The Biopharmaceutical classification system (BCS) is a useful tool for decision making in the discovery

and early development of new drug (Ku M. S., 2008).

During the drug development process, the importance is given to its bioavailability and
bioequivalence which determines the internal drug absorption provided by U. S. Food
& Drug Administration(Waterbeemd H. V. and Testa B., 2009).

BCS is based on scientific framework describing three rate limiting steps in oral absorption. The three
necessary steps for a drug to be absorbed are (1) release of drug from dosage forms; (2) maintenance
of dissolved state through Gastro
-intestinal (G.I) tract; (3) permeation through G.I. membrane into hepatic circulation.

The BCS became a benchmark in the regulation of bioequivalence of oral drug products (Meyer M.C et
al, 1992) and it was first devised in 1995, (Amidon et al, 1995) . Since its inception in 1995, the BCS has
become an increasingly important tool for regulation of drug products worldwide
(FDA Guidelines, 1997).

Until now, application of BCS has been partially hindered by the lack of a freely available and
accurate database summarising solubility and permeability characteristics of drug
substances.

Thus the knowledge of BCS help the formulation scientist to develop a dosage form based on
mechanistic rather than empirical approaches (FDA Guidelines, 2000). The aim of this review is to
present the status of BCS and discuss its future application in pharmaceutical drug development.


Sistem klasifikasi biofarmasi ( BCS ) adalah alat yang berguna untuk pengambilan keputusan dalam
penemuan dan pengembangan obat baru awal ( Ku MS , 2008) .

Selama proses pengembangan obat , pentingnya diberikan kepada bioavailabilitas dan bioekivalensi
yang menentukan penyerapan obat internal yang disediakan oleh US Food
& Drug Administration ( Waterbeemd HV dan Testa B. , 2009).

BCS didasarkan pada kerangka ilmiah yang menjelaskan tiga tingkat membatasi langkah penyerapan
oral. Tiga langkah yang diperlukan untuk obat yang akan diserap adalah ( 1 ) pelepasan obat dari
bentuk sediaan ; ( 2 ) pemeliharaan negara terlarut melalui Gastro
-intestinal ( G.I ) saluran ; ( 3 ) permeasi melalui G.I. membran ke dalam sirkulasi hati .

BCS menjadi patokan dalam regulasi bioekivalensi produk obat oral ( Meyer MC et al , 1992) dan
pertama kali dirancang pada tahun 1995 , ( Amidon et al , 1995) . Sejak dimulai pada tahun 1995, BCS
telah menjadi alat yang semakin penting untuk regulasi produk obat di seluruh dunia
( FDA Guidelines , 1997) .

Sampai saat ini , penerapan BCS telah sebagian terhalang oleh kurangnya tersedia secara bebas dan
akurat basis data kelarutan meringkas dan permeabilitas karakteristik obat
zat .

Dengan demikian pengetahuan BCS membantu ilmuwan untuk mengembangkan formulasi bentuk
sediaan berbasis pada mekanistik daripada pendekatan empiris
( FDA Guidelines , 2000). Tujuan dari kajian ini adalah untuk
menyajikan status BCS dan mendiskusikan aplikasi masa depan dalam pengembangan obat farmasi.

CONCEPT BEHIND BCS

The in-vivo performance of orally administered drugs depends upon their solubility and tissue
permeability characteristics. The release rate or solubility of the drug substance will not be a
governing parameter if the absorption of the drug is permeation rate limited and in such cases the
invitro dissolution study can be used to demonstrate the bioavailability (BA) or bioequivalence (BE) of
the drug product through in vitro - in vivo correlation (IVIVC).
On the other hand if absorption of the drug is dissolution rate limited that means the drug in the
gastrointestinal fluid passes freely through the bio-membranes at a rate higher than it dissolves or is
released from the dosage form.



KONSEP BALIK BCS

Kinerja in-vivo obat oral tergantung pada kelarutan dan permeabilitas jaringan karakteristik mereka. Laju
pelepasan atau kelarutan zat obat tidak akan menjadi
mengatur parameter jika penyerapan obat adalah tingkat perembesan terbatas dan dalam kasus seperti
studi pembubaran invitro dapat digunakan untuk menunjukkan bioavailabilitas (BA) atau bioekivalensi
(BE) dari produk obat melalui in vitro - dalam korelasi vivo (IVIVC).
Di sisi lain jika penyerapan obat adalah laju disolusi terbatas yang berarti obat dalam cairan
gastrointestinal lewat dengan bebas melalui bio-membran pada tingkat yang lebih tinggi daripada larut
atau dilepaskan dari bentuk sediaan.

The specifically
designed in-vivo study will be required in such a case, to access the absorption rate, and hence its
bioavailability and to demonstrate the bioequivalence ultimately.
Such a drug substance is a good candidate for controlled delivery provided they qualify in terms of
their pharmacokinetics and pharmacodynamics for controlled release development.
Also if a drug itself is having low solubility and a slow dissolution rate, the release will automatically
get slower and the dosage form need not have an inbuilt release
retardation mechanism, rather the absorption will now be governed by the gastric emptying rate.
Therefore, the dosage form must be able to restrain within the absorption window for a sufficient
time so that absorption can take place. In such case, a hydrodynamically balanced (floating) system or
a mucoadhesive dosage form will serve the purpose.
Hence the BCS can work as a guiding tool for
the development of various oral drug delivery technologies
(Johnson S.R.and Zheng Weifan, 2006).









secara khusus dirancang studi in-vivo akan diperlukan dalam kasus seperti itu , untuk mengakses
tingkat penyerapan , dan karenanya bioavailabilitas dan untuk menunjukkan bioekivalensi
akhirnya .
Zat obat tersebut adalah calon yang baik untuk pengiriman terkendali asalkan mereka memenuhi
syarat dalam hal farmakokinetik dan farmakodinamik mereka untuk pengembangan pelepasan
terkontrol .
Juga jika obat itu sendiri adalah memiliki kelarutan rendah dan laju disolusi lambat, rilis
otomatis akan mendapatkan lebih lambat dan bentuk sediaan tidak perlu memiliki rilis inbuilt
Mekanisme keterbelakangan , bukan penyerapan sekarang akan diatur oleh laju pengosongan
lambung . Oleh karena itu, bentuk sediaan harus mampu menahan dalam jendela penyerapan
selama waktu yang cukup sehingga penyerapannya dapat berlangsung . Dalam kasus tersebut,
hidrodinamis seimbang ( floating ) sistem atau bentuk sediaan mukoadhesif akan melayani
tujuan .
Oleh karena itu BCS dapat bekerja sebagai alat untuk membimbing
pengembangan berbagai teknologi pemberian obat oral
( Johnson S.R.and Zheng Weifan , 2006) .

CLASSIFICATION OF BCS
According to BCS, drug substances are classified as
(Figure 1): Class I drugs
These exhibit a high absorption number and a high dissolution
number. The rate limiting step is drug dissolution and if dissolution
is very rapid then gastric emptying rate becomes the rate
determining step. e.g. Metoprolol, Diltiazem, Verapamil,
Propranolol.

Class II drugs
These drugs have a high absorption number but a low dissolution
number. In vivo drug dissolution is then a rate limiting step for
absorption except at a very high dose number. The absorption for
class II drugs is usually slower than class II and occurs over a
longer period of time. In vitro- In vivo correlation (IVIVC) is
usually excepted for class I and class II drugs. e.g. Phenytoin,
Danazol, Ketoconazole, Mefenamic acid, Nifedinpine.

For Class III drugs
Here permeability is rate limiting step for drug absorption. These
drugs exhibit a high variation in the rate and extent of drug
absorption. Since the dissolution is rapid, the variation is
attributable to alteration of physiology and membrane permeability
rather than the dosage form factors. e.g. Cimetidine, Acyclovir,
Neomycin B, Captopril.
Class IV drugs
These drugs exhibit a lot of problems for effective oral
administration. Fortunately, extreme examples of class IV
compounds are the exception rather than the rule and are rarely
developed and reach the market. Nevertheless a number of class IV
drugs do exist e.g. Taxol.
This classification is associated with drug dissolution and
absorption model, which identifies the key parameters controlling
drug absorption as a set of dimensionless numbers viz.

KLASIFIKASI BCS
Menurut BCS, zat obat diklasifikasikan sebagai
(Gambar 1): Obat Kelas I
Ini menunjukkan sejumlah penyerapan tinggi dan pembubaran tinggi
nomor. Tingkat membatasi langkah adalah pembubaran obat dan jika pembubaran
sangat cepat maka tingkat pengosongan lambung menjadi tingkat
menentukan langkah. misalnya Metoprolol, Diltiazem, Verapamil,
Propranolol.

Kelas II obat
Obat ini memiliki sejumlah penyerapan tinggi tetapi pembubaran rendah
nomor. Dalam pembubaran obat vivo kemudian tingkat membatasi langkah untuk
penyerapan kecuali di sejumlah dosis yang sangat tinggi. Penyerapan untuk
kelas II obat biasanya lebih lambat dari kelas II dan terjadi selama
jangka waktu yang lama. In vitro-In vivo korelasi (IVIVC) adalah
biasanya dikecualikan untuk kelas I dan kelas II obat. misalnya Fenitoin,
Danazol, Ketoconazole, Asam mefenamat, Nifedinpine.

Untuk obat Kelas III
Berikut permeabilitas adalah tingkat membatasi langkah untuk penyerapan obat. Ini
obat menunjukkan variasi yang tinggi dalam tingkat dan tingkat obat
penyerapan. Sejak pembubaran cepat, variasi adalah
disebabkan perubahan fisiologi dan permeabilitas membran
daripada faktor bentuk sediaan. misalnya Cimetidine, Acyclovir,
Neomycin B, Captopril.
Obat kelas IV
Obat ini menunjukkan banyak masalah yang efektif lisan
administrasi. Untungnya, contoh ekstrim dari kelas IV
Senyawa adalah pengecualian daripada aturan dan jarang
dikembangkan dan mencapai pasar. Namun demikian sejumlah kelas IV
obat memang ada mis Taxol.
Klasifikasi ini berkaitan dengan pembubaran obat dan
Model penyerapan, yang mengidentifikasi parameter kunci mengendalikan
penyerapan obat sebagai himpunan bilangan berdimensi yaitu.


residence time to mean absorption time.
mean
residence time to mean dissolution time.

of uptake volume (250 ml) and solubility of drug

nomor Penyerapan (An), yang didefinisikan sebagai rasio rata-rata
waktu tinggal berarti waktu penyerapan.
nomor Pembubaran (Dn), yang didefinisikan sebagai rasio rata-rata
waktu tinggal berarti waktu pembubaran.
nomor Dosis (D0), didefinisikan sebagai massa dibagi dengan produk
volume serapan (250 ml) dan kelarutan obat

Extension to BCS: (BCS Containing Six Classes)
Bergstrom et al. in 2003 devised a modified
Biopharmaceutical Classification System, in which they
categorized the drugs into six classes based on the solubility and permeability. The solubility was
classified as "high" or "low" and the permeability was allotted as "low", "intermediate," or "high".
This new classification was developed based on the calculated
surface area descriptors on the one hand and solubility and
permeability on the other. Surface areas related to the nonpolar part of the molecule resulted in good
predictions of permeability.
It was
tentatively concluded that these models would be useful for early
indication with regard to the absorption profiles of the compound during the early stages of drug
discovery so that the necessary modifications can be made to optimize the pharmacokinetic
parameters (Bergstrom C. A et al, 2003).
CLASS BOUNDARIES USED IN BCS

the highest dose strength is soluble in 250 ml water over a pH
range of 1 to 7.5.

when the extent of absorption in humans is determined to be
90% of an administered dose, based on mass-balance or in
comparison to an intravenous reference dose.
t is considered to be RAPIDLY DISSOLVING
when 85% of the labelled amount of drug substance dissolves
within 30 minutes using USP apparatus I or II in a volume of
900 ml buffer solutions.
APPLICATION OF BCS
BCS is widely used in design and development of
innovation drugs, new dosage forms (Permeability amplifiers), in clinical pharmacology (drug-drug,
drug-food interaction) and also by regulation agencies of several countries as the scientific
approach, for testing of waivers on bioavailability. Given below
the application of BCS in different fields:
1. Application of BCS in Oral Drug Delivery Technology
Once the solubility and permeability characteristics of the
drug are known it becomes an easy task for the research scientist to decide upon which drug delivery
technology to follow or develop.
Class-I Drugs
The major challenge in development of drug delivery system for
class I drugs is to achieve a target release profile associated with a particular pharmacokinetic and/or
pharmacodynamics profile.

Ekstensi untuk BCS: (BCS Mengandung Enam Kelas)
Bergstrom et al. pada tahun 2003 merancang dimodifikasi
Biofarmasi Sistem Klasifikasi, di mana mereka
dikategorikan obat menjadi enam kelas berdasarkan kelarutan dan
permeabilitas. Kelarutan ini diklasifikasikan sebagai "tinggi" atau "rendah" dan
permeabilitas itu diberikan sebagai "rendah", "menengah," atau "tinggi".
Klasifikasi baru ini dikembangkan berdasarkan dihitung
deskriptor luas permukaan di satu sisi dan kelarutan dan
permeabilitas di sisi lain. Daerah permukaan yang terkait dengan bagian nonpolar
molekul menghasilkan prediksi yang baik dari permeabilitas. Itu
sementara menyimpulkan bahwa model ini akan berguna untuk awal
indikasi berkaitan dengan profil penyerapan senyawa
selama tahap awal penemuan obat sehingga diperlukan
modifikasi dapat dibuat untuk mengoptimalkan farmakokinetik
parameter (Bergstrom C. A et al, 2003).
BATAS KELAS DIGUNAKAN BCS
Sebuah zat obat dianggap SANGAT larut ketika
kekuatan dosis tertinggi larut dalam air 250 ml atas pH
kisaran 1-7,5.
Sebuah zat obat dianggap sangat permeabel
ketika tingkat penyerapan pada manusia ditentukan untuk
90% dari dosis yang diberikan, berdasarkan massa-balance atau
dibandingkan dengan dosis referensi intravena.
Sebuah produk obat dianggap dengan pesat melarutkan
ketika 85% dari jumlah berlabel larut bahan obat
dalam waktu 30 menit dengan menggunakan USP alat I atau II dalam volume
900 ml larutan buffer.
APLIKASI BCS
BCS banyak digunakan dalam desain dan pengembangan
obat inovasi, bentuk sediaan baru (amplifier Permeabilitas), di
farmakologi klinis (obat-obat, interaksi obat-makanan) dan juga
oleh lembaga regulasi beberapa negara sebagai ilmiah
pendekatan, untuk pengujian keringanan pada bioavailabilitas. Diberikan di bawah ini
penerapan BCS dalam berbagai bidang:
1. Penerapan BCS di Oral Obat Pengiriman Teknologi
Setelah kelarutan dan permeabilitas karakteristik
obat dikenal menjadi tugas yang mudah bagi ilmuwan penelitian untuk
memutuskan mana teknologi pengiriman obat untuk mengikuti atau mengembangkan.
Kelas-I Obat
Tantangan utama dalam pengembangan sistem pengiriman obat untuk
obat kelas I adalah untuk mencapai profil rilis sasaran yang terkait dengan
farmakokinetik tertentu dan / atau profil farmakodinamik.


Formulation approaches include both control of release rate and certain physicochemical properties
of drugs like pH-solubility
profile of drug.
Class-II Drugs
The systems that are developed for class II drugs are based on
micronisation, lyophilization, and addition of surfactants,
formulation as emulsions and microemulsions systems and use of
complexing agents like cyclodextrins.
Class-III Drugs
Class III drugs require the technologies that address to fundamental
limitations of absolute or regional permeability. Peptides and
proteins constitute the part of class III and the technologies
handling such materials are on rise now days.
Class-IV Drugs
Class IV drugs present a major challenge for development of drug
delivery system and the route of choice for administering such
drugs is parenteral with the formulation containing solubility
enhancers.
2. Application of BCS in New Drug Application (NDA) and
Abbreviated New Drug Application (ANDA)
The principles of the BCS classification system can be
applied to NDA and ANDA approvals as well as to scale-up and
post approval changes in drug manufacturing. A waiver of In-vivo
Bioavailability and Bioequivalence studies based on the BCS
classification can therefore save pharmaceutical companies a
significant amount of development time and reduce development
costs
(http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/cder/ucm128219.h
tm).
3. Application of BCS in optimization of new chemical entity
The pharmacokinetic idea of new chemical entity which is
already synthesized or identified and has therapeutic value but still
under investigation for formulation development and final approval
can be provided by BCS. The BCS provide an opportunity to the
synthetic chemist to manipulate in the chemical structure in the
chemical entity in order to optimize the physicochemical properties
of lead molecule for desired delivery and targeting through High
Throughput Pharmaceutics (HTP).( Jorgensen W. L. et al, 2002
and Lobel L. M. et al, 2003)
4. Application of BCS for pharmacological screening
Pharmaceutical drug discovery and delivery groups are
using Human Drug Absorption (HDA) studies for understanding
the biopharmaceutical properties of early drug candidates.
HDA provides significant guidance to a pharmaceitcal formulation.

Pendekatan formulasi mencakup pengendalian laju pelepasan dan
sifat fisikokimia obat tertentu seperti pH-kelarutan
profil obat.
Kelas-II Obat
Sistem yang dikembangkan untuk kelas II obat didasarkan pada
mikronisasi, liofilisasi, dan penambahan surfaktan,
formulasi sebagai emulsi dan mikroemulsi sistem dan penggunaan
agen pengompleks seperti siklodekstrin.
Kelas-III Obat
Obat kelas III memerlukan teknologi yang membahas ke pokok
keterbatasan permeabilitas absolut atau regional. Peptida dan
protein merupakan bagian dari kelas III dan teknologi
penanganan bahan-bahan tersebut sedang meningkat sekarang hari.
Obat kelas IV
Obat kelas IV menyajikan sebuah tantangan besar bagi pengembangan obat
sistem pengiriman dan rute pilihan untuk mengelola seperti
obat parenteral adalah dengan formulasi yang mengandung kelarutan
enhancer.
2. Penerapan BCS di New Drug Application (NDA) dan
Disingkat New Drug Application (ANDA)
Prinsip-prinsip sistem klasifikasi BCS dapat
diterapkan ke NDA dan ANDA persetujuan serta untuk skala-up dan
posting perubahan persetujuan dalam pembuatan obat. Sebuah pengabaian In-vivo
Bioavailabilitas dan bioekivalensi studi berdasarkan BCS
klasifikasi sehingga dapat menyimpan perusahaan farmasi
sejumlah besar waktu pengembangan dan mengurangi pembangunan
Biaya
(Http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/cder/ucm128219.h
tm).
3. Penerapan BCS dalam optimasi entitas kimia baru
Ide farmakokinetik entitas kimia baru yang
sudah disintesis atau diidentifikasi dan memiliki nilai terapeutik tetapi masih
diselidiki untuk pengembangan formulasi dan persetujuan akhir
dapat disediakan oleh BCS. BCS memberikan kesempatan kepada
ahli kimia sintetik untuk memanipulasi dalam struktur kimia dalam
entitas kimia dalam rangka mengoptimalkan sifat fisikokimia
molekul memimpin untuk pengiriman yang diinginkan dan penargetan melalui High
Throughput farmasi (HTP). (Jorgensen WL et al, 2002
dan Lobel L. M. et al, 2003)
4. Penerapan BCS untuk skrining farmakologi
Penemuan obat dan pengiriman kelompok farmasi
menggunakan Obat Penyerapan Manusia (HDA) studi untuk memahami
sifat biofarmasi calon obat awal.
HDA memberikan panduan yang signifikan untuk formulasi pharmaceitcal

i. Selecting a route of experimentation.
ii. Clinical development.
iii. Improvement of Bioadhesive system if the drug is
absorbed from the selective area of the intestine.
According to Lipinski et al. (1997), a rule of 5 is widely adopted
for screening of compounds that are likely to have poor absorption
profiles. According to this rule the poor absorption or permeation
is more likely when: (Lipinski et al., 1997)
There are more than five H-bond donors (expressed as a
sum of hydroxyl and N-H linkage).
The molecular weight of the drug moiety is more than 500
The log P is over %
There are more than 10 H-bond acceptors
Compounds that are substrates for the biological transporters are an exception to the rule.
FUTURE PROSPECT OF BCS
The future application of the BCS is most likely
increasingly important when the present framework gains
increased recognition, which will probably be the case if the BCS borders for certain class II and III
drugs are extended. The future revision of the BCS guidelines by the regulatory agencies in with
academic and industrial scientists is exciting
and will hopefully result in an increased applicability in drug
development.
Finally, we emphasize the great use of the BCS as a
simple tool in early drug development to determine the ratelimiting step in the oral absorption
process, which has facilitated the information between different experts involved in the overall drug
development process. This increased awareness of a proper biopharmaceutical characterization of
new drugs may in the future result in drug molecules with a sufficiently high permeability, solubility
and dissolution rate, and that will automatically increase the importance of the BCS as a regulatory
tool over time
(Lennerns H. et al, 2005).
CONCLUSION
Poor solubility and poor permeability account for many
pharmacokinetic failures and about thirty percent of drug
molecules are rejected due to pharmacokinetic failures. When poor pharmaceutical properties are
discovered in development, the cost of bringing a potent, but poorly absorbable molecule to the
product stage by formulation can become very high. Fast and reliable in vitro prediction strategies are
needed to filter out problematic
molecules at the earliest stage of discovery. This communication will consider recent developments in
physiochemical profiles used identify molecules with physical properties related to good oral
absorption. FDA's biopharmaceutical classification system (BCS)
is an attempt to rationalize the critical components related to oral absorption and utilization of these
principles for selection of a suitable technology to serve the interests of the early stages of drug
discovery.
i. Memilih rute eksperimen.
ii. Pengembangan klinis.
iii. Peningkatan sistem Bioadhesive jika obat ini
diserap dari daerah selektif usus.
Menurut Lipinski et al. (1997), 'aturan 5' diadopsi secara luas
untuk skrining senyawa yang cenderung memiliki penyerapan yang buruk
profil. Menurut aturan ini penyerapan yang buruk atau perembesan
lebih mungkin ketika: (. Lipinski et al, 1997)
Ada lebih dari lima donor H-ikatan (dinyatakan sebagai
jumlah hidroksil dan linkage N-H).
Berat molekul dari bagian obat lebih dari 500
Log P adalah lebih dari%
Ada lebih dari 10 akseptor H-ikatan
Senyawa yang substrat untuk transporter biologis adalah
pengecualian dari aturan.
PROSPEK MASA DEPAN BCS
Aplikasi masa depan BCS kemungkinan besar
semakin penting ketika kerangka keuntungan hadir
peningkatan pengakuan, yang mungkin akan terjadi jika BCS
perbatasan pasti kelas II dan III obat diperpanjang. Masa depan
revisi BCS pedoman oleh badan hukum di
komunikasi dengan para ilmuwan akademik dan industri yang menarik
dan mudah-mudahan akan menghasilkan penerapan meningkat dalam obat
pembangunan. Akhirnya, kami menekankan penggunaan besar dari BCS sebagai
alat sederhana dalam pengembangan obat awal untuk menentukan ratelimiting yang
langkah dalam proses penyerapan oral, yang telah memfasilitasi
informasi antara para ahli yang terlibat dalam keseluruhan
proses pengembangan obat. Peningkatan kesadaran ini dari tepat
karakterisasi biofarmasi obat baru mungkin di masa depan
menghasilkan molekul obat dengan permeabilitas yang cukup tinggi,
kelarutan dan laju disolusi, dan yang secara otomatis akan meningkatkan
pentingnya BCS sebagai alat pengatur waktu ke waktu
(Lennerns H. et al, 2005).
KESIMPULAN
Kelarutan miskin dan akun permeabilitas buruk selama bertahun-
kegagalan farmakokinetik dan sekitar tiga puluh persen obat
molekul ditolak karena kegagalan farmakokinetik. Ketika miskin
Sifat farmasi ditemukan dalam pembangunan, biaya
membawa molekul ampuh, tapi buruk diserap ke produk
tahap demi formulasi dapat menjadi sangat tinggi. Cepat dan handal dalam
vitro strategi prediksi diperlukan untuk menyaring bermasalah
molekul pada tahap awal penemuan. Komunikasi ini
akan mempertimbangkan perkembangan terbaru dalam profil physiochemical digunakan
untuk mengidentifikasi molekul dengan sifat fisik yang berhubungan dengan baik lisan
penyerapan. Sistem klasifikasi biofarmasi FDA (BCS)
merupakan upaya untuk merasionalisasi komponen-komponen penting yang berkaitan dengan
lisan
penyerapan dan pemanfaatan prinsip-prinsip ini untuk pemilihan
teknologi yang cocok untuk melayani kepentingan tahap awal obat
penemuan....
p