The Cell Cycle & Mitosis Tutorial

DNA Basics

What is DNA and where is it stored?

The nucleus is a membrane bound organelle that contains the

genetic information in the form of chromatin, highly folded
ribbon-like complexes of deoxyribonucleic acid (DNA) and a
class of proteins called histones.

When a cell divides, chromatin fibers are very highly folded,

and become visible in the light microscope as chromosomes.
During interphase (between divisions), chromatin is more
extended, a form used for expression genetic information.

The DNA of chromatin is wrapped around a complex of

histones making what can appear in the electron microscope as
"beads on a string" or nucleosomes. Changes in folding
between chromatin and the mitotic chromosomes is controlled
by the packing of the nucleosome complexes.

DNA or deoxyribonucleic acid is a large molecule structured

from chains of repeating units of the sugar deoxyribose and
phosphate linked to four different bases abbreviated A, T, G,
and C. We will later show how the simple structure of DNA
contains the information for specifying the proteins that allow
life. The process of mitosis is designed to insure that exact
copies of the DNA in chromosomes are passed on to daughter
cells.

The Cell Cycle

Stages of the cell cycle

The cell cycle is an ordered set of events, culminating

in cell growth and division into two daughter cells.
Non-dividing cells not considered to be in the cell
cycle. The stages, pictured to the left, are G1-S-G2-M.
The G1 stage stands for "GAP 1". The S stage stands for
"Synthesis". This is the stage when DNA replication
occurs. The G2 stage stands for "GAP 2". The M stage
stands for "mitosis", and is when nuclear
(chromosomes separate) and cytoplasmic (cytokinesis)
division occur. Mitosis is further divided into 4 phases,
which you will read about on the next page.
Regulation of the cell cycle

How cell division (and thus tissue growth) is controlled is very complex. The following terms
are some of the features that are important in regulation, and places where errors can lead
to cancer. Cancer is a disease where regulation of the cell cycle goes awry and normal cell
growth and behavior is lost.

Cdk (cyclin dependent kinase, adds phosphate to a protein), along with cyclins, are major
control switches for the cell cycle, causing the cell to move from G1 to S or G2 to M.

MPF (Maturation Promoting Factor) includes the CdK and cyclins that triggers progression
through the cell cycle.

p53 is a protein that functions to block the cell cycle if the DNA is damaged. If the damage is
severe this protein can cause apoptosis (cell death).

1. p53 levels are increased in damaged cells. This allows time to repair DNA by blocking
the cell cycle.

2. A p53 mutation is the most frequent mutation leading to cancer. An extreme case of
this is Li Fraumeni syndrome, where a genetic a defect in p53 leads to a high frequency of
cancer in affected individuals.

p27 is a protein that binds to cyclin and cdk blocking entry into S phase. Recent research
(Nature Medicine 3, 152 (1997)) suggests that breast cancer prognosis is determined by p27
levels. Reduced levels of p27 predict a poor outcome for breast cancer patients.
What is (and is not) mitosis?

Mitosis is nuclear division plus cytokinesis, and produces two identical daughter cells during
prophase, prometaphase, metaphase, anaphase, and telophase. Interphase is often included
in discussions of mitosis, but interphase is technically not part of mitosis, but rather
encompasses stages G1, S, and G2 of the cell cycle.
Interphase & mitosis

Interphase
The cell is engaged in metabolic activity and performing its prepare for
mitosis (the next four phases that lead up to and include nuclear division).
Chromosomes are not clearly discerned in the nucleus, although a dark
spot called the nucleolus may be visible. The cell may contain a pair of
centrioles (or microtubule organizing centers in plants) both of which are
organizational sites for microtubules.
Prophase
Chromatin in the nucleus begins to condense and becomes visible in the
light microscope as chromosomes. The nucleolus disappears. Centrioles
begin moving to opposite ends of the cell and fibers extend from the
centromeres. Some fibers cross the cell to form the mitotic spindle.

Prometaphase
The nuclear membrane dissolves, marking the beginning of prometaphase.
Proteins attach to the centromeres creating the kinetochores.
Microtubules attach at the kinetochores and the chromosomes begin
moving.

Spindle fibers align the chromosomes along the middle of the cell nucleus.
Metaphase
This line is referred to as the metaphase plate. This organization helps to
ensure that in the next phase, when the chromosomes are separated,
each new nucleus will receive one copy of each chromosome.
Anaphase
The paired chromosomes separate at the kinetochores and move to
opposite sides of the cell. Motion results from a combination of
kinetochore movement along the spindle microtubules and through the
physical interaction of polar microtubules.

Telophase
Chromatids arrive at opposite poles of cell, and new membranes form
around the daughter nuclei. The chromosomes disperse and are no longer
visible under the light microscope. The spindle fibers disperse, and
cytokinesis or the partitioning of the cell may also begin during this stage.

Cytokinesis
In animal cells, cytokinesis results when a fiber ring composed of a protein
called actin around the center of the cell contracts pinching the cell into
two daughter cells, each with one nucleus. In plant cells, the rigid wall
requires that a cell plate be synthesized between the two daughter cells.

Ini adalah versi stabil, diperiksa pada tanggal 30 Oktober 2010. Ada 6 perubahan tertunda
menunggu peninjauan.

Kanker atau neoplasma ganas adalah penyakit yang ditandai dengan kelainan siklus sel
khas yang menimbulkan kemampuan sel untuk:
 tumbuh tidak terkendali (pembelahan sel melebihi batas normal)

 menyerang jaringan biologis di dekatnya.

 bermigrasi ke jaringan tubuh yang lain melalui sirkulasi darah atau sistem limfatik,
disebut metastasis.

Tiga karakter ganas inilah yang membedakan kanker dari tumor jinak. Sebagian besar kanker
membentuk tumor, tetapi beberapa tidak, seperti leukemia. Cabang ilmu kedokteran yang
berhubungan dengan studi, diagnosis, perawatan, dan pencegahan kanker disebut onkologi.

Pada umumnya, sel kanker membentuk sebuah tumor, kecuali pada leukemia. Reaksi antara
asam tetraiodotiroasetat dengan integrin adalah penghambat aktivitas hormon tiroksin dan
tri-iodotironina yang merupakan salah satu faktor yang berperan dalam angiogenesis dan
proliferasi sel tumor.[1] Pertumbuhan yang tidak terkendali tersebut disebabkan kerusakan
DNA, menyebabkan mutasi di gen vital yang mengontrol pembelahan sel. Beberapa mutasi
mungkin dibutuhkan untuk mengubah sel normal menjadi sel kanker. Mutasi-mutasi
tersebut sering diakibatkan agen kimia maupun fisik yang disebut karsinogen. Mutasi dapat
terjadi secara spontan (diperoleh) ataupun diwariskan (mutasi germline). Kanker dapat
menyebabkan banyak gejala yang berbeda, bergantung pada lokasi dan karakter keganasan,
serta ada tidaknya metastasis. Diagnosis biasanya membutuhkan pemeriksaan mikroskopik
jaringan yang diperoleh dengan biopsi. Setelah didiagnosis, kanker biasanya dirawat dengan
operasi, kemoterapi, atau radiasi.

Kebanyakan kanker menyebabkan kematian. Kanker adalah salah satu penyebab utama
kematian di negara berkembang. Kebanyakan kanker dapat dirawat dan banyak
disembuhkan, terutama bila perawatan dimulai sejak awal. Banyak bentuk kanker
berhubungan dengan faktor lingkungan yang sebenarnya bisa dihindari. Merokok dapat
menyebabkan banyak kanker daripada faktor lingkungan lainnya. Tumor (bahasa Latin;
pembengkakan) menunjuk massa jaringan yang tidak normal, tetapi dapat berupa "ganas"
(bersifat kanker) atau "jinak" (tidak bersifat kanker). Hanya tumor ganas yang mampu
menyerang jaringan lainnya ataupun bermetastasis. Kanker dapat menyebar melalui
kelenjar getah bening maupun pembuluh darah ke
organ lain.

Klasifikasi
Perkembangan sel normal menjadi sel kanker

Pada umumnya, kanker dirujuk berdasarkan jenis organ atau sel tempat terjadinya. Sebagai
contoh, kanker yang bermula pada usus besar dirujuk sebagai kanker usus besar, sedangkan
kanker yang terjadi pada sel basal dari kulit dirujuk sebagai karsinoma sel basal. Klasifikasi
kanker kemudian dilakukan pada kategori yang lebih umum, misalnya:

 Karsinoma, merupakan kanker yang terjadi pada jaringan epitel, seperti kulit atau
jaringan yang menyelubungi organ tubuh, misalnya organ pada sistem pencernaan atau
kelenjar. Contoh meliputi kanker kulit, karsinoma serviks, karsinoma anal, kanker esofageal,
karsinoma hepatoselular, kanker laringeal, hipernefroma, kanker lambung, kanker
testiskular dan kanker tiroid.

 Sarkoma, merupakan kanker yang terjadi pada tulang seperti osteosarkoma, tulang
rawan seperti kondrosarkoma, jaringan otot seperti rabdomiosarcoma, jaringan adiposa,
pembuluh darah dan jaringan penghantar atau pendukung lainnya.

 Leukemia,Limfoma dan Mieloma kanker yang terjadi pada jaringan darah

 Melanoma timbul dari melanosit.

 Mesotelioma pada pleura atau perikardium

Ciri-ciri sel kanker

Jaringan kanker memiliki ciri morfologis yang sangat khas saat diamati dengan mikroskop.
Diantaranya berupa banyaknya jumlah sel yang mengalami mitosis, variasi jumlah dan
ukuran nukleus, variasi ukuran dan bentuk sel, tidak terdapat fitur selular yang khas, tidak
terjadi koordinasi selular yang biasa nampak pada jaringan normal dan tidak terdapat batas
jaringan yang jelas.

Immunohistochemistry dan metode molekular lain digunakan untuk menemukan ciri

morfologis khas pada sel kanker/tumor, sebagai rujukan diagnosis dan prognosis.

Hahn dan rekan menggunakan ekspresi ektopik dari kombinasi antara telomerase
transkriptase balik dengan onkogen h-ras dan antigen T dari virus SV40 untuk menginduksi
konversi tumorigenik pada sel fibroblas dan sel epitelial manusia, yang terjadi akibat disrupsi
pada lintasan metabolik intraselular. Ciri fenotipe dari sel kanker setelah mengalami
transformasi dari sel normal, antara lain:[3]

Transformasi in vitro

 Terjadi perubahan sitologi seperti pada sel kanker in vivo yaitu peningkatan basofil
sitoplasmik, peningkatan jumlah dan ukuran nuklei

 Perubahan pada karakteristik perkembangan sel:

a. sulit mati walaupun telah mengalami diferensiasi berkali-kali

b. tumbuh berkembang yang tidak terhenti, walaupun telah berdesakan dengan sel di
sekitarnya, sehingga jaringan kanker memiliki kepadatan yang tinggi

c. membutuhkan serum dan faktor pertumbuhan lebih sedikit

d. tidak lagi membutuhkan lapisan antarmuka untuk berkembangbiak, dan dapat tumbuh
sebagai koloni bebas di dalam medium semi-padat.

e. tidak memiliki kendali atas siklus sel

f. sulit mengalami apoptosis

 Perubahan pada struktur dan fungsi membran sel, termasuk peningkatan

aglutinabilitas karena lektin herbal

 Perubahan pada komposisi antarmuka sel, glikoprotein, proteoglikan, glikolipid dan

musin, ekspresi antigen tumorik dan peningkatan penyerapan asam amino, heksos dan
nukleosida.

 Tidak terjadi interaksi matriks sel-sel dan sel-ekstraselular, sehingga tidak terjadi
penurunan laju diferensiasi

 Sel kanker tidak merespon stimulasi zat yang menginduksi diferensiasi, karena terjadi
perubahan komposisi antarmuka sel, termasuk komposisi molekul pencerap zat
bersangkutan.

 Perubahan dalam mekanisme transduksi sinyal selular, termasuk pada lintasan yang
sangat fundamental, selain lintasan regulasi yang mengendalikan fungsi pencerap faktor
pertumbuhan, jenjang fosforilasi dan defosforilasi.
 Kemampuan untuk menginduksi tumor pada model. Kemampuan ini yang menjadi
sine qua non yang mendefinisikan kata "ganas" pada transformasi in vitro. Walaupun
demikian, sel kanker yang tidak memiliki kemampuan seperti ini, tetap memiliki sifat
"tumorigenik" pada model yang lain.

Transformasi in vivo

Transformasi pada sel manusia memerlukan akumulasi dari berbagai perubahan genetik
yang mengakibatkan ketidak-stabilan genomik,[4] seperti:

 Peningkatan ekspresi protein onkogen sebagai akibat dari translokasi, amplifikasi dan
mutasi pada kromosom.

 Tidak terdapat ekspresi protein dari gen "penekan tumor".

 Perubahan pada metilasi DNA.

 Terdapat kelainan transkripsi genetik yang menyebabkan kelebihan produksi zat

pendukung pertumbuhan, seperti IGF-2, TGF-α, faktor angiogenesis tumor, PDGF, dan faktor
pertumbuhan hematopoietik seperti CSF dan interleukin.

 Tidak terjadi keseimbangan genetis, sehingga proliferasi menjadi semakin tidak

terkendali, peningkatan kemungkinan terjadinya metastasis.

 Perubahan pada pola enzim dan peningkatan enzim yang berperan dalam sintesis
asam nukleat dan enzim yang bersifat litik, seperti protease, kolagenase dan glikosidase.

 Produksi antigen onkofetal, seperti antigen karsinoembrionik dan hormon plasentis

(contoh: gonadotropin korionik), atau isoenzim seperti alkalina fosfatase plasentis.

 Kemampuan untuk menghindari respon antitumor dari inangnya.

Dari berbagai perubahan genetik tersebut, pada tumor pada manusia, seringkali ditemukan
translokasi kromosom yang menghasilkan produk kimerik dengan kemampuan transformasi
menjadi sel tumor/kanker atau mengubah ekspresi onkogen.[4]

Ciri dan gejala

Secara umum, gejala kanker bisa dibadi menjadi tiga kelompok :

 Gejala lokal : pembesaran atau pembengkakan yang tidak biasa tumor, pendarahan
(hemorrhage), rasa sakit dan/atau tukak lambung/ulceration. Kompresi jaringan sekitar bisa
menyebabkan gejala jaundis (kulit dan mata yang menguning).

 Gejala metastasis (penyebaran) : pembesaran kelenjar getah bening (lymph node),

batuk, hemoptisis, hepatomegali (pembesaran hati), rasa sakit pada tulang, fraktur pada
tulang-tulang yang terpengaruh, dan gejala-gejala neurologis. Walaupun pada kanker tahap
lanjut menyebabkan rasa sakit, sering kali itu bukan gejala awalnya.

 Gejala sistemik : berat badan turun, nafsu makan berkurang secara signifikan,
kelelahan dan kakeksia(kurus kering), keringat berlebihan pada saat tidur/keringat malam,
anemia, fenomena paraneoplastik tertentu yaitu kondisi spesifik yang disebabkan kanker
aktif seperti trombosis dan perubahan hormonal. Setiap gejala dalam daftar di atas bisa
disebabkan oleh berbagai kondisi (daftar berbagai kondisi itu disebut dengan diagnosis
banding). Kanker mungkin adalah penyebab utama atau bukan penyebab utama dari setiap
gejala.

Penyebab

Kanker adalah penyakit yang 90-95% kasusnya disebabkan faktor lingkungan dan 5-10%
karena faktor genetik. Faktor lingkungan yang biasanya mengarahkan kepada kematian
akibat kanker adalah tembakau (25-30%), diet dan obesitas (30-35 %), infeksi (15-20%),
radiasi, stres, kurangnya aktivitas fisik, polutan lingkungan.

Bahan Kimia

Timbulnya penyakit kanker paru-paru sangat

berkorelasi dengan konsumsi rokok.Source:NIH.

Patogenesis kanker dapat dilacak balik ke mutasi

DNA yang berdampak pada pertumbuhan sel dan
metastasis. Zat yang menyebabkan mutasi DNA dikenal sebagai mutagen, dan mutagen
yang menyebabkan kanker disebut dengan karsinogen. Ada beberapa zat khusus yang
terkait dengan jenis kanker tertentu. Rokok tembakau dihubungkan dengan banyak jenis
kanker,[6] dan penyebab dari 90% kanker paru-paru. Keterpaparan secara terus-menerus
terhadap serat asbestos dikaitkan dengan mesothelioma. Banyak mutagen adalah juga
karsinogen. Tetapi, beberapa mutagen bukanlah karsinogen. Alkohol adalah contoh bahan
kimia bersifat karsinogen yang bukan mutagen. Bahan kimia seperti ini bisa menyebabkan
kanker dengan menstimulasi tingkat pembelahan sel. Tingkat replikasi yang lebih cepat,
hanya menyisakan sedikit waktu bagi enzim-enzim untuk memperbaiki DNA yang rusak pada
saat replikasi DNA, sehingga meningkatkan kemungkinan terjadinya mutasi. Riset selama
beberapa dekade menunjukkan keterkaitan antara penggunaan tembakau dan kanker pada
paru-paru, laring, kepala, leher, perut, kandung kemih, ginjal, esofagus, dan pankreas. Asap
tembakau memiliki lebih dari lima puluh jenis karsinogen yang sudah dikenali termasuk
nitrosamines dan hidrokarbon aromatik polisiklik.[11] Tembakau bertanggung jawab atas satu
per tiga dari seluruh kematian akibat kanker di negara-negara maju, dan sekitar satu per
lima di seluruh dunia.[11] Tingkat kematian akibat kanker paru-paru di Amerika Serikat
mencerminkan pola merokok, dengan kenaikan dalam pola merokok diikuti dengan
peningkatan yang dramatis dalam tingkat kematian akibat kanker paru-paru. Walaupun
begitu, jumlah perokok di seluruh dunia terus meningkat, sehingga beberapa organisasi
menyebutkannya sebagai epidemik tembakau. Kanker yang berhubungan dengan pekerjaan
seseorang diyakini memiliki jumlah sebesar 2-20% dari semua kasus.

Radiasi Ionisasi

Sumber-sumber radiasi ionisasi, seperti gas radon, bisa menyebabkan kanker. Keterpaparan
terus-menerus terhadap radiasi ultraviolet dari matahari bisa menyebabkan melanoma dan
beberapa penyakit kulit yang berbahaya. Diperkirakan 2% dari penyakit kanker di masa yang
akan datang dikarenakan CT Scan di saat ini. Radiasi dari frekuensi radio tak berion dari
telepon seluler dan sumber-sumber radio frekuensi yang serupa juga dianggap sebagai
penyebab kanker, tetapi saat ini sangat sedikit bukti kuat yang mendukung keterkaitan ini.
[16]

Infeksi

Beberapa kanker bisa disebabkan infeksi. Ini bukan saja berlaku pada binatang-binatang
seperti burung, tetapi juga pada manusia. Virus-virus ini berperan hingga 20% terhadap
terjangkitnya kanker pada manusia di seluruh dunia. Virus-virus ini termasuk papillomavirus
pada manusia (kanker serviks), poliomavirus pada manusia (mesothelioma, tumor otak),
virus Epstein-Barr (penyakit limfoproliferatif sel-B dan kanker nasofaring), virus herpes
penyebab sarcoma Kaposi (Sarcoma Kaposi dan efusi limfoma primer), virus-virus hepatitis B
dan hepatitis C (kanker hati), virus-1 leukemia sel T pada manusis (leukemia sel T), dan
helicobacter pylori (kanker lambung).

Data ekperimen dan epidemiologis menyatakan peran kausatif untuk virus dan virus
tampaknya menjadi faktor risiko kedua paling penting dalam perkembangan kanker pada
manusia, yang hanya dilampaui oleh penggunaan tembakau. Jenis tumor yang ditimbulkan
virus dapat dibagi menjadi dua, jenis yang bertransformasi secara akut dan bertransformasi
secara perlahan. Pada virus yang bertransformasi secara akut, virus tersebut membawa
onkogen yang terlalu aktif yang disebut onkogen-viral (v-onc), dan virus yang terinfeksi
bertransformasi segera setelah v-onc terlihat. Kebalikannya, pada virus yang
bertransformasi secara perlahan, genome virus dimasukkan di dekat onkogen-proto di
dalam genom induk.

Patofisiologi

Kanker adalah kelas penyakit beragam yang sangat berbeda dalam hal penyebab dan
biologisnya. Setiap organisme, bahkan tumbuhan, bisa terkena kanker. Hampir semua
kanker yang dikenal muncul secara bertahap, saat kecacatan bertumpuk di dalam sel kanker
dan sel anak-anaknya (lihat bagian mekanisme untuk jenis cacat yang umum).
Setiap hal yang bereplikasi memiliki kemungkinan cacat (mutasi). Kecuali jika pencegahan
dan perbaikan kecatatan ditangani dengan baik, kecacatan itu akan tetap ada, dan mungkin
diwariskan ke sel anang/(daughter cell). Biasanya, tubuh melakukan penjagaan terhadap
kanker dengan berbagai metoda, seperti apoptosis, molekul pembantu (beberapa
polimerase DNA), penuaan/(senescence), dan lain-lain. Namun, metoda koreksi-kecatatan
ini sering kali gagal, terutama di dalam lingkungan yang membuat kecatatan lebih mungkin
untuk muncul dan menyebar. Sebagai contohnya, lingkungan tersebut mengandung bahan-
bahan yang merusak, disebut dengan bahan karsinogen, cedera berkala (fisik, panas, dan
lain-lain), atau lingkungan yang membuat sel tidak mungkin bertahan, seperti hipoksia.
Karena itu, kanker adalah penyakit progresif, dan berbagai kecacatan progresif ini perlahan
berakumulasi hingga sel mulai bertindak berkebalikan dengan fungsi seharusnya di dalam
organisme. Kecacatan sel, sebagai penyebab kanker, biasanya bisa memperkuat dirinya
sendiri (self-amplifying), pada akhirnya akan berlipat ganda secara eksponensial. Sebagai
contohnya :

 Mutasi dalam perlengkapan perbaikan-kecacatan bisa menyebabkan sel dan sel

anangnya mengakumulasikan kecacatan dengan lebih cepat.

 Mutasi dalam perlengkapan pembuat sinyal (endokrin) bisa mengirimkan sinyal

penyebab-kecacatan kepada sel di sekitarnya.

 Mutasi bisa menyebabkan sel menjadi neoplastik, membuat sel bermigrasi dan dan
merusak sel yang lebih sehat.

 Mutasi bisa menyebabkan sel menjadi kekal (immortal), lihat telomeres, membuat
sel rusak bisa membuat sel sehat rusak selamanya.

Pembentukan sel kanker

Kondisi-kondisi yang dapat menyebabkan perubahan sel normal menjadi sel kanker adalah
hiperplasia, displasia, dan neoplasia. Hiperplasia adalah keadaan saat sel normal dalam
jaringan bertumbuh dalam jumlah yang berlebihan. Displasia merupakan kondisi ketika sel
berkembang tidak normal dan pada umumnya terlihat adanya perubahan pada nukleusnya.
Pada tahapan ini ukuran nukleus bervariasi, aktivitas mitosis meningkat, dan tidak ada ciri
khas sitoplasma yang berhubungan dengan diferensiasi sel pada jaringan. Neoplasia
merupakan kondisi sel pada jaringan yang sudah berproliferasi secara tidak normal dan
memiliki sifat invasif.[20] Kelainan siklus sel, antara lain terjadi saat:

 perpindahan fasa G1 menuju fasa S.[21]

 siklus sel terjadi tanpa disertai dengan aktivasi faktor transkripsi.[22] Pencerap
hormon tiroid beta1 (TRbeta1) merupakan faktor transkripsi yang diaktivasi oleh hormon T3
dan berfungsi sebagai supresor tumor dan gangguan gen THRB yang sering ditemukan pada
kanker.[23]

 siklus sel terjadi dengan kerusakan DNA yang tidak terpulihkan.[24]

 translokasi posisi kromosom yang sering ditemukan pada kanker sel darah putih
seperti leukimia atau limfoma, atau hilangnya sebagian DNA pada domain tertentu pada
kromosom.[25] Pada leukimia mielogenus kronis, 95% penderita mengalami translokasi
kromosom 9 dan 22, yang disebut kromosom filadelfia.

Karsinogenesis pada manusia adalah sebuah proses berjenjang sebagai akibat paparan
karsinogen yang sering dijumpai dalam lingkungan, sepanjang hidup, baik melalui konsumsi,
[26]
maupun infeksi.[27] Terdapat empat jenjang karsinogenesis:

 inisiasi tumor

 promosi tumor

 konversi malignan

 progresi tumor

Referensi

1. ^ (en) Molecular aspects of thyroid hormone actions. Laboratory of Molecular

Biology, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, National Institutes of Health;
Cheng SY, Leonard JL, Davis PJ.. Diakses pada 22 Juli 2010.
2. ^ (en) What is Cancer?. National Cancer Institute. Diakses pada 7 Juli 2010.

3. ^ (en)Kufe, Donald W.; Pollock, Raphael E.; Weichselbaum, Ralph R.; Bast, Robert C.,
Jr.; Gansler, Ted S.; Holland, James F.; Frei III, Emil. (2003). Holland-Frei Cancer medicine -
Properties of Transformed Malignant Cells Growing in Cell Culture and/or in Vivo (edisi ke-6).
Hamilton on BC Decker Inc.,. ISBN 1-55009-213-8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?
book=cmed6&part=A2419&rendertype=table&id=A2421. Diakses pada 2010-07-06.

4. ^ a b (en) An association between viral genes and human oncogenic alterations: the
adenovirus E1A induces the Ewing tumor fusion transcript EWS-FLI1. Department of
Pathology, Clinica Puerta de Hierro; Sanchez-Prieto R, de Alava E, Palomino T, Guinea J,
Fernandez V, Cebrian S, LLeonart M, Cabello P, Martin P, San Roman C, Bornstein R, Pardo J,
Martinez A, Diaz-Espada F, Barrios Y, Ramon y Cajal S.. Diakses pada 18 September 2010.

5. ^ a b Anand P, Kunnumakkara AB, Kunnumakara AB, et al. (September 2008). "Cancer

is a preventable disease that requires major lifestyle changes". Pharm. Res. 25 (9): 2097–
116. DOI:10.1007/s11095-008-9661-9.

6. ^ a b Sasco AJ, Secretan MB, Straif K (August 2004). "Tobacco smoking and cancer: a
brief review of recent epidemiological evidence". Lung cancer (Amsterdam, Netherlands) 45
Suppl 2: S3–9. DOI:10.1016/j.lungcan.2004.07.998.

7. ^ Biesalski HK, Bueno de Mesquita B, Chesson A, et al. (1998). "European Consensus

Statement on Lung Cancer: risk factors and prevention. Lung Cancer Panel". CA: a cancer
journal for clinicians 48 (3): 167–76; discussion 164–6. DOI:10.3322/canjclin.48.3.167.

8. ^ O'Reilly KM, Mclaughlin AM, Beckett WS, Sime PJ (March 2007). "Asbestos-related
lung disease". American family physician 75 (5): 683–8.[pranala nonaktif]

9. ^ Seitz HK, Pöschl G, Simanowski UA (1998). "Alcohol and cancer". Recent

developments in alcoholism : an official publication of the American Medical Society on
Alcoholism, the Research Society on Alcoholism, and the National Council on Alcoholism 14:
67–95.
10. ^ Kuper H, Boffetta P, Adami HO (September 2002). "Tobacco use and cancer
causation: association by tumour type". Journal of internal medicine 252 (3): 206–24.
DOI:10.1046/j.1365-2796.2002.01022.x.

11. ^ a b Kuper H, Adami HO, Boffetta P (June 2002). "Tobacco use, cancer causation and
public health impact". Journal of internal medicine 251 (6): 455–66. DOI:10.1046/j.1365-
2796.2002.00993.x.

12. ^ Proctor RN (May 2004). "The global smoking epidemic: a history and status report".
Clinical lung cancer 5 (6): 371–6. DOI:10.3816/CLC.2004.n.016.

13. ^ Irigaray P, Newby JA, Clapp R, et al. (December 2007). "Lifestyle-related factors and
environmental agents causing cancer: an overview". Biomed. Pharmacother. 61 (10): 640–
58. DOI:10.1016/j.biopha.2007.10.006.

14. ^ English DR, Armstrong BK, Kricker A, Fleming C (May 1997). "Sunlight and cancer".
Cancer causes & control : CCC 8 (3): 271–83. DOI:10.1023/A:1018440801577.

15. ^ Berrington de González A, Mahesh M, Kim KP, et al. (December 2009). "Projected
cancer risks from computed tomographic scans performed in the United States in 2007".
Arch. Intern. Med. 169 (22): 2071–7. DOI:10.1001/archinternmed.2009.440.

16. ^ Feychting M, Ahlbom A, Kheifets L (2005). "EMF and health". Annual review of
public health 26: 165–89. DOI:10.1146/annurev.publhealth.26.021304.144445.

17. ^ Pagano JS, Blaser M, Buendia MA, et al. (December 2004). "Infectious agents and
cancer: criteria for a causal relation". Semin. Cancer Biol. 14 (6): 453–71.
DOI:10.1016/j.semcancer.2004.06.009.

18. ^ a b Pagano JS, Blaser M, Buendia MA, et al. (December 2004). "Infectious agents
and cancer: criteria for a causal relation". Semin. Cancer Biol. 14 (6): 453–71.
DOI:10.1016/j.semcancer.2004.06.009.

19. ^ zur Hausen H (1991). "Viruses in human cancers". Science 254 (5035): 1167–73.
DOI:10.1126/science.1659743.

20. ^ RA, Weinberg (2007). The Biology of Cancer. New York: Garland Science.

21. ^ (en)Kufe, Donald W.; Pollock, Raphael E.; Weichselbaum, Ralph R.; Bast, Robert C.,
Jr.; Gansler, Ted S.; Holland, James F.; Frei III, Emil. (2003). Holland-Frei Cancer medicine -
What Makes a Cancer Cell a Cancer Cell? (edisi ke-6). Hamilton on BC Decker Inc.,. ISBN 1-
55009-213-8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?
book=cmed6&part=A2419#A2449. Diakses pada 2010-07-06.

22. ^ (en) Cyclosporine stimulates hepatocyte proliferation and accelerates

development of hepatocellular carcinomas in rats. Department of Pathology, University of
Pittsburgh School of Medicine; Masuhara M, Ogasawara H, Katyal SL, Nakamura T,
Shinozuka H.. Diakses pada 8 Agustus 2010.

23. ^ (en) Untranslated regions of thyroid hormone receptor beta 1 mRNA are impaired
in human clear cell renal cell carcinoma.. The Medical Centre of Postgraduate Education,
Department of Biochemistry and Molecular Biology; Master A, Wójcicka A, Piekiełko-
Witkowska A, Bogusławska J, Popławski P, Tański Z, Darras VM, Williams GR, Nauman A..
Diakses pada 19 Agustus 2010.

24. ^ (en) Mitochondrial injury in steatohepatitis.. Institut National de la Santé et de la

Recherche Médicale (INSERM) Unité 481, Faculté de Médecine Xavier Bichat,; Pessayre D,
Fromenty B, Mansouri A.. Diakses pada 8 Agustus 2010.

25. ^ (en)Anthony JF Griffiths, Jeffrey H Miller, David T Suzuki, Richard C Lewontin, and
William M Gelbart (2000). An Introduction to Genetic Analysis (edisi ke-7). W. H. Freeman.
hlm. Cancer: the genetics of aberrant cell control. ISBN 0-7167-3520-2.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=iga&part=A3619. Diakses pada 2010-
08-16.

26. ^ (en)Kufe, Donald W.; Pollock, Raphael E.; Weichselbaum, Ralph R.; Bast, Robert C.,
Jr.; Gansler, Ted S.; Holland, James F.; Frei III, Emil. (2003). Holland-Frei Cancer medicine -
Chemical Carcinogenesis (edisi ke-6). Hamilton on BC Decker Inc.,. ISBN 1-55009-213-8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=cmed6&part=A4989. Diakses pada
2010-07-07.

27. ^ (en)Kufe, Donald W.; Pollock, Raphael E.; Weichselbaum, Ralph R.; Bast, Robert C.,
Jr.; Gansler, Ted S.; Holland, James F.; Frei III, Emil. (2003). Holland-Frei Cancer medicine -
Multistage Carcinogenesis (edisi ke-6). Hamilton on BC Decker Inc.,. ISBN 1-55009-213-8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=cmed6&part=A4991. Diakses pada
2010-07-07.
28. ^ Harvian. Kanker usus besar (kolorektal) dapat dicegah. Diakses pada 14 Maret
2010.

29. ^ a b c Jemal A, Murray T, Ward E, Samuels A, Tiwari RC, Ghafoor A, Feuer EJ, Thun MJ.
Cancer statistics, 2005. CA Cancer J Clin 2005;55:10-30. Fulltext. PMID 15661684.

30. ^ "Departemen Kesehatan Bentuk Subdirektorat Kanker", TEMPO Interaktif, 5

Februari 2006. Diakses pada 14 Maret 2010.