH2*1 normal no la presentaban. sujetos con el alelo ALDH2*2 experimentaron una respuesta al
Los japoneses con el alelo atpico tienen menor riesgo de desarro- alcohol ms intensa que los sujetos portadores del alelo ALDH2*1 .
llar dao heptico alcohlico que los que tienen elALDH2*1 nor- Esta reaccin de sensibilidad al alcohol que experimentan los
mal, como se ha visto, probablemente, por su sensibilidad a la sujetos con la ALDH atpica podra contribuir a su baja tendencia
intoxicacin con alcohol [118]. a beber en exceso [112,132,133].

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 ALCOHOLISMO Y GENTICA

Sin embargo, aunque existen estudios en los que se obtienen vada en los sujetos humanos. As, en las ratas ANA, se ha obser-
estos resultados [120], otros [134] han informado de que los su- vado un menor consumo voluntario de etanol y tambin mayores
jetos con sensibilidad al alcohol experimentaban sensaciones ms concentraciones de acetaldehdo que en las AA [137,138,140].
vigorosas despus de beber. En esta lnea se enmarcan tambin Sin embargo, no se han detectado diferencias en la ALDH cere-
los datos obtenidos en trabajos con animales y humanos [135,136], bral entre las ratas ANA y las AA [141].
en los que se informa de que bajo determinadas condiciones in-
hibidores de la ALDH, no se generan efectos aversivos en la
ingesta de etanol, y, lo que es ms importante, en los sujetos CONCLUSIONES
humanos, estos inhibidores pueden aumentar los efectos eufori- Como se ha comentado, la deficiencia en la ALDH podra dar
zantes del alcohol cuando ste se consume en pequeas cantida- cuenta de la sensibilidad al alcohol entre la poblacin oriental,
des; cantidades de alcohol que, por otra parte, sin ese tratamiento debido a su desajuste para oxidar acetaldehdo, provocado por el
previo, no ejercen ningn efecto en los sujetos. hecho de que ms de la mitad de los orientales presentan una
ALDH2 mitocondrial de baja Km inactiva [16,113].
Como se ha visto a lo largo de esta revisin, la hiptesis planteada La afirmacin de que la deficiencia en la isozima de ALDH2
supone que la actividad de la ADH y la ALDH se controlan ge- presente en algunas poblaciones tenga una funcin protectora
nticamente, y mantienen una funcin determinante en la sensi- contra el alcoholismo se apoya en multitud de datos, entre los que
bilidad al etanol. En este sentido, un gran nmero de investigacio- cabra destacar la menor incidencia del alcoholismo en los sujetos
nes para determinar la influencia del componente gentico de la de raza oriental. Adems, varios estudios han informado de la
ALDH se han realizado con cepas de roedores. Los resultados relacin existente entre la respuesta de rubefaccin y los hbitos
obtenidos han puesto de manifiesto que, efectivamente, la ALDH de bebida [142-144]. Por otra parte, tambin se sabe que entre la
mediara la sensibilidad inicial al etanol en ratas de diferentes poblacin alcohlica la presencia de esta deficiencia est en torno
cepas, por ejemplo, High-Alcohol-Sensibility y Low-Alcohol- al 2%, mientras que en el resto de la poblacin el porcentaje de
Sensibility (HAS y LAS), y en distintas cepas de ratones, por sujetos con el isozima deficiente se aproxima al 40%. As, los
ejemplo, Long-Sleep y Short-Sleep (LS, SS). sujetos con la isozima deficiente podran desarrollar una aversin
Otros resultados indican que la concentracin de acetaldeh- fisiolgica al alcohol que los protegera de desarrollar alcoholis-
do en sangre durante el metabolismo del etanol es mayor en las mo. Todos estos resultados tambin se han encontrado en estu-
ratas que evitan el alcohol (ANA) que para las que lo prefieren dios con distintas cepas de ratas y ratones.
(AA). Se obtiene, al mismo tiempo, que las ANA tienen no slo Este conjunto de resultados es coherente con la hiptesis de
una ADH ms eficaz que las AA, sino tambin una ALDH menos que una hipersensibilidad gentica a los efectos del alcohol pre-
eficaz [137,138]. En este sentido, y teniendo en cuenta la analoga viene a esos individuos de desarrollar alcoholismo. En este sen-
existente entre el patrn presente en algunos orientales, que po- tido, los hallazgos indicaran que una elevada actividad de la
seen la ALDH atpica y el patrn presentado por las ratas ANA, ALDH podra acelerar la eliminacin del acetaldehdo e incre-
algunos autores [139] han planteado que se podra asumir que la mentar el consumo de etanol, y reducir as la respuesta aversiva.
deficiencia en el metabolismo del acetaldehdo podra ser el fac- As, los polimorfismos de la ADH, el CYP-450 y del ALDH, ms
tor subyacente al bajo consumo de etanol presentado por estas concretamente los genotipos de la ADH2*1 , la ADH2*2 , el C2 yla
ratas, al mismo tiempo que se plantea que esta cepa podra actuar ALDH2*2 , parecen conferir un efecto protector frente al riesgo de
como un modelo animal para la deficiencia en la ALDH2 obser- alcoholismo, sobre todo en los sujetos orientales.

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ALTERACIONES GENTICAS ALTERAES GENTICAS

RELACIONADAS CON EL ALCOHOLISMO RELACIONADAS COM O ALCOOLISMO
Resumen. Objetivo. Diversos estudios sobre gentica humana han Resumo. Objectivo. Diversos estudos sobre gentica humana evi-
puesto de manifiesto el carcter heredable de la predisposicin al denciaram o carcter hereditrio da predisposio para o abuso do
abuso del alcohol o al desarrollo de alcoholismo. Al mismo tiempo, lcool ou para desenvolver alcoolismo. Ao mesmo tempo, desde a
desde la investigacin en gentica molecular, se ha llamado la aten- investigao em gentica molecular chamou-se a ateno impor-
cin sobre la importancia, en el estudio del alcoholismo, de los sis- tncia, no estudo do alcoolismo, aos sistemas enzimticos que me-
temas enzimticos que metabolizan el etanol y el acetaldehdo; estos tabolizam o etanol e o acetaldedo; estes sistemas so fundamental-
sistemas son fundamentalmente la alcohol deshidrogenasa (ADH) y mente a lcool deshidrogenase (ADH) e a aldedo deshidrogenase
la aldehdo deshidrogenasa (ALDH), aunque tambin destaca el papel (ALDH), embora tambm se destaque o papel do citocromo P-450
del citocromo P-450 2E1 y la catalasa. Desarrollo. La existencia de 2E1 e a catalase. Desenvolvimento. A existncia de um polimorfis-
un polimorfismo funcional en algunos de los genes que codifican mo funcional em alguns dos genes que codificam estas enzimas
estos enzimas podra generar una alteracin en el intervalo de snte- poderia gerar uma alterao no intervalo de sntese do acetaldedo
sis del acetaldehdo o disminuir su oxidacin posterior. Una selec- ou diminuir a sua oxidao posterior. Uma seleco deste polimor-
cin de este polimorfismo gentico podra actuar en algunas pobla- fismo poderia actuar em algumas populaes humanas como, por
ciones humanas, como, por ejemplo, la poblacin oriental, como un exemplo, a populao oriental, como um factor de proteco face ao
factor de proteccin frente al abuso del alcohol y los daos y lesiones abuso do lcool e aos danos e leses relacionados com esta droga.
relacionados con esta droga. Conclusin. Aquellos sujetos con una Concluso. Aqueles indivduos com uma sensibilidade ao lcool
sensibilidad al alcohol controlada genticamente por la anormali- controlada geneticamente pela anomalia contida no seu alelo para
dad contenida en su alelo para la ALDH2*2, presentaran algn tipo a ALDH2*2, apresentariam algum tipo de proteco contra o con-
de proteccin frente al consumo excesivo de alcohol. Por otra parte, sumo excessivo de lcool. Por outra parte, indivduos com o gen-
los sujetos con el genotipo heterocigtico ALDH2*2 (ALDH2*1/2*2) tipo heterozigtico ALDH2*2 (ALDH2*1/2*2) apresentariam um ris-
presentaran un riesgo mayor para el desarrollo de lesiones y daos co maior para o desenvolvimento de leses e danos nos rgos,
en los rganos relacionados con el abuso del alcohol, frente a aque- relacionados com o abuso do lcool, em relao queles indiv-
llos sujetos que presentan un genotipo homocigtico ALDH2*1/2*1. duos que apresentam um gentipo homozigtico ALDH2*1/2*1.
[REV NEUROL 2003; 37: 471-80] [REV NEUROL 2003; 37: 471-80]
Palabras clave. Acetaldehdo. ADH. Alcoholismo. ALDH. Catalasa. Palavras chave. Acetaldedo. ADH. Alcoolismo. ALDH. Catalase.
Citocromo P-450. Etanol. Gentica. Isozima. Metabolismo. Citocromo P-450. Etanol. Gentica. Isozima. Metabolismo.

480 REV NEUROL 2003; 37 (5): 471-480